孔香晶，曹麗華

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，遼寧 大連116027)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種常見(jiàn)病和多發(fā)病，嚴(yán)重危害人們健康、影響生活質(zhì)量，住院率及死亡率均很高［1］。COPD 以持續(xù)氣流受限為特征，目前臨床上應(yīng)用肺功能檢查來(lái)確定是否存在氣流受限及其損傷程度。但是僅應(yīng)用FEV1/FVC 這一固定比值來(lái)診斷COPD 可能會(huì)對(duì)部分患者造成誤診或者是診斷過(guò)度，而且當(dāng)患者病情較為嚴(yán)重時(shí)則無(wú)法完成肺功能檢查。為了彌補(bǔ)上述不足，國(guó)內(nèi)外學(xué)者正努力探究生物標(biāo)志物用于COPD 診斷及病情的監(jiān)測(cè)。血清/血漿生物標(biāo)志物具有標(biāo)本易獲得及易于檢測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，成為研究熱點(diǎn)。本研究旨在探討聯(lián)合檢測(cè)血清肺泡表面活性蛋白-D(surfactant protein -D，SP -D)、超敏-C 反應(yīng)蛋白(high -sensitivity C -reactive protein，hs-CRP)及血漿纖維蛋白原(plasma Fibrinogen，F(xiàn)bg)水平在慢性阻塞性肺疾病患者病情監(jiān)測(cè)中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究將2014年5月至2014年12月入住大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸科的30 例慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)患者納入AECOPD組，所有病例均符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國(guó)專家共識(shí)(2014年修訂版)》［2］診斷標(biāo)準(zhǔn);上述AECOPD 組經(jīng)治療病情穩(wěn)定達(dá)1 個(gè)月以上的10 例患者納入COPD 穩(wěn)定期組;將同期在體檢中心體檢的健康體檢者30 例納入健康對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn):支氣管擴(kuò)張、腫瘤性疾病、肝腎功能障礙、心血管系統(tǒng)疾病及各種急慢性炎癥性疾病(因肺心病所導(dǎo)致的心、腦疾病不在排除范圍內(nèi))、凝血功能障礙性疾病，試驗(yàn)前2 周服用阿司匹林、華法林等抗凝藥物。

健康對(duì)照組、COPD 穩(wěn)定期組、AECOPD 組的年齡、性別、吸煙指數(shù)差異無(wú)顯著性意義(P ＞0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 方 法

血標(biāo)本收集及處理:為所有受試者抽取肘靜脈血5 mL，離心20 min(3000 r/min)，取上層血清及血漿裝入EP 管中，放置在-70 ℃冰箱內(nèi)凍存。

血清SP - D 的測(cè)定方法:采用酶聯(lián)免疫吸附法，檢測(cè)范圍:1.25 ～80 ng/mL。

血清hs-CRP 的測(cè)定方法:采用免疫濁度測(cè)試法，正常參考值范圍:0.11 ～5 mg/L。

表1 各組性別、年齡、吸煙指數(shù)的比較Tab 1 The comparison of gender，age and smoking index in each group

血漿Fbg 的測(cè)定方法:采用Clauss 凝固法定量測(cè)定，正常參考值范圍:2 ～4 g/L。

肺功能檢測(cè):為所有COPD 患者行肺功能檢測(cè)，記錄上述研究對(duì)象吸入沙丁胺醇400 μg 前后的用力肺活量(FVC)及第1 秒用力呼氣容積(FEV1)，計(jì)算FEV1/FVC(%)及FEV1%預(yù)計(jì)值，各做3 次，取最佳值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示;正態(tài)分布的多樣本均數(shù)比較采用方差分析;正態(tài)分布資料的兩組樣本均數(shù)比較采用t 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用%表示，比較采用χ2檢驗(yàn);分析計(jì)量資料相關(guān)性時(shí)正態(tài)分布采用Pearson 直線相關(guān)性分析，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組生物學(xué)標(biāo)志物水平比較

AECOPD 組血清SP -D 水平高于健康對(duì)照組與COPD 穩(wěn)定期組，COPD 穩(wěn)定期組血清SP -D 水平高于健康對(duì)照組(P ＜0. 05);AECOPD 組血清hs-CRP 水平高于健康對(duì)照組與COPD 穩(wěn)定期組(P ＜0.05)，COPD 穩(wěn)定期組血清hs -CRP 水平與健康對(duì)照比較，差異無(wú)顯著性意義(P ＞0.05);AECOPD 組血漿Fbg 水平高于COPD 穩(wěn)定期組(P ＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 各組生物標(biāo)志物水平以及肺功能比較Tab 2 The comparison of biomarkers’levels and pulmonary function in each group

2.2 COPD 穩(wěn)定期組、AECOPD 組生物標(biāo)志物水平與肺功能的相關(guān)性分析

COPD 穩(wěn)定期組、AECOPD 組血清SP -D、hs -CRP 及血漿Fbg 水平與FEV1%pred、FEV1/FVC 均無(wú)相關(guān)性(P ＞0.05)。

3 討 論

COPD 是一種不僅累及肺臟，而且涉及全身的慢性炎癥性疾病。雖然臨床上仍將肺功能檢查作為診斷COPD 的金標(biāo)準(zhǔn)，但患者的病情以及配合程度會(huì)使檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)偏差，而且肺功能還受年齡的影響，同時(shí)存在早期診斷不足的缺點(diǎn)，因此其應(yīng)用受到一定程度的限制。血清/血漿生物標(biāo)志物的獲得簡(jiǎn)單方便，監(jiān)測(cè)靈敏度及特異性均較高的COPD 血清/血漿生物標(biāo)志物的水平，可協(xié)助臨床醫(yī)生進(jìn)行COPD 的診斷、病情的監(jiān)測(cè)、療效的評(píng)價(jià)及預(yù)后的評(píng)估。

SP-D 是一種主要由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞及終末細(xì)支氣管上皮克拉拉細(xì)胞合成及分泌的肺表面活性蛋白。Sin 等［3］研究表明，COPD 患者血清SP-D 與FEV1呈負(fù)相關(guān)，是一種潛在的具有肺組織特異性的COPD 生物標(biāo)志物，可以追蹤C(jī)OPD 患者的臨床健康狀況。El-Deek 等［4］研究結(jié)果顯示，GOLD III 和IV 級(jí)COPD 患者血清SP-D 水平高于GOLD I 和II級(jí)COPD 患者，血清SP-D 水平與FEV1%pred 呈顯著負(fù)相關(guān)，說(shuō)明血清SP -D 的表達(dá)水平越高，提示肺功能損傷程度越嚴(yán)重。關(guān)于血清SP -D 與肺功能的關(guān)系，也有一些不一致的結(jié)論。Tkacova 等［5］研究表明，慢阻肺患者血清中SP -D 水平與肺泡灌洗液中SP -D 水平的比值與FEV1/FVC 呈明顯負(fù)相關(guān)，而單純血清中SP -D 與此無(wú)關(guān)。Lomas 等［6］研究表明COPD 穩(wěn)定期患者的血清SP -D 表達(dá)水平與肺功能無(wú)關(guān)。本研究顯示AECOPD 組血清SP-D 水平明顯高于健康對(duì)照組與COPD 穩(wěn)定期組，COPD 穩(wěn)定期組高于健康對(duì)照組，說(shuō)明血清SPD 可用于COPD 的診斷，病情嚴(yán)重程度的評(píng)估，并能監(jiān)測(cè)COPD 病情緩解情況。本研究結(jié)果顯示COPD患者血清SP - D 表達(dá)水平與FEV1% pred、FEV1/FVC 無(wú)關(guān)，與Tkacova 等［5］結(jié)果一致。關(guān)于COPD患者血清SP-D 水平與肺功能是否相關(guān)，目前已有的研究結(jié)論尚不一致，還需要進(jìn)行大規(guī)模的、前瞻性的臨床研究去證實(shí)。

hs-CRP 是一種急性時(shí)相蛋白，由肝細(xì)胞合成及分泌。El -Deek 等［4］研究結(jié)果示AECOPD 患者血清hs-CRP 水平顯著升高，且與FEV1%呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明血清hs - CRP 水平與肺功能損傷程度相關(guān)。Lung Health Study 的數(shù)據(jù)表明，輕-中度COPD患者的CRP 基礎(chǔ)水平與肺功能的下降有關(guān)［7］。但是英國(guó)的一個(gè)9年的隨訪數(shù)據(jù)表明，COPD 患者基礎(chǔ)CRP 水平與FEV1和FVC 呈負(fù)相關(guān)，與FEV1或FVC 的下降無(wú)關(guān)［8］。本研究結(jié)果顯示，血清hs -CRP 與肺功能無(wú)相關(guān)性，考慮與樣本量小及隨訪時(shí)間短有關(guān)。血清hs-CRP 雖然敏感性很高，但肺組織特異性低，本研究聯(lián)合檢測(cè)血清SP - D 及hs -CRP 水平，結(jié)果示AECOPD 組患者血清SP - D、hs-CRP 水平均升高，穩(wěn)定期組患者血清hs -CRP水平較急性期下降，且與健康對(duì)照組比較無(wú)明顯差異，而穩(wěn)定期血清SP - D 水平雖較急性期明顯降低，但仍高于健康對(duì)照組，說(shuō)明hs -CRP 較SP -D更為敏感。然而SP -D 具有hs -CRP 所不具備的肺組織特異性的優(yōu)點(diǎn)，因此聯(lián)合檢測(cè)血清hs-CRP、SP-D 水平增加了對(duì)COPD 診斷及病情監(jiān)測(cè)的敏感性及特異性。

血漿Fbg 是反映機(jī)體存在高凝狀態(tài)的重要指標(biāo)之一，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)高凝狀態(tài)或纖溶亢進(jìn)時(shí)，血漿Fbg會(huì)升高。紀(jì)子梅等［9］研究顯示，COPD 患者血漿Fbg水平明顯升高，且與FEV1負(fù)相關(guān)，提示血漿Fbg 與肺功能損傷密切相關(guān)。許衍碩等［10］研究結(jié)果顯示AECOPD 及COPD 穩(wěn)定期組患者的血漿Fbg 水平高于健康對(duì)照組，而AECOPD 患者的增加水平更為顯著，與FEV1% pred 及FEV1/FVC 呈負(fù)相關(guān)，血漿Fbg 可以評(píng)估COPD 患者病情及療效。本研究中COPD 患者血漿Fbg 水平與FEV1%pred 及FEV1/FVC 無(wú)相關(guān)性，與Dahl 等［11］文獻(xiàn)報(bào)道不一致，考慮可能與樣本量小有關(guān)。ECLIPSE 研究表明COPD 患者血漿基礎(chǔ)Fbg 水平與FEV1負(fù)相關(guān)，但是與FEV1縱向水平的下降無(wú)關(guān)［12］。目前關(guān)于血漿Fbg 水平與肺功能的相關(guān)性結(jié)論不一致，還需要進(jìn)一步探究。有數(shù)據(jù)表明，COPD 患者血漿Fbg 每升高1 g/L，死亡率增加3.7 倍，血漿高凝狀態(tài)會(huì)加重COPD 患者的病情，并且血漿Fbg 水平與患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。本研究結(jié)果顯示AECOPD 組血漿Fbg 水平高于COPD 穩(wěn)定期組，考慮臨床上適當(dāng)應(yīng)用抗凝治療是有必要的。

關(guān)于聯(lián)合檢測(cè)COPD 患者血清SP - D、hs -CRP 水平的文獻(xiàn)報(bào)道有很多，對(duì)于二者聯(lián)合檢測(cè)的重要性結(jié)論尚一致。但是上述兩種指標(biāo)聯(lián)合血漿Fbg 檢測(cè)的文獻(xiàn)報(bào)道，目前國(guó)內(nèi)外較少。許多研究表明，F(xiàn)bg 水平與COPD 患者未來(lái)急性加重的風(fēng)險(xiǎn)及死亡率密切相關(guān)。本研究在聯(lián)合檢測(cè)血清SP -D、hs-CRP 水平的基礎(chǔ)上，同時(shí)檢測(cè)了COPD 患者血漿Fbg 水平，結(jié)果顯示AECOPD 組血漿Fbg 水平高于COPD 穩(wěn)定期組。綜上考慮聯(lián)合檢測(cè)血清SPD、hs-CRP 及血漿Fbg 水平，增加了對(duì)COPD 診斷及病情監(jiān)測(cè)的敏感性及特異性。

［1］ Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.Global strategy for the Diagnosis，management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (updated 2015)，2015.

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