李朝陽，楊麗芳

·綜 述·

自噬在肥胖所致心功能不全中的作用

李朝陽，楊麗芳

心血管疾?。蛔允?；胰島素抵抗；肥胖

2004年美國健康和營養(yǎng)協會調查發(fā)現肥胖在美國成年人中的發(fā)生率為32．2%，由于肥胖是胰島素抵抗、2型糖尿病、高血壓、腦卒中、癌癥和其他一些人類疾病的主要危險因素之一，關于這些并發(fā)癥的精確機制研究是很重要的。最近的研究表明，胰島β細胞的自噬失調可能與肥胖人群的胰島素抵抗有關，脂肪組織的自噬改變也參與其中［1］。值得關注的是，有學者認為肥胖直接影響了心肌組織自噬流的活動，詮釋了肥胖與肥胖所致心血管疾病的緊密聯系。當前的回顧性研究集中于探索自噬尤其是自噬流在胰島β細胞、脂肪組織和心肌細胞的病理生理和功能，特別強調自噬在肥胖和肥胖相關心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）發(fā)展中的作用。

1 肥胖和心血管疾病

肥胖，尤其是腹型肥胖，與心血管疾病發(fā)病率和死亡率風險的增加緊密相關。肥胖可以引起2型糖尿病、高血壓和血脂異常，所有這些疾病都可以促進心血管疾病的發(fā)展。多種環(huán)境和遺傳因素與肥胖的發(fā)生發(fā)展有關。一項成年男性雙胞胎的研究發(fā)現這些人群體重的差異明顯低于同齡其他人群，該研究證實了遺傳對肥胖的影響。在另外一項高脂飲食的研究中發(fā)現，高脂飲食的人群和喂養(yǎng)高脂飼料的小鼠肌肉中線粒體氧化磷酸化和過氧物酶體增殖活化受體γ－1（PGC1）基因的改變促進了肥胖的發(fā)生和發(fā)展［2］。

脂肪組織中，炎癥和脂肪細胞分化相關基因與肥胖的發(fā)生發(fā)展有關［2－4］。還有一些基因與肥胖的發(fā)展相關，包括固醇調節(jié)元件結合蛋白（sterol regulatory element－binding protein，SREBP）、硬脂酰輔酶A去飽和酶（stearoyl－coenzyme A desaturase，Scd1）和硫氧還原蛋白相互作用蛋白（又被稱為VitD3上調基因1）［2－4］。此外，熱量攝入與能量消耗之間的不平衡可以引起體脂的蓄積，最終引起肥胖［2－4］。

2 自噬

自噬維持著真核細胞內蛋白質合成與降解之間的平衡。參與調節(jié)蛋白降解和循環(huán)的通路主要有兩條：①泛素－蛋白酶體途徑；②自噬－溶酶體途徑。自噬通過吞沒細胞內成分形成自噬體并與溶酶體融合從而降解這些蛋白／細胞器，它是一種高度動態(tài)的過程，特點是自噬體的形成。自噬體可以結合溶酶體，形成一種結構叫自噬溶酶體或自溶酶體，在這個過程中，自噬體的外膜與溶酶體的外膜結合，自噬體的內膜和胞漿成分將最終被溶酶體水解酶降解（圖1）。根據底物運輸到溶酶體的方式和系統(tǒng)選擇性，將自噬分為三種不同的形式：①分子伴侶調節(jié)自噬；②微自噬；③巨自噬。本文主要討論的是巨自噬。

圖1 自噬的動態(tài)過程及部分調節(jié)機制

自噬通路可以被不同的上游調節(jié)物質調節(jié)，包括自噬調節(jié)基因Atg家族和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）激酶。自噬調節(jié)蛋白家族首次在酵母體內發(fā)現，其中許多成分在真核細胞中有同源基因。目前發(fā)現有30多種自噬調節(jié)基因在自噬中發(fā)揮著重要調節(jié)作用，這些基因編碼的蛋白調節(jié)自噬空泡的形成、隔離雙層膜的形成、自噬體的成熟以及與溶酶體結合形成自溶酶體等過程。另一個調節(jié)自噬的關鍵蛋白是mTOR，它是在多種刺激應答中降低自噬的主要分子（圖 1）。PI3－K／Akt信號通路是一個重要的mTOR上游激活途徑，在對胰島素樣生長因子和其他一些生長因子作出應答時抑制自噬。與Akt相反，AMP活化的蛋白激酶（AMP－activated protein kinase，AMPK）抑制mTOR的磷酸化從而激活自噬。生理狀態(tài)下，自噬主要通過降解缺陷蛋白和細胞器起到“管家”的作用，避免異常蛋白質的聚集，提供氨基酸來維持細胞ATP水平和合成代謝通路。雖然一些功能與泛素－蛋白酶體系統(tǒng)相似，自噬通路的獨特之處在于它降解完整的細胞器，包括線粒體、內質網和過氧物酶體。

自噬的增加并非都是細胞保護，在某些情況下可能是有害的，例如一些壓力超負荷引起的心衰。Beclin－1基因的雜合中斷是防止病理性結構改變的心肌保護機制，但是Beclin－1過表達卻導致病理性重構的惡化。此外，再灌注階段抑制自噬減少了心肌梗死的范圍、抑制了Beclin－1＋／－小鼠心肌細胞凋亡。

3 自噬與肥胖

3．1 胰島β細胞中的自噬 Ebato的研究證明β細胞Atg7的特異性敲除引起了泛素化蛋白、腫脹線粒體、腫脹內質網的累積以及β細胞質量和胰島素顆粒數的減少［5］。在細胞水平，自噬的缺陷導致了β細胞凋亡增加和增殖下調，功能分析發(fā)現自噬缺陷降低了基礎血糖和高糖刺激的胰島素分泌功能。在Atg7敲除的β細胞內Ca2＋的聚集也是被干擾的，結果發(fā)現自噬缺陷小鼠出現了低胰島素酶和高溶酶體酶，表明基礎自噬在胰島β細胞中起保護作用［5］。

有研究發(fā)現高脂飲食可以引發(fā)胰島β細胞自噬上調，增加了受損蛋白和細胞器的降解，減少了細胞死亡和糖尿病的發(fā)生［5］。2型糖尿病小鼠模型與非糖尿病小鼠相比自噬體的形成顯著增加，結果表明糖尿病小鼠模型引起的自噬上調是胰島β細胞在對肥胖作出應答時維持自身結構與功能的保護性反應［6］。

3．2 脂肪組織的自噬 肥胖是白色脂肪組織大量堆積的結果，自噬在脂肪形成過程中發(fā)揮著重要作用。在脂肪組織形成過程中，最初的白色脂肪細胞由成纖維細胞樣前體脂肪細胞分化而來，自噬參與了細胞成分的降解［7］。在離體脂肪形成模型中，抑制自噬有效地阻斷了3T3－L1前體脂肪細胞向成熟脂肪細胞的分化。在體Atg7敲除的白色脂肪組織自噬下調不僅抑制了脂肪組織的增殖和分化，而且促進了白色脂肪組織向棕色脂肪組織的分化轉移。最近，人們發(fā)現線粒體自噬可能在白色脂肪組織分化以及飲食引起的肥胖中發(fā)揮著重要作用。

肥胖中自噬的上調不僅發(fā)生在胰島β細胞中，同時發(fā)生于脂肪組織，尤其是肥胖人群的網膜脂肪組織［8］。自噬上調的程度與肥胖和脂肪細胞肥大的程度相關，在動物模型中，上調自噬對肥胖的發(fā)展極為不利，Atg7特異性敲除的小鼠抵抗高脂飲食引起的肥胖，顯著改善胰島素的敏感性［9］。在體和離體研究表明脂肪組織的形成過程中自噬顯著上調，當Atg5基因敲除時，脂肪組織形成降低［10］

3．3 心肌自噬 肥胖可以導致胰島素抵抗、心肌肥厚、心功能損害并最終導致心肌死亡，有研究表明心肌自噬是由肥胖引起的，在肥胖相關的2型糖尿病（RCS10）小鼠模型中，左心室質量明顯增加，但短軸縮短率、左室收縮末期和舒張末期直徑相對沒有變化。在15周大的 RCS10小鼠，自噬顯著激活，LC3BII、Beclin－1和Atg5–12的表達上調，這些發(fā)現與自噬在肥胖和糖尿病患者心臟中激活的說法是一致的。在自噬流的進一步研究中發(fā)現，心肌自噬在2型糖尿病小鼠模型中被激活［11］。

在營養(yǎng)充足或者肥胖的情況下，Akt信號通路是典型激活的，Akt磷酸化并激活下游mTOR激酶，該酶是主要的自噬抑制調節(jié)劑，同時也是核內轉錄因子FoxO家族的成員。最近的一項對果蠅的研究發(fā)現，mTOR通路參與調節(jié)高脂飲食引起的肥胖和心功能不全，抑制該通路保護了心臟避免高脂飲食引起的心功能不全［12］。盡管在這項研究中沒有發(fā)現自噬激活，考慮到mTOR是該自噬通路主要的抑制調節(jié)劑，由此可以合理地推測，在經過高脂飲食喂養(yǎng)之后心肌自噬可能被抑制。最近一項研究報道心肌自噬在1型糖尿病小鼠模型中是抑制的，在這些1型糖尿病小鼠的心臟中，發(fā)現了LC3BII下調，證明自噬活動降低［13－14］。甲福明二甲雙胍引起AMPK慢性激活預防小鼠糖尿病性心肌病可能與自噬的提高有關。

4 結 論

基于最近關于自噬在胰島β細胞的生理和病理發(fā)現，筆者可以合理地猜測基礎自噬活動和肥胖引起的自噬可能是維持這些細胞形態(tài)與功能的保護性活動。盡管沒有直接證據證明自噬在肥胖患者心肌中的代償性改變是否是保護性的，但是肥胖很可能抑制自噬流，這一點對心臟是有害的。此外，mTOR在調控自噬中的作用需要進一步探索。

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楊麗芳，Email：yanglf＠fmmu．edu．cn