田玲玲，劉麗娜

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科，遼寧 大連116011)

UC 是一種病因及發(fā)病機(jī)制不明的慢性炎癥性疾病，以往在北美和歐洲較為常見(jiàn)，近10年來(lái)，亞洲地區(qū)UC 發(fā)病率有逐年增加的趨勢(shì)。大多數(shù)UC 患者通過(guò)藥物治療病情可得到有效控制。本文通過(guò)對(duì)2010年1月1日至2015年1月1日于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科住院的UC 患者的資料進(jìn)行回顧性分析，旨在比較不同藥物及不同給藥途徑治療UC 的臨床療效，以期對(duì)臨床治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2010年1月1日至2015年1月1日在大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科住院的確診為UC的患者，總計(jì)284 例，其中難治性潰瘍性結(jié)腸炎(RUC)患者24 例。所有患者的診斷均符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)(2012. 廣州)》［1］。將患者按用藥方案不同劃分為6 個(gè)治療組:SASP 口服治療組、美沙拉嗪口服治療組、美沙拉嗪口服+美沙拉嗪灌腸液/栓劑治療組、美沙拉嗪口服+GCS 灌腸治療組、靜脈應(yīng)用GCS 治療組及IFX 治療組，主要給藥方式包括口服、靜脈用藥及局部用藥(灌腸液、栓劑)。

284 例UC 患者中，男性129 例，女性155 例，男∶女為1 ∶1. 2。發(fā)病年齡16 ～89 歲，平均年齡(48.34 ±15.22)歲，發(fā)病高峰年齡50 ～59 歲。其中初發(fā)型121 例(42. 61%);慢性持續(xù)型14 例(4.93%);慢性復(fù)發(fā)型149 例(52.46%)。278 例患者處于活動(dòng)期(97. 89%)，其中包括輕度161 例(57. 91%)，中 度78 例(28. 06%)，重度39 例(14.03%)，另有6 例患者處于緩解期(2. 11%)。從病變范圍(以確診時(shí)第1 次結(jié)腸鏡所見(jiàn)為準(zhǔn))分型:E1 型73 例(25.70%);E2 型88 例(30.99%);E3 型123 例(43.31%)。

1.2 收治病例絕對(duì)數(shù)的計(jì)算方法

多次入院者計(jì)算總例數(shù)時(shí)仍計(jì)1 例;對(duì)于多次住院的患者以第1 次入院時(shí)的資料為主，以后的資料作為隨訪資料。

1.3 治療方案

一般治療:急性發(fā)作期患者入院后常規(guī)給予少渣、易消化、富營(yíng)養(yǎng)的食物及微生態(tài)制劑，同時(shí)囑患者盡量放松心情，并保證充足的休息。

SASP 用法:44 名輕、中度病變患者應(yīng)用柳氮磺吡啶腸溶片(國(guó)藥準(zhǔn)字:H31020840)口服治療，每次1.0 g，4 次/d。

美沙拉嗪用法:美沙拉嗪口服制劑包括美沙拉嗪緩釋顆粒(注冊(cè)證號(hào):H20100063)和美沙拉嗪腸溶片(注冊(cè)證號(hào):H20100110)，每次1.0 g，4 次/d。美沙拉嗪灌腸液(注冊(cè)證號(hào):H20100253)，每晚睡前予1 支行保留灌腸。常用栓劑包括:美沙拉嗪栓(注冊(cè)證號(hào):H20100126)及美沙拉嗪栓(國(guó)藥準(zhǔn)字:H20065650)，每晚睡前予1 粒肛塞。本次共有157例輕、中度病變患者應(yīng)用美沙拉嗪治療，其中63 例患者單獨(dú)口服美沙拉嗪治療，另外94 例加用局部治療(美沙拉嗪灌腸液/栓劑62 例，GCS 灌腸32 例)。

GCS 用法:潑尼松0.75 ～1 mg/kg·d(其他類型激素劑量按相當(dāng)于上述潑尼松劑量折算)［2］。本次128 名患者曾應(yīng)用激素治療，其中32 例表現(xiàn)為輕、中度病變，僅應(yīng)用GCS 局部灌腸治療，另外96名中、重度病變患者采用GCS 全身用藥。

IFX 用法:本組中共18 例患者(中度2 例，重度16 例)靜脈應(yīng)用IFX，5 mg/kg，靜脈滴注，第0、2、6周為誘導(dǎo)緩解階段，隨后每隔8 周予相同劑量維持治療［1］。

1.4 療效評(píng)價(jià)方法

參照2012年廣州會(huì)議共識(shí)，對(duì)UC 患者治療后臨床療效評(píng)價(jià)如下。緩解:臨床癥狀消失，結(jié)腸鏡復(fù)查見(jiàn)黏膜大致正?；驘o(wú)活動(dòng)性炎性反應(yīng);有效:臨床癥狀基本消失，結(jié)腸鏡復(fù)查見(jiàn)黏膜輕度炎性反應(yīng);無(wú)效:臨床癥狀、結(jié)腸鏡復(fù)查均無(wú)改善［1］。總有效率=緩解率+有效率。同時(shí)記錄治療過(guò)程中有無(wú)消化道反應(yīng)、肝腎功能損害等不良反應(yīng)。

1.5 療效觀察終點(diǎn)

癥狀及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查觀察終點(diǎn):口服及聯(lián)合用藥分別以8 周［2-3］、4 周［4-5］作為療效觀察終點(diǎn);靜脈應(yīng)用GSC 及IFX 分別以1 周［1，6］、8 周［7-8］作為觀察終點(diǎn)。

結(jié)腸鏡檢查觀察終點(diǎn):以患者出院后首次復(fù)查結(jié)腸鏡作為觀察終點(diǎn)，所有患者在1年內(nèi)均獲得滿意反饋。(截至研究終點(diǎn)，部分患者資料不完整，后通過(guò)電話隨訪獲得相關(guān)資料)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0 進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示;計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 輕、中度UC 患者藥物治療的療效分析

8 周治療后，SASP 口服治療組與美沙拉嗪口服治療組的總有效率分別為68.18%和92.06%，差異有顯著性意義，P ＜0.05。見(jiàn)表1。

4 周聯(lián)合治療后，美沙拉嗪口服+美沙拉嗪灌腸液/栓劑治療組與美沙拉嗪口服+GCS 灌腸治療組的總有效率分別為95.16%、90.63%;8 周口服治療后，美沙拉嗪治療組的總有效率為92.06%。美沙拉嗪口服+美沙拉嗪灌腸液/栓劑治療組總有效率最高，美沙拉嗪治療組次之，美沙拉嗪口服+GCS灌腸治療組總有效率最低，3 組間比較差異均有顯著性意義(P ＜0.05)。見(jiàn)表2。

2.2 中、重度UC 患者藥物治療的療效分析

GCS 與IFX 治療的總有效率分別為90.63%和100%，差異有顯著性意義，P ＜0.05。見(jiàn)表3。

表1 SASP 口服與美沙拉嗪口服療效比較Tab 1 Comparison between oral SASP and oral Mesalazine n(%)

表2 美沙拉嗪口服與美沙拉嗪口服聯(lián)合局部用藥的療效比較Tab 2 Comparison between oral Mesalazine and combination therapy n(%)

表3 GSC 與IFX 的療效比較Tab 3 Comparison between intravenous GCS and IFX n(%)

2.3 RUC 的補(bǔ)救治療

24 例RUC 患者中，15 例表現(xiàn)為GCS 依賴，9 例表現(xiàn)為GCS 抵抗。其中，1 例手術(shù)，6 例加用硫唑嘌呤(AZA)，8 例重新規(guī)范應(yīng)用GCS，9 例改用IFX。所有患者均已過(guò)渡至維持治療階段。

2.4 安全性分析

本組資料中，SASP 不良反應(yīng)發(fā)生率為27.27%(12/44)，主要包括惡心、腹痛、腹瀉、皮疹及白細(xì)胞減少。美沙拉嗪的副反應(yīng)發(fā)生率為2.13%(6/282)，主要表現(xiàn)為消化道癥狀，繼續(xù)用藥癥狀可自行緩解。IFX 的副反應(yīng)發(fā)生率為6. 67% (2/30)，表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹，經(jīng)減慢輸液速度后癥狀可緩解。

3 討 論

氨基水楊酸類制劑(aminosalicylates，ASA)目前仍是治療輕、中度UC 的主要藥物，能使30%以上的輕、中度UC 患者達(dá)到黏膜愈合。本次研究顯示，對(duì)輕、中度UC 患者，口服美沙拉嗪療效優(yōu)于口服SASP(92.06% vs.68.18%，P ＜0.05)，美沙拉嗪的副反應(yīng)發(fā)生率低于SASP(2.13% vs.27.27%)，以上數(shù)據(jù)與既往報(bào)道基本一致［9-10］。美沙拉嗪由2分子5 -氨基水楊酸組成，取代了SASP 中作為載體的磺胺吡啶(sulfapyridine，SP)，不但有助于提高療效，更減少了由SP 引發(fā)的毒副反應(yīng)(骨髓抑制、藥物性肝炎及可逆性精子異常等)［11］。

UC 最常累及直腸及乙狀結(jié)腸，局部用藥可使藥物直接作用于病變部位，同時(shí)可減少全身不良反應(yīng)的發(fā)生。中國(guó)炎癥性腸病診療共識(shí)指出，口服與局部用藥聯(lián)合應(yīng)用療效最佳［1］。本研究中，美沙拉嗪口服+美沙拉嗪灌腸液/栓劑療效優(yōu)于單獨(dú)口服美沙拉嗪，與以往多項(xiàng)研究結(jié)果一致［12-13］;但是，單獨(dú)口服美沙拉嗪療效優(yōu)于美沙拉嗪口服+GCS 灌腸治療，這有悖于以往的研究結(jié)果，對(duì)此原因分析如下:(1)部分患者對(duì)GCS 治療存在顧慮，未遵從醫(yī)囑逐步緩慢減量，從而導(dǎo)致癥狀早期復(fù)發(fā);(2)用藥種類增加可使患者依從性降低，從而導(dǎo)致治療的有效率下降;(3)患者通常難以將灌腸液保持6 h;(4)療效評(píng)估終點(diǎn)不同。

GCS 抗炎作用強(qiáng)，誘導(dǎo)緩解所需時(shí)間短，對(duì)中、重度UC 誘導(dǎo)緩解率可高達(dá)90%，是中、重度活動(dòng)性UC 患者的首選藥物［14］。本組資料中，中、重度UC患者應(yīng)用GSC 治療的總有效率達(dá)90.63%，與既往數(shù)據(jù)基本一致。但是，GCS 維持治療效果差，亦可導(dǎo)致機(jī)會(huì)感染、糖耐量異常等不良反應(yīng)。近年來(lái)，GCS新型制劑如布地奈德、巰氫可的松等逐漸面世，這類藥物抗炎作用強(qiáng)而全身不良反應(yīng)較少，值得臨床推廣。

此外，在本組治療中，24 例患者表現(xiàn)為RUC。目前RUC 的補(bǔ)救治療仍處于探索階段，通常首選藥物治療，仍然無(wú)效則應(yīng)手術(shù)治療。本組資料中，RUC 患者的補(bǔ)救治療方案提示通過(guò)延長(zhǎng)GCS 使用時(shí)間、加用免疫抑制劑或生物制劑及手術(shù)可有效誘導(dǎo)緩解。

IFX 是臨床上最早應(yīng)用于UC 治療的生物制劑。以往西方國(guó)家報(bào)道，IFX 治療的有效率為63% ～70%，不良反應(yīng)發(fā)生率為 18. 7% ～27%［15-17］，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為感染。中國(guó)目前尚缺乏人群中大規(guī)模應(yīng)用IFX 治療UC 的療效和安全性的相關(guān)報(bào)道。本組資料中，對(duì)中、重度UC 患者，IFX 療效優(yōu)于GCS 治療(100% vs. 90. 63%，P ＜0.05)，副反應(yīng)發(fā)生率為6.7%，經(jīng)放慢輸液速度后癥狀均可自行緩解。以上差異考慮與樣本量較小及IFX 療程尚短有關(guān)。

綜上所述，UC 尚無(wú)有效的根治手段。在UC 治療前，需對(duì)患者的病情進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估，包括病變部位、嚴(yán)重程度及全身狀況等，在考慮患者意愿的基礎(chǔ)上，予以個(gè)體化治療。目前，ASA 仍是UC 治療的基石，GCS 的應(yīng)用要嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證及使用方法，生物制劑對(duì)UC 患者的治療顯示出較大的潛力，但其遠(yuǎn)期安全性尚待確認(rèn)。近年來(lái)逐漸提出與以往“升階梯”治療方案截然相反的“降階梯”方案，為UC 治療提供了新思路，但未來(lái)仍需大規(guī)模前瞻性研究對(duì)兩種方案進(jìn)行療效評(píng)估。

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