譚 超，劉海霞，蘇本利

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院 西醫(yī)內(nèi)科教研室，北京100078;2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科，遼寧 大連116027)

甲狀腺結(jié)節(jié)病因復(fù)雜，目前認(rèn)為可能與性別、年齡、接觸放射線、攝碘量、自身免疫、遺傳等因素有關(guān)。有研究證明，2 型糖尿病和甲狀腺疾病關(guān)系十分密切［1-2］，且2 型糖尿病患者中甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率高于正常人群［3］。近來(lái)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以顯著縮小良性甲狀腺結(jié)節(jié)的體積［5］。本文旨在分析降糖藥物對(duì)甲狀腺功能正常的2 型糖尿病患者甲狀腺結(jié)節(jié)患病情況及其影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

入選標(biāo)準(zhǔn):選取2013年8月至2014年2月于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的被明確診斷為2 型糖尿病、服用降糖藥物≥1年且降糖方案未改變的患者。除外有糖尿病急性并發(fā)癥、嚴(yán)重的心肝腎疾病、腫瘤、甲狀腺疾病病史、甲狀腺手術(shù)史、服用甲狀腺激素、超聲疑似橋本甲狀腺炎患者。將符合上述入選標(biāo)準(zhǔn)且除外標(biāo)準(zhǔn)的220 例患者，其中，男117 例，女103 例。根據(jù)患者的降糖方案分為A 組:單獨(dú)服用二甲雙胍治療60 例，B 組:單獨(dú)促胰島素分泌劑治療20 例，C 組:單純胰島素治療60例，D 組:二甲雙胍+胰島素治療32 例，E 組:胰島素+促胰島素分泌劑、二甲雙胍之外的其他降糖口服藥治療14 例，F(xiàn) 組:其他降糖口服藥聯(lián)合或單獨(dú)(多數(shù)是阿卡波糖)治療34 例。

1.2 研究方法

詳細(xì)記錄患者的性別、年齡、病史，檢測(cè)患者的身高、體重、腰圍、臀圍，身高測(cè)量精確到1 cm，體重測(cè)量精確到0.2 kg。BMI =體重(kg)/身高(cm)2。血壓測(cè)量采用標(biāo)準(zhǔn)水銀血壓計(jì)，側(cè)坐位左上肢血壓2 次取平均值。

生化指標(biāo)測(cè)定:入院后第2 天檢查空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)、餐后2 h 血糖(PBG)、餐后2 h 胰島素(2 h INS)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、甲狀腺球蛋白抗體(Anti -TG)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(Anti-TPO)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL -C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白A(ApoA)、載脂蛋白B(ApoB)、超敏C 反應(yīng)蛋白(hs -CRP)。采用穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法(HOMA)估算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR):胰島素抵抗指數(shù)=空腹胰島素(mU/L)×空腹血糖(mmol/L)/22.5。

超聲檢查:采用日本生產(chǎn)的HS -2000 型B 超檢測(cè)儀(探頭頻率7.5 MHz/50 mm)由本院超聲科醫(yī)生對(duì)全部研究對(duì)象進(jìn)行甲狀腺檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，對(duì)非正態(tài)分布資料行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，對(duì)兩組間數(shù)據(jù)比較采用t 檢驗(yàn)，多組間的計(jì)量資料間比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料間的比較采用卡方檢驗(yàn)，應(yīng)用logistic 回歸分析不同降糖方案對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 入組患者的基本資料比較

220 例入組2 型糖尿病患者中有甲狀腺結(jié)節(jié)患者159 例(男/女，85/74 例)，患病率72.3%，男性患病率38.2%，女性患病率33.6%，兩性之間差異無(wú)顯著性意義(χ2=0.018，P=0.894)。入組患者基本資料比較見(jiàn)表1。

2.2 影響患者甲狀腺結(jié)節(jié)患病情況的因素分析

患有甲狀腺結(jié)節(jié)者年齡、糖尿病病程高于無(wú)甲狀腺結(jié)節(jié)組(P ＜0.05)，見(jiàn)表1。以是否存在甲狀腺結(jié)節(jié)為因變量，通過(guò)t 檢驗(yàn)篩選出自變量進(jìn)行l(wèi)ogistic 回歸分析，經(jīng)過(guò)年齡、性別校正后發(fā)現(xiàn)，糖尿病病程(OR=1.078，95%CI:1.023 -1.137，P =0.005)、年齡(OR = 1. 031，95% CI:1. 004 - 1.058，P =0.022)是甲狀腺結(jié)節(jié)的危險(xiǎn)因素。

2.3 不同降糖藥物對(duì)患者甲狀腺結(jié)節(jié)患病情況的影響

各降糖藥物組中以A 組的甲狀腺結(jié)節(jié)患病比例最小(P ＜0.05)。C、D 組結(jié)節(jié)患病率顯著高于A組(P ＜0.05)，但B、E、F 組與A 組相比差異均無(wú)顯著性意義(P ＞0. 05)，見(jiàn)表2。以A組為參照組，用logistic 回歸分析不同降糖方案對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)性別、年齡、BMI、TSH、甘油三酯、HOMA-IR、糖尿病病程、服藥時(shí)間校正后發(fā)現(xiàn)，與A組相比，其他藥物治療組均沒(méi)有增加甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(P ＞0.05)，見(jiàn)表3。

表1 入組患者的基本資料比較Tab 1 General date in this study group of patients

表2 各組降糖藥物與甲狀腺結(jié)節(jié)之間的關(guān)系Tab 2 The relationship between different hypoglycemic agents and thyroid nodules

3 討 論

本研究的臨床資料顯示220 例甲功正常的2 型糖尿病患者，甲狀腺結(jié)節(jié)患病率72.3%，明顯高于大連地區(qū)健康體檢人群的42.1%［4］及國(guó)外報(bào)道的67%［5］，提示住院2 型糖尿病患者甲狀腺結(jié)節(jié)普遍存在。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，甲狀腺結(jié)節(jié)在老年人群中的發(fā)病率較高，且隨年齡的增長(zhǎng)而增加［6-7］。本研究中，甲狀腺結(jié)節(jié)組年齡高于非甲狀腺結(jié)節(jié)組(P ＜0.05)，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的一致，說(shuō)明年齡可能是甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)展的影響因素。但是本研究人群的結(jié)節(jié)患病率高于文獻(xiàn)報(bào)道，與張春玉等［4］報(bào)道的大連地區(qū)健康人群的平均年齡(49.74 ±14.36)歲比較，可能與本研究組患者平均年齡(60.97 ±11.57)歲較大有關(guān)。

國(guó)外有學(xué)者曾指出甲狀腺結(jié)節(jié)的體積與糖尿病的病程存在相關(guān)性［8］。國(guó)內(nèi)亦有學(xué)者認(rèn)為，甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率隨糖尿病病程延長(zhǎng)而增加［9］。而本研究通過(guò)對(duì)有無(wú)甲狀腺結(jié)節(jié)組的糖尿病病程比較，發(fā)現(xiàn)兩者之間差異有顯著性意義(P ＜0.05)，經(jīng)過(guò)性別和年齡校正，用logistic 回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病病程是甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的危險(xiǎn)因素(OR =1.078，95%CI:1.023 -1.137，P=0.005)。因此，糖尿病長(zhǎng)病程可能會(huì)增加甲狀腺結(jié)節(jié)患病的風(fēng)險(xiǎn)，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致。

胰島素作為一種生長(zhǎng)因子，相對(duì)其他藥物而言，更應(yīng)該有明顯的促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞增生的作用［10］。有研究發(fā)現(xiàn)胰島素對(duì)甲狀腺良惡性細(xì)胞均有增殖作用［11］。本研究中，有甲狀腺結(jié)節(jié)組患者空腹胰島素高于無(wú)甲狀腺結(jié)節(jié)組，提示高胰島素血癥可能是甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病促進(jìn)因素。目前認(rèn)為胰島素對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的影響主要機(jī)制與胰島素/IGF-1 信號(hào)通路有關(guān)［12-13］。單純用胰島素組的甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率80.0%，明顯高于單獨(dú)服用二甲雙胍治療組(P ＜0.05)。但是，經(jīng)校正后的logistic 分析發(fā)現(xiàn)胰島素治療與甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生無(wú)相關(guān)性，考慮原因如下:(1)入組的患者根據(jù)自身血糖水平調(diào)整胰島素的劑量，每天使用的胰島素劑量都可能不同;(2)降壓、調(diào)脂藥物對(duì)研究結(jié)果會(huì)有影響;(3)使用胰島素治療的患者相比其他組患者糖尿病病史最長(zhǎng)，服藥時(shí)間最長(zhǎng)，年齡最大，干擾因素較多。

表3 以A 組為參照組，其他降糖藥物對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)Tab 3 Compared with group A，hazard risk between thyroid nodules and other anti-diabetic drugs

Rezzónico 等［5］研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以顯著縮小良性甲狀腺結(jié)節(jié)的體積，而Klubo -Gwiezdzinska等［14］發(fā)現(xiàn)足夠劑量的二甲雙胍可以抑制甲狀腺癌細(xì)胞的增長(zhǎng)。他們指出二甲雙胍可能通過(guò)降低TSH水平、改善胰島素抵抗，抑制甲狀腺細(xì)胞的增殖，縮小甲狀腺結(jié)節(jié)的體積。Rotondi 等［15］及其他研究者發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療可能不會(huì)影響非甲狀腺疾病的糖尿病、多囊卵巢綜合征、肥胖癥患者的TSH 水平［16-17］。logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)與單用二甲雙胍治療組相比，其余降糖藥物治療組均不會(huì)增加甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，考慮與入組糖尿病患者糖尿病病程較長(zhǎng)，還有調(diào)脂、降壓等藥物的干擾有關(guān)。

有研究顯示，促胰島素分泌劑可增加循環(huán)中胰島素的分泌量，從而促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞的增殖，增加甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率。本研究結(jié)果顯示促胰島素分泌劑的甲狀腺結(jié)節(jié)患病率為65.0%，與單獨(dú)服用二甲雙胍治療組相比差異無(wú)顯著性意義(P ＞0.05)，logistic 回歸分析顯示促胰島素分泌劑治療組不會(huì)增加甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率，考慮與入組患者例數(shù)太少有關(guān)。

Ittermann 等［10］研究發(fā)現(xiàn)與口服二甲雙胍的2型糖尿病患者相比，口服除二甲雙胍外的其他降糖藥物的患者甲狀腺結(jié)節(jié)體積較大、甲狀腺腫發(fā)病率較高。本研究發(fā)現(xiàn)服用其他口服降糖藥組患者的甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率(70.6%)與單獨(dú)服用二甲雙胍治療組(63.9%)、促胰島素分泌劑治療組(65.0%)相比有增加趨勢(shì)，但是差異無(wú)顯著性意義(P ＞0.05)?？紤]與入組患者樣本量少，患者使用降糖藥物種類較多及服用調(diào)脂、降壓等藥物治療有關(guān)。

綜上所述，住院2 型糖尿病患者甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率較高，糖尿病的病程及年齡可能是甲狀腺結(jié)節(jié)患病的危險(xiǎn)因素，而高胰島素血癥可能是甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病的促進(jìn)因素。糖尿病患者有較高的腫瘤發(fā)生率，有學(xué)者提出糖尿病能增加甲狀腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，雖然目前對(duì)于這一觀點(diǎn)仍存在爭(zhēng)議，但是有研究指出女性糖尿病患者有較高的甲狀腺癌的發(fā)病率［18］。因此，對(duì)于住院的2 型糖尿病患者，尤其是年齡較大、糖尿病病程較長(zhǎng)、長(zhǎng)期血糖控制不佳的患者，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行甲狀腺彩超的篩查，對(duì)于良性表現(xiàn)的結(jié)節(jié)應(yīng)定期隨訪，對(duì)癌變可疑的結(jié)節(jié)應(yīng)及早行甲狀腺細(xì)針穿刺術(shù)檢查或手術(shù)治療，以便于早期診斷和治療，提高患者的生活質(zhì)量。

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