崔洪巖，黃冬梅，禮廣森，張宇虹

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 超聲科，遼寧 大連116027)

蒽環(huán)類藥物可以引起遲發(fā)性心臟毒性，這種毒性作用具有累積效應(yīng)，早期即可發(fā)生心肌損害。早期評(píng)價(jià)其心臟毒性對(duì)指導(dǎo)臨床治療有重要意義。研究表明，血管內(nèi)皮功能障礙目前已被認(rèn)為是預(yù)測(cè)心血管疾病的重要指標(biāo)［1-2］，是多種心血管疾病的早期病理改變，并且可能貫穿疾病的始終。本研究擬觀察以表阿霉素(Epi)為主化療方案的患者血管內(nèi)皮功能是否受損，及其與左室舒張功能障礙之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2013年5月至2014年2月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的140 例乳腺癌術(shù)后患者，女性，年齡31 ～69 歲，平均(52.4 ±7.3)歲，依據(jù)8 個(gè)治療療程(每療程21 d)內(nèi)Epi 累及劑量分為3 組:A 組為對(duì)照組40 例，平均年齡(52.1 ±6.1)歲，未給予化療。B 組50 例，平均年齡(50.9 ±7.3)歲，采用以Epi 為主的化療方案(環(huán)磷酰胺+ Epi +5 - 氟尿嘧啶)，Epi 累積劑量180 ～240 mg/m2;C 組50 例，平均年齡(54.4 ±7.4)歲，同B 組化療方案，Epi 累積劑量≥360 mg/m2。所有患者化療前血壓及體質(zhì)量指數(shù)比較差異無(wú)顯著性意義(P ＞0.05)。

1.2 儀 器

使用GE Vivd7 多衛(wèi)星型彩色多普勒二維超聲顯像儀，12L 型線陣探頭，頻率5.2 ～13 MHz。4S 心臟探頭，頻率2.0 ～5.0 MHz。

1.3 血管內(nèi)皮功能檢測(cè)

受檢查者安靜休息10 min 后，肘關(guān)節(jié)上2 ～5 cm 處掃查肱動(dòng)脈長(zhǎng)軸，固定增益、深度等條件。測(cè)量肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑(D0)，反應(yīng)性充血后內(nèi)徑(D1)，含服硝酸甘油后內(nèi)徑(D2)。內(nèi)徑測(cè)量要求取同一部位，同一時(shí)相(舒張末期，即心電圖R 波頂點(diǎn)時(shí))，所有測(cè)值取3 個(gè)心動(dòng)周期平均值。內(nèi)皮依賴性舒張功能(EDD)=(D1-D0)/D0×100%，內(nèi)皮非依賴性舒張功能(NEDD)=(D2-D0)/D0×100%。

1.4 左室舒張功能測(cè)量

常規(guī)測(cè)量心臟超聲參數(shù)及脈沖多普勒二尖瓣口E 峰。于心尖四腔心切面在QTVI 條件下，測(cè)量后間隔與左側(cè)壁的二尖瓣環(huán)舒張期峰值速度(Ve)，取3 個(gè)心動(dòng)周期的均值，并計(jì)算兩個(gè)位點(diǎn)平均峰值速度及E/Ve。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件，所有計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，雙變量比較采用多因素相關(guān)分析，以P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3 組EDD 及NEDD 比較

與A 組比較，B 組EDD 減低不明顯，兩組比較差異無(wú)顯著性意義(P ＞0.05)，C 組EDD 明顯減低，與A 組、B 組間比較差異均有顯著性意義(P ＜0.05)。但3 組NEDD 比較差異無(wú)顯著性意義(P ＞0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 3 組左心室舒張功能指標(biāo)比較

B 組、C 組后間隔Ve、側(cè)壁Ve、平均Ve 較A 組均減低，E/Ve 較A 組均增高，但B 組與A 組比較差異無(wú)顯著性意義(P ＞0.05)，而C 組與A 組、B 組間比較差異均有顯著性意義(P ＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3 組內(nèi)皮功能及QTVI 參數(shù)比較Tab 1 Comparison of endothelial function and QTVI parameter in the three groups

2.3 血管內(nèi)皮功能與左心室舒張功能指標(biāo)的相關(guān)性

C 組EDD 與Ve 呈正相關(guān)(r=0.19，P ＜0.05)，與E/Ve 呈負(fù)相關(guān)(r = -0.18，P ＜0.05)。NEDD與Ve、E/Ve 均不相關(guān)(r=0.08，-0.06，P ＞0.05)。見(jiàn)圖1、2。

圖1 EDD 與Ve 的相關(guān)性Fig 1 The relationship between EDD and Ve

圖2 EDD 與E/Ve 的相關(guān)性Fig 2 The relationship between EDD and E/Ve

3 討 論

血管內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)釋放NO 等多種血管活性物質(zhì)參與了廣泛的生理和病理過(guò)程，包括調(diào)節(jié)血管舒縮功能。血管內(nèi)皮功能失調(diào)是微血管痙攣的觸發(fā)因素，可引起心肌營(yíng)養(yǎng)障礙，導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡。高頻超聲測(cè)量的肱動(dòng)脈內(nèi)皮功能與由冠狀動(dòng)脈注入乙酰膽堿所測(cè)的冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能一致性較好，可以間接反映冠狀動(dòng)脈的內(nèi)皮功能。研究已經(jīng)證實(shí)，在跳動(dòng)的心臟中存在NO 的周期性釋放，且釋放的高峰時(shí)間就在早期舒張充盈期，故可認(rèn)為NO 的周期性異常釋放可能是血管內(nèi)皮功能障礙和左心室舒張功能不全的基礎(chǔ)［3］。

血管舒張包含兩種方式，內(nèi)皮依賴性的血管舒張與非內(nèi)皮依賴性的血管舒張。有實(shí)驗(yàn)研究表明Epi 能使細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變，細(xì)胞增殖受到抑制，抑制程度與藥物劑量的增加有關(guān)。并且隨著化療時(shí)Epi 濃度的增加，內(nèi)皮屏障功能減退和血管內(nèi)膜通透性增加，導(dǎo)致血管滲漏的發(fā)生［4］。還有研究表明，表阿霉素類藥物在體外能誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［5］。這些因素也證明了表阿霉素劑量累積對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷會(huì)影響血管的內(nèi)皮功能。本研究中，A 組未給予Epi 復(fù)合藥物，B 組Epi 復(fù)合藥物劑量小，可能對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損害小，血管內(nèi)皮舒張功能減弱程度低，EDD 值減低不明顯，兩組間比較差異無(wú)顯著性意義。C 組Epi 復(fù)合藥物累積劑量相對(duì)較大，故EDD 值減低較明顯，與A 組、B 組比較差異有顯著性意義，說(shuō)明較大劑量表阿霉素化療患者肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性的血管舒張出現(xiàn)明顯異常。與A 組比較，B、C 兩組NEDD 雖都有減低，但3 組間兩兩比較差異并無(wú)顯著性意義，說(shuō)明較大劑量表阿霉素對(duì)血管平滑肌無(wú)明顯損害，故不依賴血管內(nèi)皮的血管平滑肌功能無(wú)明顯異常。

Epi 心臟毒性早期(亞臨床階段)心臟的腔室大小無(wú)變化，絕大部分心臟收縮功能正常，少部分有心臟舒張功能減低［6］，是可逆性改變，但累積到一定劑量仍可引起不可逆性心肌損害，此時(shí)心內(nèi)膜心肌活檢可見(jiàn)心肌細(xì)胞空泡變性和水腫，肌原纖維溶解，心肌呈灶性或彌漫性壞死，間質(zhì)纖維化［7］，因此早期、準(zhǔn)確地監(jiān)測(cè)表阿霉素的心臟毒性，對(duì)于保障患者治療方案的有效實(shí)施，降低病死率是至關(guān)重要的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，隨著表阿霉素累積劑量的增加，通過(guò)QTVI 測(cè)量兔二尖瓣環(huán)Ve 等指標(biāo)，能夠有效地反映表阿霉素心臟毒性的病理變化，能夠?qū)ψ笮拈L(zhǎng)軸整體舒張功能作出準(zhǔn)確評(píng)價(jià)［8］。國(guó)外研究證實(shí)E/Ve 與左室充盈壓有良好的相關(guān)性，可用來(lái)預(yù)測(cè)左室充盈壓，準(zhǔn)確評(píng)價(jià)左室舒張功能異常［9-11］。臨床實(shí)驗(yàn)證明，心功能減低時(shí)，內(nèi)皮功能明顯受損，說(shuō)明心功能的變化與內(nèi)皮功能的變化兩者有相關(guān)性［12］。本研究中，通過(guò)QTVI 對(duì)患者二尖瓣環(huán)Ve、E/Ve 的測(cè)量，C 組Ve 明顯減低，E/Ve 明顯增高，且與A組、B 組比較差異有顯著性意義，說(shuō)明較大劑量表阿霉素復(fù)合藥物使左室舒張功能減低，這可能是由于大劑量應(yīng)用表阿霉素使心肌細(xì)胞調(diào)節(jié)Ca2+功能障礙［13］，而左心室主動(dòng)松弛功能依賴于鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，表明左心室主動(dòng)松弛功能可能受損。本實(shí)驗(yàn)內(nèi)皮功能與左室舒張功能相關(guān)性結(jié)果表明，EDD 與Ve呈正相關(guān)，與E/Ve 呈負(fù)相關(guān)，NEDD 與Ve、E/Ve 均不相關(guān)。提示隨Ve 減低、E/Ve 增高血管內(nèi)皮依賴性舒張功能減低，三者密切相關(guān)，表明內(nèi)皮功能障礙與左心室舒張功能改變之間有相關(guān)性。

綜上所述，較大劑量Epi 復(fù)合藥物治療乳腺癌術(shù)后患者內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能已出現(xiàn)異常，且與舒張功能減低有相關(guān)性。因此乳腺癌患者表阿霉素化療時(shí)需要監(jiān)測(cè)血管內(nèi)皮功能，以便早期預(yù)防患者心臟功能減低的發(fā)生。

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