宮惠琳，張嬌嬌，汪圓圓，梁 華，王 凱，楊 喆，鄭 瑾

(1.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 病理科，陜西 西安710061;2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 腎臟病醫(yī)院，陜西 西安710061)

肺母細(xì)胞瘤(pulmonary blastoma，PB)是一種罕見(jiàn)的組織起源未明確的惡性腫瘤，具有獨(dú)特的病理特征、臨床表現(xiàn)和預(yù)后，占所有肺原發(fā)惡性腫瘤0.25% ～0.5%［1］。根據(jù)發(fā)病年齡不同，肺母細(xì)胞瘤可分為成人型和兒童型兩類(lèi)。成人型又分為雙相型和單相型，前者即經(jīng)典的雙相型肺母細(xì)胞瘤(classic biphasic pulmonary blastoma，CBPB)，由類(lèi)似于肺胎兒型腺癌的惡性原始上皮成分和原始間葉成分共同構(gòu)成，后者(單相型)又稱(chēng)上皮型肺母細(xì)胞瘤或分化好的胎兒型腺癌(well differentiated fetal adenocarcinoma，WDFA)，僅含有類(lèi)似于胎兒肺小管的原始上皮成分;兒童型肺母細(xì)胞瘤即胸膜肺母細(xì)胞瘤(pleuropulmonary blastoma，PPB)，也是一種單相型腫瘤，僅含原始間葉成分［2］。本文對(duì)西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院1987年1月至2013年9月收治的8 例肺母細(xì)胞瘤患者的臨床病理資料進(jìn)行分析，對(duì)腫瘤組織進(jìn)行免疫組化染色及EGFR 基因突變檢測(cè)，探討其臨床病理特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本組8 例中有6 例為成人型肺母細(xì)胞瘤患者，年齡27 ～53 歲，平均年齡42 歲，其中男性4 例、女性2 例，主要癥狀有胸痛、咳嗽、痰中帶血，CT 檢查顯示均為肺外周型腫塊，邊緣不規(guī)整，考慮肺癌;腫瘤位于右肺者2 例、左肺者4 例，6 例患者均行肺葉切除及區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)。另2 例為兒童型肺母細(xì)胞瘤患者，其中1 例為2 歲女童，因右側(cè)氣胸收住院，后行剖胸探查術(shù)發(fā)現(xiàn)右肺下葉有一囊實(shí)性腫物;另1 例為1 歲9 個(gè)月男童，因咳嗽氣短半月余入院，查體發(fā)現(xiàn)左胸隆起、呼吸音低、心音右移，CT 示左肺上葉后側(cè)巨大囊腫，兩例均行肺葉切除術(shù)。

1.2 病理檢查

對(duì)切下的腫瘤組織標(biāo)本進(jìn)行大體病理觀察，及HE 染色后鏡下觀察病理變化。

1.3 免疫組化染色

8 例肺母細(xì)胞瘤標(biāo)本均經(jīng)10%福爾馬林固定，常規(guī)取材，石蠟包埋制片，免疫組化染色，免疫組化采用MaxVision 二步法。廣譜CK、EMA、Nse、CgA、Syn、Vimentin、SMA、Des、S100、CD34、TTF1、β-catenin 單克隆抗體均購(gòu)自福州邁新公司，DAB 顯色、蘇木素復(fù)染。用已知的中等程度陽(yáng)性片作陽(yáng)性對(duì)照，PBS 取代第一抗體作為陰性對(duì)照，以≥5%的腫瘤細(xì)胞質(zhì)、胞膜或胞核染成棕黃色為陽(yáng)性。

1.4 EGFR 基因突變檢測(cè)

8 例標(biāo)本均做EGFR 基因突變檢測(cè)，其中3 例是在術(shù)后即行檢測(cè);另外5 例是用存檔標(biāo)本蠟塊進(jìn)行檢測(cè)，標(biāo)本蠟塊存放時(shí)間3 ～27年不等。先由有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師對(duì)切片進(jìn)行評(píng)估，保證腫瘤細(xì)胞的數(shù)量滿足檢測(cè)方法的最低要求，即至少包含200 個(gè)腫瘤細(xì)胞。一般切取4 μm 石蠟切片3 ～6 張，放入1.5 mL 離心管中，二甲苯脫蠟后用Qiagen DNA Mini Kit(51304)按試劑盒說(shuō)明書(shū)操作步驟提取基因組DNA。用A260、A260/A280 值評(píng)估DNA 含量與純度。按照EGFR 基因突變檢測(cè)試劑盒(廈門(mén)艾德生物醫(yī)藥科技有限公司)所提供的擴(kuò)增阻滯突變檢測(cè)方法(amplification refractory mutation system，ARMS 法)進(jìn)行檢測(cè)。該試劑盒可以檢測(cè)出EGFR基因外顯子18 ～21 的29 種常見(jiàn)突變類(lèi)型。在Bio-Rad CFX96 PCR 儀上進(jìn)行即時(shí)定量PCR 擴(kuò)增。反應(yīng)結(jié)束后即時(shí)定量PCR 儀自動(dòng)以擴(kuò)增曲線的形式輸出結(jié)果。根據(jù)EGFR 突變檢測(cè)試劑盒的使用說(shuō)明書(shū)判讀結(jié)果。

1.5 隨 訪

術(shù)后隨訪至2014年12月，觀察患者腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況。

2 結(jié) 果

2.1 病理檢查

2.1.1 巨檢:6 例成人型肺母細(xì)胞瘤均為單發(fā)，體積由5 cm×4.5 cm ×3 cm ～16 cm ×15 cm ×5 cm不等，其中3 例侵及肺膜;腫瘤無(wú)包膜，邊界不清，切面呈灰白色灰黃色，質(zhì)地軟到中等硬度，伴灶狀出血、壞死。2 例兒童型肺母細(xì)胞瘤體積分別為9.5 cm×5 cm ×3 cm 及11 cm ×9 cm ×3.5cm，呈囊實(shí)性，囊性區(qū)內(nèi)壁光滑，實(shí)性區(qū)切面呈灰白灰紅色，質(zhì)地軟。

2.1.2 鏡檢:6 例成人型肺母細(xì)胞瘤組織學(xué)分為兩型:(l)上皮型肺母細(xì)胞瘤/分化好的胎兒型腺癌2例(圖1)，瘤細(xì)胞呈柱狀、無(wú)纖毛，排列成腺管狀及分支管狀結(jié)構(gòu)，形態(tài)類(lèi)似子宮內(nèi)膜樣腺體，細(xì)胞質(zhì)透亮或淡嗜酸性，部分可見(jiàn)核上或核下空泡，核呈圓形或卵圓形，無(wú)明顯異型性，染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀，有的可見(jiàn)小核仁;在腺體基部或腺體間可見(jiàn)桑葚狀細(xì)胞團(tuán)，并可見(jiàn)排列呈菊形團(tuán)樣的小腺體;腫瘤間質(zhì)量少，由分化成熟的纖維母細(xì)胞及肌纖維母細(xì)胞構(gòu)成。(2)經(jīng)典的雙相分化型肺母細(xì)胞瘤4 例(圖2)，由惡性原始間葉和惡性上皮兩種成分組成，原始間葉細(xì)胞呈梭形，彌散性分布于粘液樣背景中，胞界不清，胞質(zhì)少，核呈梭形或卵圓形、深染，核分裂相易見(jiàn)，局部區(qū)域可見(jiàn)軟骨分化;在原始間葉組織中分布著惡性上皮細(xì)胞成分，其形態(tài)結(jié)構(gòu)類(lèi)似上皮型肺母細(xì)胞瘤。2 例兒童型即胸膜肺母細(xì)胞瘤(圖3)，腫瘤呈囊實(shí)性，囊性區(qū)呈多房囊性，內(nèi)襯分化良好的柱狀上皮，上皮下為排列密集的原始間葉樣小細(xì)胞，細(xì)胞呈圓形或短梭形，胞質(zhì)少、核深染;實(shí)性區(qū)除了排列成片的原始間葉樣小細(xì)胞外，還可見(jiàn)大量分化不同階段的橫紋肌母細(xì)胞，局灶軟骨結(jié)節(jié)形成，部分區(qū)域可見(jiàn)陷入或殘留的成熟的細(xì)支氣管及肺泡上皮。

圖1 上皮型肺母細(xì)胞瘤 (×100)Fig 1 Epithelial type PB (×100)

圖2 經(jīng)典的雙相型肺母細(xì)胞瘤 (×100)Fig 2 CBPB (×100)

圖3 胸膜肺母細(xì)胞瘤 (×100)Fig 3 Pleuropulmonary blastoma (×100)

2.2 免疫組化結(jié)果

8 例PB 均做廣譜CK、EMA、Nse、CgA、Syn、Vimentin、SMA、Des、S100、CD34、TTF1、β-catenin 染色，免疫組化標(biāo)記染色結(jié)果見(jiàn)圖4～7。8 例腫瘤中上皮成分廣譜CK、EMA、TTF1 均呈陽(yáng)性，Nse 均為陰性，桑葚體結(jié)構(gòu)呈CgA、Syn 陽(yáng)性;4 例CBPB 和2 例PPB的間葉成分Vimentin 陽(yáng)性，SMA、Des 灶狀陽(yáng)性，軟骨分化區(qū)顯示S100 陽(yáng)性，間質(zhì)血管CD34 陽(yáng)性;6 例成人型PB 中的上皮成分顯示β -catenin 細(xì)胞核、質(zhì)陽(yáng)性。

圖4 肺母細(xì)胞瘤中原始上皮成分顯示Pan-CK 陽(yáng)性(Max-Vision，×100)Fig 4 The primitive epithelial component in PB is positive for Pan-CK (MaxVision，×100)

圖5 肺母細(xì)胞瘤中原始間葉成分顯示Vimentin 陽(yáng)性(MaxVision，×100)Fig 5 The primitive mesenchymal component in PB is positive for Vimentin (MaxVision，×100)

圖6 桑葚體結(jié)構(gòu)顯示Syn 陽(yáng)性 (MaxVision，×200)Fig 6 The structure of morula is positive for Syn (MaxVision，×200)

2.3 EGFR 基因突變檢測(cè)結(jié)果

8 例患者EGFR 基因18 ～2l 外顯子均無(wú)突變，為野生型，見(jiàn)圖8。

圖7 PB 內(nèi)上皮成分顯示細(xì)胞核及細(xì)質(zhì)漿表達(dá)β -catenin(MaxVision，×200)Fig 7 Both nuclei and cytoplasm of the epithelial component in PB are positive for β-catenin (MaxVision，×200)

圖8 肺母細(xì)胞瘤EGFR 基因突變檢測(cè)Fig 8 There was no signal of the genetic mutation of EGFR could be detected

2.4 隨訪結(jié)果

6 例成人患者中1年內(nèi)死亡2 例;2 ～3年內(nèi)死亡2 例;1 例生存期已滿5年，無(wú)復(fù)發(fā)跡象;另外1例隨訪11 個(gè)月，現(xiàn)因出現(xiàn)胸膜及骨的腫瘤轉(zhuǎn)移再次入院，2014年12月仍在治療中。兒童型肺母細(xì)胞瘤患者1 例在術(shù)后進(jìn)行化療，已經(jīng)存活12 個(gè)月;另1 例在手術(shù)后未進(jìn)行治療，出院4 個(gè)月后死亡。

3 討 論

3.1 組織來(lái)源及病理類(lèi)型

PB 的組織來(lái)源仍有爭(zhēng)議，有學(xué)者認(rèn)為由中胚層和內(nèi)胚層共同發(fā)生，PB 的間質(zhì)成分來(lái)源于中胚層，上皮成分來(lái)源于內(nèi)胚層，在此基礎(chǔ)上腫瘤可向不同方向分化;也有學(xué)者認(rèn)為PB 起源于單一的多潛能干細(xì)胞，全基因組等位基因失衡研究也揭示雙相型PB 的單克隆起源，腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性是由于每一種成分所累積的基因改變不同而導(dǎo)致其組織學(xué)分化的差異［3］。目前肺母細(xì)胞瘤分為3 種類(lèi)型:上皮型肺母細(xì)胞瘤/分化好的胎兒型腺癌(WDFA)，胸膜肺母細(xì)胞瘤(PPB)和經(jīng)典的雙相型肺母細(xì)胞瘤(CBPB)。WDFA 是由Kradin 等［4］在1982年提出，根據(jù)2004年WHO 分類(lèi)被列入肺變異型腺癌亞型，2011年國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)國(guó)際多學(xué)科肺腺癌分類(lèi)仍沿用此名字［5］。PPB 由Manivel 等［6］在1988年提出，絕大多數(shù)發(fā)生于兒童，不僅發(fā)生于肺部，也發(fā)生于肺外組織如胸膜和縱隔，目前被認(rèn)為是與成人型肺母細(xì)胞瘤不同的腫瘤實(shí)體。CBPB 是雙相分化亞型，被WHO 分類(lèi)列入肺肉瘤樣癌亞型。

3.2 臨床特征

CBPB 和WDFA 主要發(fā)生于成年人，40 ～50 歲多見(jiàn)，男性略多于女性，常有吸煙史，本組4 例男性成人病例均有長(zhǎng)期吸煙史;PPB 好發(fā)于嬰幼兒，約93%的患者＜6 歲，男女性別沒(méi)有明顯差異，約1/4是遺傳性的［7］。各型PB 臨床表現(xiàn)主要為咳嗽、咯血、胸痛等，約40% 患者無(wú)癥狀［8］。影像學(xué)檢查CBPB 和WDFA 多表現(xiàn)為肺單發(fā)周?chē)湍[塊，邊界清楚，腫瘤邊緣多無(wú)粗毛刺或分葉，縱隔及肺門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見(jiàn);PPB 通常發(fā)生于胸膜下的肺實(shí)質(zhì)，表現(xiàn)為肺內(nèi)單發(fā)的巨大單囊或多囊性腫物，也有一些表現(xiàn)為囊實(shí)混合性或?qū)嵭阅[物，邊界清楚，缺乏特異性征象［9］。

3.3 病理特點(diǎn)

WDFA 由類(lèi)似胎兒肺的分化好的管狀或分支管狀腺體構(gòu)成，在某些區(qū)域瘤細(xì)胞可形成篩狀或菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu);瘤細(xì)胞呈立方形或柱狀，無(wú)纖毛，單層或假?gòu)?fù)層排列，胞質(zhì)呈弱嗜酸性或因富于糖原而透亮，核下和核上的糖原空泡使腺體形態(tài)似子宮內(nèi)膜樣，細(xì)胞核為均一的圓形或卵圓形、染色淡;在腫瘤性腺體基部或腺體間常見(jiàn)圓形桑葚體，由富含嗜酸性細(xì)顆粒狀胞質(zhì)的多角形細(xì)胞組成;腫瘤的間質(zhì)量較少、分化成熟［10］;免疫組化CK、EMA (+)，部分瘤細(xì)胞尤其是桑葚體細(xì)胞團(tuán)常有Nse、CgA、Syn(+)，提示它們可能為神經(jīng)內(nèi)分泌分化的始基。本組病例中桑葚體結(jié)構(gòu)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記CgA、Syn 呈現(xiàn)不同程度的陽(yáng)性，但Nse 均為陰性，其意義有待于進(jìn)一步探查。CBPB 是由類(lèi)似于WDFA 的上皮成分和原始間葉成分共同構(gòu)成，偶爾有灶狀軟骨肉瘤或橫紋肌肉瘤分化;上皮成分散在分布于幼稚的原始間葉成分中，間葉細(xì)胞呈圓形、短梭形及星芒狀，胞質(zhì)少、核深染，可有黏液樣變;免疫組化染色顯示上皮成分表達(dá)情況同WDFA，間葉成分除表達(dá)vimentin 外，有的亦表達(dá)SMA、desmin 及S100 蛋白。PPB 分為3 型:Ⅰ型為多囊型，呈多房囊性結(jié)構(gòu)，囊腔內(nèi)襯成熟呼吸道上皮，上皮下為原始惡性小細(xì)胞，可表現(xiàn)為連續(xù)或不連續(xù)的形成層樣區(qū)，常伴橫紋肌母細(xì)胞分化，發(fā)現(xiàn)像胎兒軟骨的小結(jié)節(jié)或透明變性的間質(zhì)間隔是其特點(diǎn)，在Ⅰ型中還有一退化亞型，表現(xiàn)為囊壁內(nèi)僅含有少量梭形細(xì)胞及營(yíng)養(yǎng)不良性鈣化灶，缺乏原始惡性細(xì)胞形成層，這一亞型僅有8% 進(jìn)展為Ⅱ型或Ⅲ型［11］;Ⅱ型為多囊伴實(shí)性結(jié)節(jié)型，是在Ⅰ型基礎(chǔ)上出現(xiàn)了局灶實(shí)性區(qū)，由成片的無(wú)明顯分化的原始小細(xì)胞、胚胎性橫紋肌肉瘤或伴有斑塊、結(jié)節(jié)形成的束狀梭形細(xì)胞肉瘤構(gòu)成;Ⅲ型為實(shí)性型，具有混合性母細(xì)胞瘤和肉瘤的特點(diǎn)，其細(xì)胞往往呈幼稚的圓形或梭形，組織學(xué)組成一般包括胚基樣島、惡性軟骨結(jié)節(jié)、橫紋肌肉瘤灶;免疫組化學(xué)顯示瘤細(xì)胞表達(dá)vimentin，如有橫紋肌分化，則desmin、MyoD1、Myoglobin陽(yáng)性，如有軟骨分化，則S100 陽(yáng)性，而上皮標(biāo)記CK、EMA 染色陰性。

3.4 鑒別診斷

CBPB 需要與肺的癌肉瘤鑒別，后者多見(jiàn)于老年人，一般為中心型，癌成分可為低分化鱗癌或腺癌，肉瘤成分可表現(xiàn)為纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤或肌源性肉瘤等，兩種成分均有明顯異型性，缺乏幼稚性。WDFA 首先要與肺原發(fā)普通型腺癌鑒別，后者細(xì)胞異型性顯著，排列結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，呈腺泡狀、乳頭狀等，缺乏胚胎性腺上皮、子宮內(nèi)膜樣腺體及桑葚體結(jié)構(gòu)，此外文獻(xiàn)報(bào)道β -catenin 在WDFA 中瘤細(xì)胞核、質(zhì)內(nèi)均表達(dá)，而在普通型腺癌中不表達(dá)，有助于兩者的鑒別［12］，本組4 例CBPB 的上皮成分和2 例WDFA 瘤細(xì)胞中細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)均表達(dá)β -catenin(圖7)，而對(duì)照組肺普通型腺癌表達(dá)陰性，提示β - catenin 可作為鑒別診斷的標(biāo)記物;其次因WDFA 與子宮內(nèi)膜腺癌組織像相似，并且桑葚體與子宮內(nèi)膜腺癌的鱗狀化生也很相似，因此對(duì)于女性患者還要詢問(wèn)有無(wú)子宮內(nèi)膜腺癌的病史，排除轉(zhuǎn)移可能，此外TTF1 在WDFA 中表達(dá)陽(yáng)性，而在子宮內(nèi)膜腺癌中不表達(dá)也有助于鑒別。Ⅰ型PPB 需要與先天性肺氣道畸形相鑒別，后者為末端氣道畸形，臨床和影像學(xué)改變與Ⅰ型PPB 有重疊，鏡下以大囊腫為特征，囊壁被覆扁平上皮或者立方上皮，上皮下無(wú)原始惡性小細(xì)胞成分。Ⅱ型和Ⅲ型PPB 主要需與肺部原發(fā)性肉瘤如橫紋肌肉瘤和滑膜肉瘤等鑒別，胚胎性橫紋肌肉瘤鏡下主要為未分化的間葉細(xì)胞和早期幼稚發(fā)育階段的橫紋肌母細(xì)胞，無(wú)其他肉瘤成分，而PPB 不但可見(jiàn)橫紋肌肉瘤成分，還可見(jiàn)纖維肉瘤、惡性軟骨結(jié)節(jié)等;滑膜肉瘤以雙向分化為特點(diǎn)，且上皮成分亦為腫瘤性成分，一般不見(jiàn)原始間葉細(xì)胞及橫紋肌母細(xì)胞分化。

3.5 EGFR 基因突變與肺母細(xì)胞瘤

表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一種受體型酪氨酸激酶，在許多腫瘤中過(guò)表達(dá)和(或)發(fā)生突變，通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，并與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究顯示，在中國(guó)未經(jīng)選擇的非小細(xì)胞肺癌中約有30%，腺癌中約有42. 5%，非腺癌中約有9.5%發(fā)生EGFR 基因突變［13］。EGFR 基因突變?cè)贑BPB 和PPB 中的研究罕見(jiàn)報(bào)道，WDFA 屬于肺變異型腺癌亞型。王艷芬等［14］報(bào)告3 例WDFA 中未檢測(cè)到EGFR 基因突變。在本組8 個(gè)病例中，EGFR基因突變檢測(cè)結(jié)果也均為陰性，提示PB 可能不同于一些經(jīng)典類(lèi)型的非小細(xì)胞肺癌，不易使用常規(guī)EGFR 酪氨酸激酶抑制劑類(lèi)靶向藥物如吉非替尼等進(jìn)行治療。但由于本組病例數(shù)量少且部分病例蠟塊存放時(shí)間超過(guò)20年，不能排除其對(duì)EGFR 突變檢測(cè)結(jié)果的影響，而文獻(xiàn)中也缺乏大樣本量PB 的EGFR基因突變相關(guān)研究，故PB 與EGFR 基因突變的關(guān)系仍需今后進(jìn)一步探討。

3.6 治療及預(yù)后

目前尚未達(dá)成有關(guān)PB 治療的一致意見(jiàn)，迄今為止，外科手術(shù)仍是主要治療方式，常聯(lián)合化療和放療。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PB 有高度侵襲性，因此手術(shù)不宜保守，應(yīng)以肺葉切除術(shù)加淋巴結(jié)清掃術(shù)作為常規(guī)術(shù)式，慎用楔形切除術(shù)［15］。PB 預(yù)后較差，5年生存率16%，10年生存率8%，預(yù)后與其病理類(lèi)型、腫瘤分期、腫瘤部位等有關(guān)［16］。WDFA 預(yù)后較CBPB和PPB 好，PPB 侵襲性較強(qiáng)，預(yù)后最差，中位生存期僅14 個(gè)月［17］。不同病理類(lèi)型的PB 其生物學(xué)特性差異較大，需進(jìn)一步明確其生物學(xué)特性從而對(duì)其有更深入認(rèn)識(shí)。

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