陳登科，劉兆玉，蘇婷婷，王玉蘭，李 強(qiáng)，何云綺

（貴州省遵義市第一人民醫(yī)院血液科 563000）

慢性病貧血（anemia of chronic disease，ACD）是臨床上最常見的貧血類型，常繼發(fā)于慢性炎癥、慢性感染、腫瘤、創(chuàng)傷及外科手術(shù)等［1］。ACD 特征為即使在儲存鐵足夠的情況下，依然出現(xiàn)血鐵過少及貧血；而其最主要的病理生理學(xué)改變?yōu)殍F失利用、對促紅素反應(yīng)性降低、紅細(xì)胞壽命縮短［2］。其中，炎性因子［白介素-6（IL-6）、IL-1、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-10］及Hepcidin在ACD 的發(fā)生發(fā)展中起重要作用［3］。

盡管多慮平作為傳統(tǒng)的三環(huán)類抗抑郁藥而廣泛用于治療各種抑郁癥，但其較強(qiáng)的抗H1受體作用使得老藥新用成為可能。既往研究證實：慢性炎癥可通過組胺促進(jìn)IL-6生成并增加Hepcidin分泌及表達(dá)從而啟動并誘導(dǎo)慢性炎癥狀態(tài)下的鐵代謝異常并最終導(dǎo)致貧血［4-7］，因此，推測多慮平所具備的較強(qiáng)抗H1受體效應(yīng)可用于抑制IL-6產(chǎn)生并繼而降低Hepcidin的分泌及表達(dá)，實現(xiàn)治療ACD 的目的。

鑒于多慮平在ACD 的臨床治療中的效果研究尚未見報道，故本試驗采用單用多慮平、單用促紅細(xì)胞生成素（EPO）及兩者聯(lián)合應(yīng)用為治療措施，通過ELISA 法檢測血清中Hepcidin及上述細(xì)胞因子的水平，并分析相互間的相關(guān)性及不良反應(yīng)，初步探討多慮平聯(lián)合EPO 在ACD 的治療中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2010年1至2013年1月ACD 患者130例，患者年齡35～84 歲，中位年齡56 歲，患者的原發(fā)病、臨床資料等見表1。4組患者的年齡、老年患者所占比例、性別、貧血程度、原發(fā)病分布、腎功能、是否合并其他部位出血等臨床因素差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。該結(jié)果表明4組患者的臨床特征基本一致，均具有可比性。所有患者之前均未接受輸血及補(bǔ)鐵治療。ACD 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照既往文獻(xiàn)［8］。本研究得到本院倫理委員會許可，所有患者均被告知并獲得其同意，研究符合赫爾辛基宣言中關(guān)于倫理學(xué)的相關(guān)要求。對于入組病例，按治療策略的不同，將130例患者分為4組：A 組（對照組）23例，僅治療ACD 的基礎(chǔ)病，不針對貧血進(jìn)行治療；B組（單用多慮平治療組）30例，多慮平（江蘇蘇州太倉制藥廠生產(chǎn)、片劑）75 mg／d，口服；C 組（單用EPO 治療組）35 例，EPO（南京華欣藥業(yè)生物工程有限公司生產(chǎn)、注射劑）150 U／kg皮下注射，每周3次；D 組（多慮平聯(lián)合EPO 治療組）42例，EPO 150U／kg皮下注射，每周3次；加多慮平75mg／d，口服，EPO及多慮平用藥時間均為1個月。

1.2 方法 分別于治療后7、14、21、28、35、42、49d持續(xù)監(jiān)測各組患者血紅蛋白（Hb）。分別于治療前、治療后1個月采用ELISA 法檢測Hepcidin、IL-6。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料的比較（臨床資料及輸血頻次、不良反應(yīng)等）采用Krelated Samples test檢驗進(jìn)行分析，Hb及血清學(xué)各項指標(biāo)等采用重復(fù)測量的方差分析進(jìn)行比較，分別分析其時間、分組因素主效應(yīng)及交互效應(yīng)，如交互效應(yīng)P＜0.05，則應(yīng)分析時間、分組因素的單獨效應(yīng)。組內(nèi)比較根據(jù)方差齊性，采用LSD 或Game-Howell法進(jìn)行比較。輸血量、住院總費用比較采用單因素方差分析，組內(nèi)比較如前述。相關(guān)分析采用雙變量相關(guān)分析，如相關(guān)變量中有計數(shù)資料，則選用Spearman相關(guān)分析法，如為計量資料，則為Pearson相關(guān)分析法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料描述 為了與慢性腎病相關(guān)性貧血及慢性失血性貧血相鑒別，本研究中，分別對上述指標(biāo)進(jìn)行篩選。所有入組患者中，無1例為腎功能失代償及其后階段的患者，然而，A組有1例，B組2例，C組2例，D 組4例合并慢性消化道出血、呼吸道咯血等。其原發(fā)病分別為肺癌、結(jié)核、胃癌、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。且極重度貧血（Hb≤30g／L）的患者，均包含于此類患者中。因此，將上述合并其他部位慢性失血的患者退出本研究。退組率分別為4.35%、6.67%、5.71%及9.52%。

2.2 外周血Hb變化 退組患者中，A 組1例為極重度貧血組患者（n＝22）；B組2例（n＝28），1例為重度貧血（30＜Hb＜70g／L），1例為輕中度貧血（Hb＞70g／L）；C組2例（n＝33），2例均為極重度貧血；D 組4例（n＝38），3例為極重度貧血患者，1例為重度貧血。各組外周血Hb變化趨勢如圖1、2。圖1結(jié)果表明對于本研究中Hb≥70g／L 的ACD 患者，時間及分組因素?zé)o交互效應(yīng)（P＝0.105），分組因素主效應(yīng)F＝0.081，P＝0.970，即治療策略的不同對此類患者的Hb變化的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。而時間主效應(yīng)F＝26.185，P＜0.01，4組Hb≥70g／L 的患者Hb的升高趨勢均出現(xiàn)于治療后14d，其后則隨治療時間的延長而逐漸增加，直至治療后35 d趨于平穩(wěn)。圖2結(jié)果表明時間、分組因素對重度貧血的ACD患者Hb的影響差異有統(tǒng)計學(xué)意義（交互效應(yīng)F＝9.534，P＜0.01）；分別分析兩者的單獨效應(yīng)可知：時間主效應(yīng)F＝36.415，P＜0.01；分組因素主效應(yīng)：F＝7.732，P＜0.01。分別固定時間因素及分組因素可知：輸血后，4組Hb均在治療后7 d出現(xiàn)明顯增高，此后，4組均隨時間進(jìn)展而逐漸下降，B、A 組下降幅度最為明顯，但B、A 組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。D 組下降幅度最為平緩，其次為C組。

表1 入組患者臨床資料

圖1 輕中度貧血Hb變化趨勢

圖2 重度貧血患者Hb變化趨勢

2.3 各組治療期間不良反應(yīng)評估 治療過程期間，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、皮疹、嗜睡、血壓增高、震顫、眩暈、多汗等。然而，各組患者胃腸道反應(yīng)僅表現(xiàn)為輕微惡心、食欲不振，無嘔吐，僅B組1例患者出現(xiàn)輕微腹痛，服藥2d后即自行緩解，后未再出現(xiàn)。皮疹多于服藥后2～3d內(nèi)自行消失。通過比較4組不良反應(yīng)發(fā)生率，4組的胃腸道反應(yīng)、皮疹、震顫、眩暈多汗等不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。然而，B、D 組的嗜睡發(fā)生率明顯高于A、C 組（P＝0.046）。血壓升高的發(fā)生率C、D 組明顯高于A、B 組（P＝0.048）。但兩組血壓增高程度均在150～170／80～95mm Hg。見表2。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生率［n（%）］

2.4 輸血量比較 分組因素對輸血量的影響差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F＝28.165，P＜0.01）。組間兩兩比較表明，A、B組輸血量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但C、D 組則明顯低于A、B組，其趨勢為D＜C＜B、A 組。見圖3。

圖3 各組輸血量比較

圖4 治療前后Hepcidin的變化趨勢

2.5 治療前、治療后1個月各組Hepcidin、IL-6變化趨勢 觀察時間點、分組因素對Hepcidin及IL-6水平的影響差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Hepcidin及IL-6的交互效應(yīng)均P＜0.05）。兩者的時間主效應(yīng)、分組主效應(yīng)均P＜0.05。固定時間因素可知，各組Hepcidin及IL-6水平在治療前差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩者變化趨勢均為：A＞B、C＞D。固定分組因素可知：各組Hepcidin及IL-6水平在治療后均明顯降低。見圖4、5。

圖5 治療前后IL-6的變化趨勢

3 討 論

本研究結(jié)果表明不同程度的貧血對于治療的反應(yīng)截然不同。對于Hb＞70g／L的ACD 患者，Hb變化趨勢表明治療策略因素對于此類貧血患者的Hb水平影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。因此，對于不需輸血的ACD 患者，治療原發(fā)病最為關(guān)鍵，而使用其他藥物如EPO、多慮平等并未顯示出其治療的優(yōu)越性。對于30g／L＜Hb＜70g／L 的患者，通過持續(xù)監(jiān)測Hb水平變化趨勢及輸血量比較可知：僅靠治療原發(fā)病及輸血等對癥支持治療并不能有效持續(xù)的緩解貧血癥狀，即使提高輸血量亦不能有效維持Hb水平。而單用多慮平治療組，其Hb變化趨勢與對照組亦無明顯差異，該結(jié)果表明單用多慮平并未像之前假設(shè)的那樣可有效地治療ACD。EPO 作為治療ACD的一線用藥，其療效在既往文獻(xiàn)中已獲肯定［9］；本研究中，作者發(fā)現(xiàn)使用EPO 組的Hb變化在輸血后明顯較B及A 組平緩，其輸血后Hb升高的趨勢持續(xù)更久。然而，作者亦發(fā)現(xiàn)EPO聯(lián)合多慮平組的Hb變化趨勢最為平緩，該結(jié)果表明EPO 聯(lián)合多慮平治療重度ACD 具有協(xié)同作用，其可提高EPO 療效，更好地提高輸血效率。

多慮平作為抗抑郁藥物，在臨床中的使用歷史悠久，其不良反應(yīng)亦早已闡明。本研究中，作者對多慮平以及多慮平的聯(lián)合用藥的安全性亦作了相關(guān)的研究。通過4組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較，發(fā)現(xiàn)含多慮平的治療組的嗜睡高于其他兩組。而其他諸如胃腸道反應(yīng)、皮疹、眩暈、多汗等不良反應(yīng)的發(fā)生率則差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。然而，含多慮平的治療組嗜睡并發(fā)癥癥狀較輕微，臨床患者在不進(jìn)行高精密工作的情況下，對于患者生活質(zhì)量及治療等并無明顯影響。而血壓升高的發(fā)生率在使用含EPO 的治療組中明顯高于其他未含EPO 的治療組。血壓升高作為EPO 治療的不良反應(yīng)既往文獻(xiàn)已證實，故不做贅述。此外，所有治療組均未出現(xiàn)肝腎功能損害，因此，本研究證實使用多慮平75 mg／d用以治療ACD，其不良反應(yīng)發(fā)生率低，不良反應(yīng)輕微，臨床使用較安全。

作者之前曾假設(shè)多慮平可通過拮抗H1受體，從而間接抑制IL-6及后續(xù)Hepcidin的表達(dá)而改善ACD 鐵代謝異常。本研究之所以選擇多慮平在于其抗H1受體的作用是傳統(tǒng)抗組胺藥苯海拉明的100倍，是賽庚啶的11倍，其與H1受體的結(jié)合力為一般抗組胺藥的800 倍。然而，盡管通過對治療前后Hepcidin及IL-6 血清水平的測定表明治療后的Hepcidin 及IL-6確實較治療前明顯降低，但其降低的趨勢并不足以解釋（1）單用多慮平后，IL-6及Hepcidin水平與A 組及C組無明顯差 異；（2）IL-6 及Hepcidin 降 低 的 趨 勢 與Hb 變 化 趨 勢 不 一致。因此，作者推測多慮平與EPO 聯(lián)用的協(xié)同增強(qiáng)效應(yīng)可能源于某些未知機(jī)制。如前所述，ACD 貧血的機(jī)制與鐵代謝失衡（Hepcidin升高導(dǎo)致機(jī)體的鐵吸收障礙，失利用）、機(jī)體EPO分泌減少及對EPO 敏感性下降、紅細(xì)胞壽命降低有關(guān)［10-12］。結(jié)合之前EPO 與多慮平聯(lián)合使用時的協(xié)同增強(qiáng)效應(yīng)，作者推測多慮平是否通過某種未知機(jī)制改善機(jī)體對EPO 的敏感性（與EPO 聯(lián)用療效優(yōu)于單用EPO）或延長ACD 患者紅細(xì)胞壽命（與EPO 聯(lián)用輸血后Hb維持時間更長）？后續(xù)基于多慮平與ACD 的鐵調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)及EPO、紅細(xì)胞壽命的相關(guān)研究或可對此作出解釋。

綜上所述，對于重度貧血的ACD 患者，加用多慮平聯(lián)合EPO 可明顯改善貧血，提高輸血效率及減少輸血次數(shù)，其機(jī)制除了多慮平的強(qiáng)抗組胺效應(yīng)所致的IL-6及Hepcidin表達(dá)降低外，還可能通過未知的機(jī)制及途徑改善機(jī)體對EPO 的敏感性或延長紅細(xì)胞壽命。

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