張乃鍵，趙　超(綜述)，趙亞萍※(審校)

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生部，安徽 蚌埠 233030； 2.解放軍第八二醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇 淮安 223001)

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肥胖相關(guān)微RNA的研究進(jìn)展

張乃鍵1,2△，趙超2(綜述)，趙亞萍2※(審校)

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生部，安徽 蚌埠 233030； 2.解放軍第八二醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇 淮安 223001)

摘要：肥胖與高血壓、高脂血癥、心腦血管疾病、2型糖尿病以及癌癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命，已成為全世界的公共衛(wèi)生問題。肥胖的確切發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。最近越來越多的研究證實(shí)，微RNA (miRNA)參與代謝性疾病的多種生物過程。該文總結(jié)分析了脂肪細(xì)胞分化過程中miRNA表達(dá)譜的變化，miRNA在脂肪細(xì)胞分化以及肥胖相關(guān)胰島素抵抗中所起的作用及其機(jī)制。

關(guān)鍵詞：肥胖；脂肪細(xì)胞；胰島素抵抗；細(xì)胞外miRNA

肥胖是世界上最常見的代謝性疾病之一，由于其與2型糖尿病、心血管疾病和某些癌癥有關(guān)而被列為公共健康的一大殺手。人類對(duì)肥胖的研究歷時(shí)已久，一般認(rèn)為肥胖是由遺傳和環(huán)境雙重因素決定的，但目前為止，肥胖的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚。作為2002年Science雜志十大科技突破第一名的微RNA(microRNA，miRNA)，通過與靶基因3′-非翻譯區(qū)(3′-UTR)互補(bǔ)配對(duì)結(jié)合，起到降解或抑制靶信使RNA翻譯的作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)生物體生長、發(fā)育、疾病發(fā)生過程相關(guān)基因的表達(dá)，在生物的發(fā)育時(shí)序調(diào)控和疾病的發(fā)生中起非常重要的作用[1]。近年來有報(bào)道證實(shí)，miRNA是脂肪分化和胰島素敏感性的重要調(diào)控因子，在肥胖機(jī)體中表達(dá)異常[2]。因此，miRNA在成脂分化、肥胖中的作用越來越引人注目?，F(xiàn)就肥胖相關(guān)miRNA的研究進(jìn)展予以綜述。

1與脂肪分化相關(guān)的miRNA

已有研究證實(shí)，在動(dòng)物和人類脂肪細(xì)胞分化過程中存在大量miRNA表達(dá)的變化，miRNA通過促進(jìn)和抑制脂肪細(xì)胞分化，參與肥胖的發(fā)生過程[3-4]。

1.1脂肪細(xì)胞分化過程中miRNA表達(dá)的變化2004年，Esau等[5]應(yīng)用miRNA 芯片技術(shù)研究了人前體脂肪細(xì)胞和成熟脂肪細(xì)胞的miRNA表達(dá)譜，從檢測到的254種miRNA中篩選出22種差異表達(dá)的miRNA。2006年，Kajimoto等[6]構(gòu)建了3T3-L1前體脂肪細(xì)胞及誘導(dǎo)分化后第1日和第9日，3個(gè)階段的miRNA文庫，篩選出80種差異表達(dá)miRNA，結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道的22種miRNA，采用Northern blot技術(shù)進(jìn)行分析驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)miR-183、miR-224、miR-422b在成熟脂肪細(xì)胞中表達(dá)明顯上調(diào)，而miR-181a、miR-182表達(dá)則顯著降低；另外，13種上調(diào)的miRNA(表1)在誘導(dǎo)分化后的第1日即出現(xiàn)表達(dá)改變，提示可能僅與3T3-L1誘導(dǎo)分化過程中的接觸抑制有關(guān)。Xie等[7]采用miRNA芯片檢測3T3-L1前體脂肪細(xì)胞成脂分化過程中miRNA的表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)8個(gè)miRNA表達(dá)顯著上調(diào)，4個(gè)表達(dá)下調(diào)(表1)；然后，他們采用反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)檢測小鼠體內(nèi)前體脂肪細(xì)胞和成熟脂肪細(xì)胞上述12個(gè)miRNA的表達(dá)情況，變化趨勢與體外實(shí)驗(yàn)完全一致；另外，他們還發(fā)現(xiàn)miR-422b、miR-148a、miR-107、miR-103、miR-30c、miR-30a-5p、miR-143這些在成脂過程中表達(dá)上調(diào)的miRNA，在肥胖狀態(tài)下的脂肪組織中表現(xiàn)為下調(diào)，而在成脂過程中表達(dá)下調(diào)的miR-222、miR-221也出現(xiàn)了相反的結(jié)果，分析可能與脂肪組織的局部慢性炎癥環(huán)境有關(guān)。2010年，Qin等[8]采用miRNA基因芯片檢測發(fā)現(xiàn)在3T3-L1前體脂肪細(xì)胞和成熟脂肪細(xì)胞中差異表達(dá)的26個(gè)miRNA中17個(gè)呈現(xiàn)上調(diào)結(jié)果，9個(gè)下調(diào)。綜合分析上述結(jié)果顯示，在Kajimoto等[6]篩選的21種3T3-L1前體脂肪細(xì)胞和Esau等[5]所檢測出的22種人前體脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)分化過程中差異表達(dá)的miRNA，只有miR-143在兩種細(xì)胞系中同時(shí)出現(xiàn)變化(表1)，提示與脂肪細(xì)胞分化相關(guān)的miRNA可能存在細(xì)胞系和種間差異。Xie等[7]和Qin等[8]雖同樣采用miRNA基因芯片測定3T3-L1前脂肪細(xì)胞成脂分化過程miRNA的表達(dá)變化情況，但結(jié)果亦不完全一致，分析除了與不同時(shí)期的miRNA芯片容量不同有關(guān)外，細(xì)胞培養(yǎng)過程中培養(yǎng)條件的差異也可能會(huì)對(duì)miRNA的表達(dá)產(chǎn)生影響。盡管如此，miRNA芯片技術(shù)為細(xì)胞中檢測多種miRNA 提供了理想的手段，在脂肪細(xì)胞分化相關(guān)的miRNA研究中發(fā)揮重要作用，為進(jìn)一步探討在脂肪分化過程中具有重要調(diào)控作用的miRNA提供了線索。

表1　前體脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)分化過程中差異表達(dá)的miRNA

1.2miRNA參與調(diào)控脂肪細(xì)胞分化過程在脂肪細(xì)胞分化過程中，多種miRNA在分化的早期或后期通過調(diào)控其靶基因發(fā)揮促進(jìn)分化或抑制分化的作用。Wang等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)分化的第4小時(shí)和第1日，miR-17-92出現(xiàn)2個(gè)表達(dá)高峰，通過作用于Rb2/p130，在脂肪細(xì)胞分化早期的克隆增殖過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。Kajimoto等[6]研究表明，在前體脂肪細(xì)胞中過表達(dá)miR-143后可以顯著促進(jìn)三酰甘油的蓄積，抑制miR-143表達(dá)后，脂肪細(xì)胞分化受到抑制。其機(jī)制可能與影響成脂分化關(guān)鍵基因過氧化物酶體增殖物激活受體γ和aP24的表達(dá)有關(guān)[10]。細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)5作為miR-143的直接靶標(biāo)在miR-143調(diào)控脂肪細(xì)胞分化過程中可能也發(fā)揮了重要作用[5]。此外，miR-375、miR-200c/141、miR-200b/a/429、miR-642a-3p、miR-30a、miR-30d、miR-30c等，亦被證實(shí)具有促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化的作用(表2)。另有研究表明，let-7、miR-27、miR-130等miRNA具有負(fù)向調(diào)控成脂分化的作用，過表達(dá)let-7通過與靶標(biāo)HMGA2基因作用延長細(xì)胞周期，抑制克隆增殖和終末分化；同時(shí)，尚可使PPARγ等基因表達(dá)下降，抑制3T3-L1前體脂肪細(xì)胞的分化[11]。miR-27a、miR-27b亦可通過作用于靶標(biāo)基因PPARγ抑制脂肪細(xì)胞分化過程中的脂質(zhì)積聚[12-13]。文獻(xiàn)報(bào)道，具有抑制脂肪細(xì)胞分化作用的miRNA還有miR-130、miR-138、miR-369-5p等(表2)。

2miRNA與胰島素抵抗

肥胖可降低胰島素主要靶器官(肝臟)對(duì)胰島素的敏感性，胰島素抵抗(insulin resistance, IR)是多種肥胖相關(guān)并發(fā)癥的共同病理基礎(chǔ)。目前，已發(fā)現(xiàn)一些miRNAs參與肥胖相關(guān)IR發(fā)生的分子機(jī)制。

2.1miRNA與脂肪組織IR脂肪細(xì)胞是胰島素作用的主要效應(yīng)細(xì)胞，脂肪組織在肥胖相關(guān)IR的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。Ling等[27]采用基因芯片技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生IR的3T3-L1 脂肪細(xì)胞模型中有50個(gè)miRNA表達(dá)上調(diào)，29個(gè)表達(dá)下調(diào)，其中miR-320的表達(dá)水平是正常脂肪細(xì)胞的50倍之多；

表2　脂肪分化過程中功能相關(guān)的miRNA

3T3-L1：小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(前脂肪)；hMSC：人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；ST2：小鼠間充質(zhì)干細(xì)胞；C3H10T1/2：鼠胚胎間充質(zhì)干細(xì)胞；hASCs：人體脂肪組織來源干細(xì)胞；OP9：小鼠骨髓來源的基質(zhì)細(xì)胞系；“-”：文獻(xiàn)中未顯示

采用反義核苷酸技術(shù)抑制miR-320后，發(fā)現(xiàn)P85表達(dá)水平、蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)絲氨酸磷酸化水平及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)4(glucose transporter type 4,GLUT4)蛋白水平均提高，使胰島素誘導(dǎo)的葡萄糖攝取增強(qiáng)，表明miR-320表達(dá)沉默可顯著提高IR脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，其機(jī)制可能是通過抑制脂肪細(xì)胞中胰島素磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)-AKT信號(hào)通路起作用的。Trajkovski等[28]研究發(fā)現(xiàn)，ob/ob和DIO肥胖小鼠體內(nèi)miR-103/107表達(dá)上調(diào)，并證實(shí)胰島素受體重要的調(diào)控元件陷窩蛋白1是miR-103/107的直接靶基因；在脂肪細(xì)胞中沉默miR-103/107后，可誘導(dǎo)陷窩蛋白1的表達(dá)，促進(jìn)胰島素受體的穩(wěn)定，進(jìn)而激活胰島素信號(hào)通路，使脂肪細(xì)胞體積變小，促進(jìn)胰島素誘導(dǎo)下葡萄糖的攝取。另外，miR-143和miR-29家族均可能通過影響AKT激活參與肥胖狀態(tài)下脂肪細(xì)胞胰島素敏感性的調(diào)節(jié)[7，29]。

2.2miRNA與肝臟IRSekine等[30]研究表明，條件性剔除新生小鼠肝臟中miRNA剪切酶Dicer，可導(dǎo)致肝臟特異的miRNA，miR-148a、miR-194、miR-192和miR-122的表達(dá)水平下調(diào)，小鼠肝糖原儲(chǔ)存會(huì)受損，出現(xiàn)嚴(yán)重空腹高糖血癥，提示這些miRNA與肝臟糖代謝有關(guān)。miR-122是肝臟內(nèi)表達(dá)最豐富的miRNA，Esau等[31]發(fā)現(xiàn)，小鼠肝臟細(xì)胞中的miR-122表達(dá)抑制后，脂肪酸氧化能力顯著增強(qiáng)，肝內(nèi)脂肪酸和膽固醇的合成明顯減少，血漿中膽固醇水平顯著降低；miR-122抑制還可活化DIO小鼠肝臟中腺苷酸活化蛋白激酶，改善肝臟的脂肪變，提示miR-122可能參與了肥胖狀態(tài)下肝臟IR的發(fā)生。已證實(shí)miR-33a、miR-33b通過與固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白相互作用調(diào)節(jié)膽固醇的穩(wěn)態(tài)[32]。Davalos等[33]報(bào)道，在肝細(xì)胞中，miR-33a/b首先會(huì)抑制胰島素受體底物2的表達(dá)，隨后抑制胰島素信號(hào)通路下游蛋白AKT、ERK等的活化；沉默miR-33a/b的表達(dá)，可提高肝臟脂肪酸的氧化作用及胰島素敏感性。此外，也有研究顯示，miR-126通過作用于其靶點(diǎn)胰島素受體底物1，降低胰島素受體底物1蛋白的表達(dá)，引起肝細(xì)胞線粒體功能障礙，進(jìn)而誘導(dǎo)肝臟IR的發(fā)生[34]。

2.3miRNA與骨骼肌IRHe等[29]發(fā)現(xiàn)，糖尿病GK大鼠骨骼肌中miR-29a/b/c表達(dá)上調(diào)，miR-24和miR-126表達(dá)下調(diào)。Huang等[35]也發(fā)現(xiàn)，miR-24在GK大鼠骨骼肌中是顯著下調(diào)的，并證實(shí)p38絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)是miR-24的直接靶標(biāo)，而在GK大鼠骨骼肌中，p38 MAPK呈高表達(dá)，提示miR-24可能通過影響p38MAPK表達(dá)參與調(diào)控骨骼肌胰島素敏感性。綜合分析文獻(xiàn)可以發(fā)現(xiàn)，miRNAs調(diào)控肥胖相關(guān)IR的機(jī)制非常復(fù)雜，不僅存在組織特異性，亦存在單個(gè)miRNAs在不同組織發(fā)揮作用；另外，多個(gè)miRNAs可以同時(shí)作用于一條信號(hào)通路中的某個(gè)分子或多個(gè)節(jié)點(diǎn)的分子。

3細(xì)胞外miRNA與肥胖

研究顯示，在血漿、血清、尿液、唾液中也存在miRNA，這些細(xì)胞外miRNA被包裹于外核體、脂類、蛋白復(fù)合體或微囊泡，可以免受核糖核酸酶的降解，從而具有高度的穩(wěn)定性[36]。細(xì)胞外miRNA由正常細(xì)胞、異常增生的組織細(xì)胞以及壞死凋亡的細(xì)胞產(chǎn)生，釋放到體液后被識(shí)別、吸收及利用，參與細(xì)胞與細(xì)胞間的信息交流[37]。研究表明，細(xì)胞外miRNA的表達(dá)水平與疾病和有害的環(huán)境密切相關(guān)，可能成為疾病診斷的標(biāo)志物[38]。迄今發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞來源的細(xì)胞外miRNA已逾140種，大部分是脂肪細(xì)胞特異的，在脂肪細(xì)胞供體中大量表達(dá)[39]。Muller等[40]研究發(fā)現(xiàn)，在SD大鼠脂肪細(xì)胞分化期間，脂肪細(xì)胞供體中l(wèi)et-7b、miR-103、miR-146b和miR-148a表達(dá)上調(diào)，并在細(xì)胞來源的外來體中檢測到上調(diào)一致的miRNA； miR-221是已報(bào)道過的在脂肪細(xì)胞分化期間表達(dá)下調(diào)的miRNA， 然而在脂肪細(xì)胞分泌的外來體中卻沒有發(fā)現(xiàn)miR-221 的異常表達(dá)。提示，外來體中含有的miRNA可能具有特異調(diào)節(jié)作用。另外，Heneghan等[41]發(fā)現(xiàn)，肥胖患者血清中miR-17-5p和miR-132水平和脂肪組織表達(dá)量均顯著低于正常對(duì)照者。Zampetaki等[42]檢測到性別、年齡相當(dāng)?shù)?型糖尿病患者和健康對(duì)照者血漿樣本中的差異表達(dá)miRNA共13個(gè)， 其中miR-24、miR-21、miR-20b、miR-15a、miR-126、miR-191、 miR-197、miR-223、miR-320、miR-486、miR-150、miR-29b 在糖尿病患者血漿中表達(dá)下調(diào)，而miR-28-3P表達(dá)上調(diào)；并選擇差異表達(dá)最顯著的miR-15a、miR-28-3p、miR-126、miR-223、miR-320作為監(jiān)測指標(biāo)，對(duì)19例血糖正常的受試者進(jìn)行了為期10年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)這些miRNA對(duì)預(yù)測2型糖尿病的發(fā)生和最后的診斷均具有重要價(jià)值。雖然，對(duì)于細(xì)胞外miRNA與肥胖以及相關(guān)疾病關(guān)系的研究尚處于起步階段，但已有的研究結(jié)果足以提示，細(xì)胞外miRNA有可能成為肥胖及其相關(guān)疾病診斷的新的標(biāo)志物。

4小結(jié)

miRNA通過上調(diào)和下調(diào)基因的表達(dá)，形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，參與脂肪細(xì)胞的分化過程，并在肥胖及其相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用。然而，miRNA作為診斷和治療靶標(biāo)應(yīng)用于臨床還有諸多問題需要解決。例如，不同檢測方法之間的結(jié)果比對(duì)；操作過程的規(guī)范化；影響因素控制；作為治療靶標(biāo)在體內(nèi)如何操縱特定靶向組織，避免脫靶風(fēng)險(xiǎn)等。盡管如此，隨著miRNA 研究技術(shù)的快速發(fā)展，其應(yīng)用前景必將更為廣闊。

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Research Progresses on Obesity-related miRNAZHANGNai-jian1,2,ZHAOChao2,ZHAOYa-ping2. (1.GraduateFaculty,BengBuMedicalCollege,Bengbu233030,China; 2.DepartmentofClinicalLaboratory,No.82HospitalofChinesePeople＇sLiberationArmy,Huaian223001,China)

Abstract：Obesity,a public health problem worldwide,is closely related to hypertension, hyperlipidemia,cardiovascular disease,type 2 diabetes and certain types of cacinoma and is a serious threat to human health and life safety.However,the pathogenesis of obesity is unclear Recently,emerging studies suggest that microRNAs (miRNA) involve in many kinds of biological processes of metabolic disease.Here is to make a review of the changes of miRNA expression profiles during adipogenesis,mechanism of miRNAs and their important role in adipogenesis and obesity-related insulin resistance.

Key words:Obesity; Adipocyte; Insulin resistance; Extracellular miRNA

收稿日期：2014-07-08修回日期：2014-10-08編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.012

中圖分類號(hào):R318.19

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)09-1567-05