崔洪巖，黃冬梅，禮廣森，張宇虹

(大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 超聲科，遼寧 大連116027)

蒽環(huán)類藥物可以引起遲發(fā)性心臟毒性，這種毒性作用具有累積效應，早期即可發(fā)生心肌損害。早期評價其心臟毒性對指導臨床治療有重要意義。研究表明，血管內皮功能障礙目前已被認為是預測心血管疾病的重要指標［1-2］，是多種心血管疾病的早期病理改變，并且可能貫穿疾病的始終。本研究擬觀察以表阿霉素(Epi)為主化療方案的患者血管內皮功能是否受損，及其與左室舒張功能障礙之間的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2013年5月至2014年2月大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院收治的140 例乳腺癌術后患者，女性，年齡31 ～69 歲，平均(52.4 ±7.3)歲，依據8 個治療療程(每療程21 d)內Epi 累及劑量分為3 組:A 組為對照組40 例，平均年齡(52.1 ±6.1)歲，未給予化療。B 組50 例，平均年齡(50.9 ±7.3)歲，采用以Epi 為主的化療方案(環(huán)磷酰胺+ Epi +5 - 氟尿嘧啶)，Epi 累積劑量180 ～240 mg/m2;C 組50 例，平均年齡(54.4 ±7.4)歲，同B 組化療方案，Epi 累積劑量≥360 mg/m2。所有患者化療前血壓及體質量指數比較差異無顯著性意義(P ＞0.05)。

1.2 儀 器

使用GE Vivd7 多衛(wèi)星型彩色多普勒二維超聲顯像儀，12L 型線陣探頭，頻率5.2 ～13 MHz。4S 心臟探頭，頻率2.0 ～5.0 MHz。

1.3 血管內皮功能檢測

受檢查者安靜休息10 min 后，肘關節(jié)上2 ～5 cm 處掃查肱動脈長軸，固定增益、深度等條件。測量肱動脈基礎內徑(D0)，反應性充血后內徑(D1)，含服硝酸甘油后內徑(D2)。內徑測量要求取同一部位，同一時相(舒張末期，即心電圖R 波頂點時)，所有測值取3 個心動周期平均值。內皮依賴性舒張功能(EDD)=(D1-D0)/D0×100%，內皮非依賴性舒張功能(NEDD)=(D2-D0)/D0×100%。

1.4 左室舒張功能測量

常規(guī)測量心臟超聲參數及脈沖多普勒二尖瓣口E 峰。于心尖四腔心切面在QTVI 條件下，測量后間隔與左側壁的二尖瓣環(huán)舒張期峰值速度(Ve)，取3 個心動周期的均值，并計算兩個位點平均峰值速度及E/Ve。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件，所有計量資料以均數±標準差表示，組間均數比較采用單因素方差分析，雙變量比較采用多因素相關分析，以P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 3 組EDD 及NEDD 比較

與A 組比較，B 組EDD 減低不明顯，兩組比較差異無顯著性意義(P ＞0.05)，C 組EDD 明顯減低，與A 組、B 組間比較差異均有顯著性意義(P ＜0.05)。但3 組NEDD 比較差異無顯著性意義(P ＞0.05)。見表1。

2.2 3 組左心室舒張功能指標比較

B 組、C 組后間隔Ve、側壁Ve、平均Ve 較A 組均減低，E/Ve 較A 組均增高，但B 組與A 組比較差異無顯著性意義(P ＞0.05)，而C 組與A 組、B 組間比較差異均有顯著性意義(P ＜0.05)。見表1。

表1 3 組內皮功能及QTVI 參數比較Tab 1 Comparison of endothelial function and QTVI parameter in the three groups

2.3 血管內皮功能與左心室舒張功能指標的相關性

C 組EDD 與Ve 呈正相關(r=0.19，P ＜0.05)，與E/Ve 呈負相關(r = -0.18，P ＜0.05)。NEDD與Ve、E/Ve 均不相關(r=0.08，-0.06，P ＞0.05)。見圖1、2。

圖1 EDD 與Ve 的相關性Fig 1 The relationship between EDD and Ve

圖2 EDD 與E/Ve 的相關性Fig 2 The relationship between EDD and E/Ve

3 討 論

血管內皮細胞通過釋放NO 等多種血管活性物質參與了廣泛的生理和病理過程，包括調節(jié)血管舒縮功能。血管內皮功能失調是微血管痙攣的觸發(fā)因素，可引起心肌營養(yǎng)障礙，導致心肌細胞死亡。高頻超聲測量的肱動脈內皮功能與由冠狀動脈注入乙酰膽堿所測的冠狀動脈內皮功能一致性較好，可以間接反映冠狀動脈的內皮功能。研究已經證實，在跳動的心臟中存在NO 的周期性釋放，且釋放的高峰時間就在早期舒張充盈期，故可認為NO 的周期性異常釋放可能是血管內皮功能障礙和左心室舒張功能不全的基礎［3］。

血管舒張包含兩種方式，內皮依賴性的血管舒張與非內皮依賴性的血管舒張。有實驗研究表明Epi 能使細胞形態(tài)發(fā)生改變，細胞增殖受到抑制，抑制程度與藥物劑量的增加有關。并且隨著化療時Epi 濃度的增加，內皮屏障功能減退和血管內膜通透性增加，導致血管滲漏的發(fā)生［4］。還有研究表明，表阿霉素類藥物在體外能誘導細胞內皮細胞凋亡［5］。這些因素也證明了表阿霉素劑量累積對內皮細胞的損傷會影響血管的內皮功能。本研究中，A 組未給予Epi 復合藥物，B 組Epi 復合藥物劑量小，可能對內皮細胞的損害小，血管內皮舒張功能減弱程度低，EDD 值減低不明顯，兩組間比較差異無顯著性意義。C 組Epi 復合藥物累積劑量相對較大，故EDD 值減低較明顯，與A 組、B 組比較差異有顯著性意義，說明較大劑量表阿霉素化療患者肱動脈內皮依賴性的血管舒張出現明顯異常。與A 組比較，B、C 兩組NEDD 雖都有減低，但3 組間兩兩比較差異并無顯著性意義，說明較大劑量表阿霉素對血管平滑肌無明顯損害，故不依賴血管內皮的血管平滑肌功能無明顯異常。

Epi 心臟毒性早期(亞臨床階段)心臟的腔室大小無變化，絕大部分心臟收縮功能正常，少部分有心臟舒張功能減低［6］，是可逆性改變，但累積到一定劑量仍可引起不可逆性心肌損害，此時心內膜心肌活檢可見心肌細胞空泡變性和水腫，肌原纖維溶解，心肌呈灶性或彌漫性壞死，間質纖維化［7］，因此早期、準確地監(jiān)測表阿霉素的心臟毒性，對于保障患者治療方案的有效實施，降低病死率是至關重要的。動物實驗研究表明，隨著表阿霉素累積劑量的增加，通過QTVI 測量兔二尖瓣環(huán)Ve 等指標，能夠有效地反映表阿霉素心臟毒性的病理變化，能夠對左心長軸整體舒張功能作出準確評價［8］。國外研究證實E/Ve 與左室充盈壓有良好的相關性，可用來預測左室充盈壓，準確評價左室舒張功能異常［9-11］。臨床實驗證明，心功能減低時，內皮功能明顯受損，說明心功能的變化與內皮功能的變化兩者有相關性［12］。本研究中，通過QTVI 對患者二尖瓣環(huán)Ve、E/Ve 的測量，C 組Ve 明顯減低，E/Ve 明顯增高，且與A組、B 組比較差異有顯著性意義，說明較大劑量表阿霉素復合藥物使左室舒張功能減低，這可能是由于大劑量應用表阿霉素使心肌細胞調節(jié)Ca2+功能障礙［13］，而左心室主動松弛功能依賴于鈣離子的轉運，表明左心室主動松弛功能可能受損。本實驗內皮功能與左室舒張功能相關性結果表明，EDD 與Ve呈正相關，與E/Ve 呈負相關，NEDD 與Ve、E/Ve 均不相關。提示隨Ve 減低、E/Ve 增高血管內皮依賴性舒張功能減低，三者密切相關，表明內皮功能障礙與左心室舒張功能改變之間有相關性。

綜上所述，較大劑量Epi 復合藥物治療乳腺癌術后患者內皮依賴性的血管舒張功能已出現異常，且與舒張功能減低有相關性。因此乳腺癌患者表阿霉素化療時需要監(jiān)測血管內皮功能，以便早期預防患者心臟功能減低的發(fā)生。

［1］ Giannattasio C，Zoppo A，Gentile G，et al. Acute effect of high-fat meal on endothdial function in moderately dyslipidemic subjects［J］. Arterioscler Thromb Vase Biol，2005，25(2):406 -410.

［2］ McVeigh G，Brennan G，Hayes R，et al.VasuIar abnormalities in non-insulin-dependet diabetes mellitus identified by arterial waveform analysis［J］.Am J Med，1993，95(4):424 -430.

［3］ Tamargo J，Caballero R，Gomez R，et al. Cardiac electrophysiological effects of nitric oxide［J］. Cardiovasc Res，2010，87(4):593 -600.

［4］ 張京偉，李明梅，丁瓊，等.表阿霉素誘導血管通透性改變的機制［J］.微循環(huán)學雜志，2012，22(3):14 -16.

［5］ 張曉實，朱孝峰，葉燕麗，等.化療藥物對腫瘤微血管的毒性作用［J］. 中國藥理學通報，2002，18(4):476 -477.

［6］ Oberholzer K，Kunz RP，Dittrich M，et al. Anthracycline -induced Cardiotoxicity:Cardiac MRI after treatment for childhood cancer［J］. Rofo，2004，176(9):1245 -1250.

［7］ Adams MJ，Lipshultz SE. Pathophysiology of anthracyclineand radiation-associated cardiomyopathies:implications for screening and prevention［J］. Pediatr Blood Cancer，2005，44(7):600 -606.

［8］ 禮廣森，任衛(wèi)東，張卓，等.定量組織速度成像評價阿霉素致兔早期心臟毒性左心室舒張功能的價值［J］.中國超聲醫(yī)學雜志，2006，22(9):644 -646.

［9］ Ommen SR，Nishimura RA，Appleton CP，et al. Clinical utility of Doppler echocardiography and tissue Doppler imaging in the estimation of left ventricular filling pressures:A comparative simultaneous Doppler - catheterization study［J］.Circulation，2000，102(15):1788 -1794.

［10］ Jacques DC，Pinsky MR，Severyn D，et al.Influence of alterations in loading on mitral annular velocity by tissue Doppler echocardiography and its associated ability to predict filling pressures［J］. Chest，2004，126(6):1910 -1918.

［11］ Srivastava PM，Burrell LM，Calafiore P. Lateral vs medial mitral annular tissue Doppler in the echocardiographic assessment of diastolic function and filling pressure:which should we use?［J］. Eur J Echoacardiogr，2005，6(2):197 -106.

［12］ 馮雪虹，張平洋，王沖，等.高血壓病左室舒張功能與血管內皮功能的關系［J］.實用醫(yī)學雜志，2009，25(19):3212 -3214.

［13］ Rvitelli M，Filippelli A，Rinaldi B，et al.Effects of docosahexaenoic acid on ［Ca(2 +)］(i)increase induced by doxorubicin in ventricular rat cardiomyocytes［J］. Life Sci，2002，71(6):1905 -1916.