《藥學與臨床研究》編輯部編譯

江蘇省藥學會，南京 210002

2014年美國上市新藥選編

《藥學與臨床研究》編輯部編譯

江蘇省藥學會，南京 210002

目的：介紹2014年美國上市新藥的重點特性。數(shù)據(jù)來源：藥品說明書，選擇性補充已發(fā)布的研究數(shù)據(jù)和藥品信息參考。數(shù)據(jù)分析：新藥介紹共分十部分，回顧這些新藥的適應癥、用法用量、主要的藥代動力學特性、藥物相互作用和其他的警示內容。著重討論了實際使用時的情況，或將新藥與其他適應癥相同的老藥進行比較。結論：蕪地溴銨/維蘭特羅復方制劑是用于慢性阻塞性肺病維持治療的第一個復方經口吸入劑，包含一種長效的β2受體激動劑和一種長效M膽堿能受體阻滯劑。吡侖帕奈和醋酸艾司利卡西平都用于癲癇部分發(fā)作患者的附加治療。吡侖帕奈具有獨特的抗癲癇機制而艾司利卡西平與奧卡西平性質相似。阿普斯特用于治療成年活動性銀屑病關節(jié)炎，口服吸收有效。阿伐那非是第四個磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制劑，用于改善男性勃起功能障礙，阿伐那非發(fā)揮藥效比同類藥物快。巴多昔芬是選擇性雌激素受體調節(jié)劑，與雌激素組成復方制劑用于治療絕經期中重度血管收縮癥和預防絕經后骨質疏松。達巴萬星、泰地唑胺和奧利萬星對革蘭陽性菌，包括耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）具有較強的抗菌活性，靜脈輸注可用于敏感菌引起的急性細菌性皮膚及軟組織感染，其中泰地唑胺可口服。維多珠單抗用于常規(guī)治療無效或不耐受患者的中重度活動期潰瘍性結腸炎和中重度克羅恩病。阿必魯肽用于2型糖尿病，是繼艾塞那肽和利拉魯肽后的第三個胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑。達格列凈、恩格列凈分別是第二、第三個口服的鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑類降糖藥，與卡格列凈性質相似。沃拉帕沙的藥理作用很獨特，它是一種蛋白酶激活受體1拮抗劑，可用于有心肌梗死和外周血管病史患者進一步降低心血管血栓風險。他司美瓊是褪黑素受體激動劑，用于治療非24小時睡眠障礙，這種晝夜節(jié)律性睡眠障礙常見于全盲患者。

新藥；美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）；藥物發(fā)展；藥物市場；風險評估

本文選擇介紹2014年美國上市的部分藥物，包括支氣管擴張劑、抗癲癇藥、抗炎藥、勃起功能障礙藥物、絕經期藥物、抗菌藥、炎性腸病藥物、降糖藥、抗血小板藥物、睡眠障礙藥（見表1）。

支氣管擴張劑

慢性阻塞性肺?。–OPD）是美國是第三大致死疾病。吸煙是其最主要致病因。COPD的維持治療往往包括一種長效的β2受體激動劑（例如沙美特羅，福莫特羅等）和一種長效M膽堿能受體阻滯劑（例如噻托溴銨等），通過口腔吸入。β2受體激動劑和膽堿能受體阻滯劑都可以起到擴張支氣管的作用，藥物中通常還會加入可吸入的糖皮質激素增加療效。

蕪地溴銨與維蘭特羅（umeclidinium bromide/vilanterol trifenatate）

蕪地溴銨與維蘭特羅組成的復方制劑是第一個由膽堿能受體阻滯劑和β2受體激動劑組成的復方制劑。如果患者使用一種吸入型支氣管擴張劑效果不佳時，便可以使用這種由兩個作用機制不同的支氣管擴張劑組成的復方制劑。該復方通過一個釋藥裝置經口給藥。雖然現(xiàn)在也有異丙托溴銨和沙丁胺醇組成的復方制劑，但是這兩個藥物半衰期短，每日需要多次給藥。

蕪地溴銨/維蘭特羅復方制劑通過口腔吸入給藥，每天1次，適用于有慢性阻塞性肺?。–OPD），包括慢性支氣管炎和/或者肺氣腫患者中長期，氣流阻塞的維持治療。研究證明24周內與安慰劑或者復方制劑中單一成分相比，這種新型復方制劑可以增加呼吸第一秒末（FEV1）的用力呼氣量。

噻托溴銨的適應癥中包括降低COPD急性發(fā)作。但是，蕪地溴銨/維蘭特羅復方制劑沒有這項適應癥。這個新型復方制劑不能用于緩解急性支氣管痙攣、不能用于治療COPD急性發(fā)作、不能用于治療哮喘。

蕪地溴銨/維蘭特羅復方制劑的禁忌、風險與單用β2受體激動劑或單用膽堿能受體阻滯劑情況相似。對于牛奶蛋白或者對該復方中任一成分嚴重過敏者禁止使用。如果出現(xiàn)突發(fā)的矛盾性支氣管痙攣，應立即停藥。因為蕪地溴銨的抗膽堿作用，它可能會引起尿潴留及窄角型青光眼加重，患者如發(fā)生上述癥狀應立即與醫(yī)生聯(lián)系。如果和其他具有抗膽堿能作用的藥物 （例如托特羅定、苯海拉明）合用，蕪地溴銨的作用將大大增加，因此盡量避免這類藥物一起使用。

需要警惕復方制劑中維蘭特羅引起的不良反應。和長效其他β2受體激動劑（LABA）類似，維蘭特羅的使用會增加哮喘-相關死亡風險，這條警示語已經作為黑框警示出現(xiàn)在藥物說明書中，因此，這個新型復方制劑不能用于哮喘的治療。對于心血管疾病患者、有驚厥性疾病患者、甲狀腺功能亢進患者、糖尿病患者慎用。不要與含其他LABA的藥物聯(lián)用。β受體阻滯劑會降低維蘭特羅的支氣管擴張作用從而誘發(fā)嚴重的支氣管痙攣，因此，需避免聯(lián)合使用。維蘭特羅通過肝臟細胞色素酶系CYP3A4代謝，因此同時使用酮康唑、克拉霉素等CYP3A4抑制劑將使維蘭特羅的體內濃度和活性將增加，需謹慎聯(lián)用。單胺氧化酶抑制劑和三環(huán)類抗抑郁藥都會增加心血管不良事件風險，需要避免將該復方和這兩類藥同時使用，如果臨床上有必要聯(lián)用，應謹慎使用，注意監(jiān)測。

表1 2014年美國上市的部分新藥

在臨床試驗中，蕪地溴銨/維蘭特羅復方制劑最常見的不良反應主要為咽炎（2%）、腹瀉（2%）和手足疼痛（2%）。在妊娠期用藥分類中，這個藥物被歸為C級。妊娠期間僅當潛在獲益勝過對胎兒的風險時才能使用。COPD一般不會發(fā)生在兒童身上，所以這個藥物沒有在兒科進行有效性和安全性試驗。

通過口腔吸入后，大部分的蕪地溴銨和維蘭特羅通過肺部吸收。蕪地溴銨經CYP2D6代謝，通過P-糖蛋白轉運。但是研究發(fā)現(xiàn)臨床常用與蕪地溴銨有關的藥物對其代謝影響不大。肝功能不全患者、腎功能不全患者體內蕪地溴銨的濃度變化不大。

塑料吸入器內預裝蕪地溴銨/維蘭特羅，藥物分別存于2個雙鋁箔泡條，各條有30個泡殼。每個泡殼內裝微粉化的蕪地溴銨粉末（62.5 mg蕪地溴銨），或微粉化的維蘭特羅粉末（25 mg維蘭特羅）。吸入器開啟后，兩泡內的粉末暴露就緒，可順利經患者口腔氣流吸入。這兩藥粉末還包含一水合乳糖及牛乳蛋白。

蕪地溴銨/維蘭特復方制劑的推薦劑量為每日一吸，包含62.5 mg蕪地溴銨和25 mg的維蘭特羅。每日同一時間使用，24 h內不能多次使用。蕪地溴銨/維蘭特羅吸入器置于塑料托盤上，外加密封的防潮保護膜。初次使用前即從盤中取出。當吸入器計數(shù)讀數(shù)為“0”時，泡殼內藥物使用完畢（如果按照推薦劑量一日1次，則可用30天）或者打開貼膜托盤6周后，應該扔掉吸入器，以先到時間為準。

FDA批準蕪地溴銨/維蘭特復方制劑上市后，又批準了蕪地溴銨作為單一口服藥物上市。而維蘭特羅仍然只能在復方制劑內使用。

抗癲癇藥

又有兩個治療癲癇部分發(fā)作的新藥在美國上市。部分發(fā)作僅影響腦部的一小塊區(qū)域，但是可以波及大腦其他部位。以下分別介紹這兩個治療癲癇發(fā)作的新藥。

吡侖帕奈（Perampanel fycompa，衛(wèi)材公司）

吡侖帕奈是非競爭性的α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸型谷氨酸受體拮抗劑，通過抑制突觸后AMPA受體谷氨酸活性，減少神經元過度興奮。吡侖帕奈是FDA批準的首個具有該作用機理的抗癲癇藥物。

吡侖帕奈用于12歲以上患者癲癇部分發(fā)作伴或不伴全身繼發(fā)性發(fā)作的輔助治療。FDA對吡侖帕奈的批準主要基于3項安慰劑對照的臨床試驗數(shù)據(jù)。這些試驗中的患者平均患病時間約為21年，服用2～3種抗癲癇藥，每28 d的基線癲癇發(fā)作頻率中位數(shù)為9.3～14.3。三項研究中的主要終點均為治療期間每28 d癲癇發(fā)作頻率與基線水平比較的變化率。研究結果顯示服用吡侖帕奈的患者與服用安慰劑的患者相比，癲癇發(fā)作控制率有改善。約50%的患者同時服用至少一種可誘導CYP3A4的抗癲癇藥物（例如卡馬西平，奧卡西平或苯妥英），導致吡侖帕奈的血藥濃度顯著降低。

使用吡侖帕奈需要關注它可能引起嚴重精神行為改變，說明書中將其作為黑框警告，警示醫(yī)生和患者應注意相關神經精神事件風險，包括易怒、攻擊行為、憤怒、焦慮、偏執(zhí)等。正在服藥的患者需要注意觀察他們的精神行為上的改變，尤其在高劑量用藥和劑量調整期。如果出現(xiàn)上述精神癥狀，需要減量，如果癥狀嚴重或者惡化應立即停藥。

抗癲癇藥物，包括吡侖帕奈在內都有增加自殺傾向的風險。使用任何抗癲癇藥物的患者都應該監(jiān)測其是否出現(xiàn)抑郁、沮喪的情緒，是否有自殺想法或行為，有無精神行為上的異常改變。

吡侖帕奈臨床試驗中最常見的不良事件包括眩暈 （32%）、嗜睡（16%）、疲勞（8%）、易怒（7%）、惡心（6%）、平衡失調（5%）、摔倒（5%）、步態(tài)障礙（4%）、體重升高（4%）、共濟失調（3%）等。年紀大的患者，發(fā)生精神事件（眩暈、嗜睡、摔倒等）概率升高。患者服藥期間避免進行有潛在危險的活動（如開車、操作機器），直到他們能夠處理好這些精神癥狀。吡侖帕奈8 mg·d-1組和12 mg·d-1組的患者出現(xiàn)精神癥狀的發(fā)生率分別為8%和12%，安慰劑組則為5%，這些行為呈劑量依賴性。精神系統(tǒng)不良事件是導致治療終止的最主要原因。服藥的同時飲酒或者服用其他中樞系統(tǒng)鎮(zhèn)靜劑有可能增加上述中樞系統(tǒng)反應。

潛在研究表明，濫用吡侖帕奈產生欣快感的概率高于阿普唑侖，但是低于氯胺酮。它潛在的撤藥反應尚沒有充分研究。這個新藥被歸為Ⅲ類特殊管制藥品。吡侖帕奈在妊娠期用藥中歸為C級，只有潛在獲益勝過對胎兒風險時才能使用。如果妊娠期間有必要使用吡侖帕奈，患者應納入北美抗癲癇藥物孕期注冊管理（1-888-233-2334）。吡侖帕奈在小于12歲的患者中的有效性和安全性沒有確認。

口服吡侖帕奈后，藥物迅速完全吸收。食物不會影響藥物的吸收程度但會減慢吸收速度。藥物主要通過CYP3A4、CYP3A5發(fā)生氧化還原反應以及隨后進行葡萄糖醛酸化后失活。接近一半的藥物經糞便排泄，四分之一經尿排泄。中度肝功能不全的患者需要減量服用。對于重度肝功能不全的患者、腎功能不全的患者或者正在進行血液透析的患者，吡侖帕奈慎用。

同時使用CYP誘導劑如抗癲癇藥奧卡西平會降低吡侖帕奈血藥濃度二分之一到三分之二。如果患者已經使用了酶誘導型抗癲癇藥，吡侖帕奈的初始治療劑量應該加大。服用吡侖帕奈的患者應該避免同時服用CYP3A4強誘導劑，例如利福平、金絲桃苷藥物。

有報道每日12 mg的吡侖帕奈會降低左炔諾孕酮體內濃度近40%。因此，當服用吡侖帕奈的女性患者同時使用左炔諾孕酮避孕時，建議增加非激素類避孕方法。

對于沒有同時服用酶誘導型抗癲癇藥的患者，吡侖帕奈的初始劑量建議為每日一次，一次2 mg，睡前服用?？梢? mg為單位加量，但是不能在1周內迅速增加到4～8 mg/日。對于老年患者，劑量調整不要過于頻繁，建議每2周進行劑量調整。

推薦維持劑量為每日8～12 mg。每日12 mg與8 mg相比可以更好地降低癲癇發(fā)作，但不良反應發(fā)生率也隨之增加。每個患者的服藥劑量應根據(jù)臨床療效和患者耐受程度進行調整。

對于同時服用酶誘導型抗癲癇藥的患者，吡侖帕奈建議初始治療劑量為每日4 mg。在臨床試驗中，這些患者使用吡侖帕奈后癲癇發(fā)作率顯著下降，而且12mg/日劑量組的下降率高于8mg/日劑量組。服用吡侖帕奈的患者如果加用或者停用其他誘導型抗癲癇藥，需要密切關注患者的臨床反應和不良反應耐受性，且有必要進行藥物調整。

對于中度腎功能不全的患者，應該考慮較溫和的劑量調整方式。對于輕度、中度肝功能不全的患者，可以根據(jù)藥品說明書調整給藥劑量。

吡侖帕奈的藥品規(guī)格為2、4、6、8、10、12 mg。

醋酸艾司利卡西平（EslicarbazepineacetateAptiomTM-Sunovion公司）

醋酸艾司利卡西平與現(xiàn)有抗癲癇藥奧卡西平、卡馬西平性質相似。口服后在體內轉化為艾司利卡西平發(fā)揮抗癲癇作用。艾司利卡西平是奧卡西平活性代謝物的S-異構體，主要通過阻滯電壓門控鈉離子通道發(fā)揮抗癲癇作用。

艾司利卡西平臨床用于成人癲癇部分發(fā)作的輔助治療。FDA對艾司利卡西平的批準主要基于3項安慰劑對照的臨床試驗數(shù)據(jù)。這些試驗中的患者平均患病時間約為19年，均服用1～2種抗癲癇藥，每28 d的基線癲癇發(fā)作頻率中位數(shù)為8。服用的最常見的抗癲癇藥為卡馬西平、拉莫三嗪和丙戊酸。三項研究中的主要終點均為治療期間每28 d癲癇發(fā)作頻率與基線水平比較的變化率。每一項研究結果均顯示，艾司利卡西平可以有效降低癲癇發(fā)作。但是在一項最大的臨床試驗中（納入約600名患者），28天癲癇發(fā)作頻率僅1200 mg/日的劑量與安慰劑相比有統(tǒng)計學意義（6.0 vs 7.9），而800 mg/日與安慰劑相比沒有統(tǒng)計學意義（6.5 vs 7.9）。

奧卡西平可以單獨使用治療癲癇部分發(fā)作，且可以用于2歲以上兒童。但是目前艾司利卡西平還未獲批單獨使用和用于兒童。

對于艾司利卡西平或者奧卡西平過敏的患者嚴禁使用艾司利卡西平。有報道使用艾司利卡西平發(fā)生血管性水腫、嚴重皮疹（包括斯蒂夫瓊斯綜合征）、嗜酸性粒細胞增多和全身臟器損害等過敏癥狀。如果患者服用艾司利卡西平期間出現(xiàn)上述過敏癥狀，應立即停藥。如果患者之前因為服用奧卡西平出現(xiàn)過上述嚴重過敏反應，不建議使用艾司利卡西平。

包括艾司利卡西平在內的抗癲癇藥都曾發(fā)現(xiàn)增加患者的自殺傾向。因此，臨床上需要密切監(jiān)測患者的情緒、行為變化。

艾司利卡西平（800 mg/日）在臨床試驗中最常見的不良事件包括眩暈（32%）、頭痛（13%）、嗜睡（11%）、惡心（10%）、復視（9%）、視物模糊（6%）、嘔吐（6%）、已疲勞（4%）、共濟失調（2%）、震顫（2%）等。艾司利卡西平800 mg·d-1和1200 mg·d-1組的患者因為出現(xiàn)不良反應而停藥的比例分別為14%和25%，安慰劑組則為7%。

劑量調整期出現(xiàn)眩暈等精神癥狀不良反應的概率增大，老年患者更易患精神癥狀。同時服用卡馬西平的患者可增加眩暈可能性，需要考慮調整這兩個藥物的劑量。隨著艾司利卡西平劑量增加，會發(fā)生認知功能障礙例如記憶喪失，方向障礙等?；颊邞苊馔瑫r服用包括酒精飲品在內的其他具有中樞神經系統(tǒng)作用的藥物。

有患者在服用艾司利卡西平時出現(xiàn)低鈉血癥，因此服藥期間需要監(jiān)測患者血漿中鈉離子、氯離子濃度，尤其需關注同時服用其他可降低血鈉水平藥物的患者。另有報道稱該藥會引起肝功能和甲狀腺功能的異常，故建議用藥前先評估肝功能。如果患者出現(xiàn)黃疸或者嚴重的肝臟損傷立即停藥。

艾司利卡西平在妊娠期用藥中歸為C級，只有潛在獲益勝過對胎兒潛在風險時才能在妊娠期使用。如果妊娠期間認為有必要使用艾司利卡西平，患者應納入北美抗癲癇藥物孕期注冊管理（1-888-233-2334）。艾司利卡西平能夠通過乳汁分泌，因此哺乳期患者或選擇停止哺乳，或應停服此藥。艾司利卡西平在18歲以下的患者中的有效性和安全性未見確認。

醋酸艾司利卡西平的口服生物利用度較高，食物不會影響它的藥物代謝。進入體內后首先通過一相代謝反應生成艾司利卡西平。90%以上藥物經尿液排泄，其中接近三分之二以艾司利卡西平形式存在，三分之一以葡萄糖醛酸結合物形式存在。因此對于中重度腎功能不全患者，建議減量服用。輕中度肝功能不全患者不需要調整劑量，而重度肝功能不全的患者未建立臨床研究，故不建議使用。

不建議艾司利卡西平和奧卡西平聯(lián)合用藥，因為二者作用機制相同。酶誘導型抗癲癇藥例如苯妥因、苯巴比妥、撲米酮可能會降低艾司利卡西平的體內藥物濃度，需要增加后者的給藥劑量?？R西平也會降低艾司利卡西平的體內濃度，兩藥聯(lián)用會增加不良反應發(fā)生概率。因此需要根據(jù)療效及患者耐受程度對兩藥的劑量進行調整。艾司利卡西平和苯妥英的聯(lián)合使用時需要監(jiān)測患者的血藥濃度。

艾司利卡西平對CYP2C19有抑制作用，對CYP3A4有誘導作用，如聯(lián)用經這兩個酶代謝的藥物應注意監(jiān)測。有報道稱艾司利卡西平會降低血漿中炔雌醇和左炔諾孕酮的濃度，需要避孕的女性患者需要加量或者使用非雌激素類藥物避孕。艾司利卡西平的推薦初始劑量為一次400 mg，每日一次。一周后，增加到800 mg并作為維持劑量。800 mg/日服用至少一周后，部分患者可以增加劑量到最大建議維持量1200 mg/日，但其不良反應發(fā)生率也相應增加。

對于中重度腎功能不全的患者，起始劑量為每次200 mg，每日一次。2周后，劑量可以增加到400 mg/日并作為維持劑量。部分患者可以增加到最大建議維持劑量600 mg/日并從中獲益。

如果患者不能繼續(xù)艾司利卡西平治療，則需要逐漸減少劑量至停用以避免撤藥反應造成癲癇突發(fā)的可能。

醋酸艾司利卡西平片的規(guī)格有200、400、600、800 mg。

抗炎藥

目前美國有近800萬人患有銀屑病，其中40%的患者會發(fā)展為銀屑性關節(jié)炎，伴有關節(jié)疼痛、腫脹、僵硬等癥狀。通常使用非甾體抗炎藥作為銀屑性關節(jié)炎的初始治療藥物。對于嚴重的銀屑型骨關節(jié)炎，治療藥物主要有：改善癥狀的治療風濕病的藥物（DMARDs；如甲氨蝶呤）、糖皮質激素、腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑（如阿達木單抗、利妥昔單抗、依那西普、格利木單抗、英夫利昔單抗）及白介素-12/23抑制劑優(yōu)特克單抗（ustekinumab）。

阿普斯特（apremilast，OtezlaTM-新基醫(yī)藥）

阿普斯特為磷酸二酯酶-4（FDE-4）抑制劑，獲準經口服治療成年患者活動性銀屑病關節(jié)炎。磷酸二酯酶-4可以介導cAMP向AMP轉化，AMP進一步引發(fā)炎癥。阿普斯特通過拮抗磷酸二酯酶-4，抑制AMP生成來減少炎癥發(fā)生。羅氟司特（roflumilast）是另一個磷酸二酯酶-4抑制劑，臨床上用于治療嚴重的慢性阻塞性肺部疾病。

FDA對阿普斯特的有效性評估主要基于3項安慰劑對照的臨床試驗數(shù)據(jù)。納入研究的活動性銀屑病關節(jié)炎患者均正在服用或者之前曾使用過DMARDs，還有一些患者之前曾使用過TNF抑制劑等生物制劑。三項研究的主要終點均為服藥16周后患者達到美國風濕病協(xié)會（ACR）的20標準（病情較基線改善20%及以上）的百分比。如果16周后患者的腫脹、疼痛關節(jié)改善沒有達到20%，認為無效。

在三項研究中，患者服用阿普斯特治療后達到ACR20的患者百分數(shù)分別為38%、32%和41%，而安慰劑分別為19%、19%,和18%。在ACR評估中，服用阿普斯特的患者可見7項指標有所改善（如腫脹關節(jié)數(shù)，疼痛關節(jié)數(shù)，疼痛程度）。服藥16周后患者達到ACR50標準或ACR70標準的百分比分別為16%、11%、15%和4%、1%、4%。但是這個結果與安慰劑相比沒有統(tǒng)計學差異。

臨床試驗中未將阿普斯特與其他藥物直接比較，但仍可觀察到單獨使用阿普斯特在改善ACR指標上不及TNF抑制劑和優(yōu)特克單抗。阿普斯特正在進行治療銀屑病和強直性脊柱炎的評估，預計兩項適應癥將很快獲批。

阿普斯特臨床試驗中最常見的不良事件包括惡心 （9%）、腹瀉（8%）和頭痛（6%）等。應根據(jù)初始劑量下胃腸道反應情況進行劑量調整。報道稱1%的患者有抑郁、沮喪情緒，0.2%的患者有自殺傾向。對于有自殺傾向的患者須慎用阿普斯特?；颊咭坏╅_始服用阿普斯特，患者本人及家屬或者護工須重點關注這些情緒變化。

10%的患者會出現(xiàn)體重下降5%～10%，安慰劑組體重下降3%。服藥期間需監(jiān)測患者體重而且當體重快速下降時，應考慮立即停藥。

阿普斯特被歸為妊娠期用藥C級，只有潛在獲益勝過對胎兒潛在風險時才能在妊娠期使用。懷孕患者服用此藥需進行孕期注冊管理（877-311-8972）以監(jiān)測用藥安全。阿普斯特能否從乳汁中分泌尚未知，因此哺乳期患者慎用此藥。18歲以下患者服用此藥的療效和安全性數(shù)據(jù)尚未建立。

與TNF抑制劑和優(yōu)特克單抗這些靜脈用藥相比，阿普斯特口服有效?？诜螅⑵账固氐耐耆锢枚葹?3%。食物不會影響它的吸收。阿普斯特主要通過CYP3A4代謝，后經葡萄糖醛酸化和水解反應生成代謝產物。約58%和39%的藥物以代謝物的形式分別通過尿液和糞便排出。嚴重腎功能不全患者需減量服藥。

阿普斯特和利福平等強效CYP450酶誘導劑合用，代謝加快療效下降。因此，不建議將阿普斯特與酶誘導劑（如利福平、卡馬西平、苯巴比妥和苯妥英鈉）聯(lián)用。

初次使用阿普斯特前5日需要逐日調整劑量。第一天，早上服用10 mg；第二天，早晚各10 mg；第三天，早10 mg，晚20 mg；第四天，早晚各20mg；第五天，早20 mg，晚30 mg。第6天開始采用維持劑量即早晚各30mg。嚴重腎功能不全的患者（肌酐清除率小于30mL·min-1），每日早上服藥，晚上不用藥，建議維持劑量為每日一次，每次30mg。

阿普斯特薄膜衣片規(guī)格為10、20、30 mg。有一種二周用量的啟動治療包裝，內含三種規(guī)格的阿普斯特片，可方便患者調整初始劑量。另有維持治療包裝，內裝含2個泡卡，各含14片阿普斯特30 mg。

治療男性勃起功能障礙的藥物

阿伐那非（Avanafil，StendraTM-Auxilium公司，Vivus公司）

阿伐那非是第四個磷酸二酯酶-5抑制劑（PDE-5），用于改善男性勃起功能障礙，之前上市的有西地那非、他達那非、伐地那非。海綿體內NO釋放使得陰莖勃起，NO激活鳥苷酸環(huán)化酶引起環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）濃度增加，使海綿體內肌肉松弛，血液流入陰莖。PDE-5會引起海綿體中cGMP濃度下降，因此PDE-5抑制劑會增加NO作用。因為需要性刺激誘發(fā)NO釋放，所以PDE-5抑制劑在無性刺激情況下無效。

臨床試驗證明與安慰劑相比，每一個PDE-5抑制劑對于治療男性勃起功能障礙都更為有效，并且因長期服藥或者疾病引發(fā)的男性勃起功能障礙患者也能因此獲益。PDE-5抑制劑的療效相似，未見直接頭對頭比較，如何選擇主要考慮起效時間和持續(xù)時間。他達那非持續(xù)時間長，劑量選擇范圍大，但是起效較慢。阿伐那非起效較快，大多數(shù)患者可在開始性生活前15 min服藥。西地那非和伐地那非則需提前60 min服藥。PDE-5抑制劑都可用于改善男性勃起功能障礙。但其中他達那非無需選定在性生活前用藥，可以每天小劑量服藥達到改善男性勃起功能障礙作用，還可用來治療良性前列腺增生（BPH）。但是目前，阿伐那非尚未獲BPH適應癥許可。

阿伐那非的不良反應及風險與西地那非、他達那非、伐地那非相似。和其他磷酸二酯酶抑制劑一樣，阿伐那非不能和任何形式的有機硝酸鹽類一起使用。在危及生命情況下必須給予硝酸鹽時，應確保與末次阿伐那非的用藥間隔在12 h以上，并密切照護患者血流動力學情況。PDE-5抑制劑有擴血管作用，可引起血壓上升，減弱降壓（α受體阻滯劑）的作用。對于正在服用α受體阻滯劑的患者，PDE-5抑制劑應該從最低劑量開始。正在服用PDE-5抑制劑的患者，α受體阻滯劑同樣應從最低劑量開始。酒精也有血管舒張作用，因此服用阿伐那非的患者如果飲酒，可能發(fā)生體位性癥狀（例如體位性低血壓，眩暈）。

如果患者有心血管疾病不適宜進行性生活，不建議使用阿伐那非，因其有增加心血管病患者性生活中潛在的心臟病風險。急性心肌梗死患者，危及生命的心律失常，近6個月內行冠狀動脈血運重建術，靜息血壓低于90/50 mmHg，或者高于170/100 mmHg，或者不穩(wěn)定心絞痛患者均未納入阿伐那非臨床試驗中。

PDE-5抑制劑一般引起陰莖勃起持續(xù)時間不會超過4 h，一般不會引起持續(xù)勃起癥（超過6 h的伴有疼痛的陰莖勃起）。如果勃起時間超過4 h，患者需要立即進行治療。對于患有鐮狀細胞貧血癥、多發(fā)性骨髓瘤或者有陰莖畸形（例如派若尼氏癥）的患者阿伐那非和其他PDE-5抑制劑慎用。使用PDE-5抑制劑的患者很少會發(fā)生突然的單眼或者雙眼失明，一旦發(fā)生前部缺血性視神經病變（NAION）可能和服用這些藥物有關。如果患者出現(xiàn)上述反應應該立即停藥并進行治療。使用PDE-5抑制劑也會出現(xiàn)突然的聽力下降或喪失并伴隨耳鳴、眩暈，此時應該停藥并考慮治療。阿伐那非（100 mg）臨床試驗中最常見的不良事件包括頭痛（7%）、面部潮紅（4%）、鼻塞（3%）、鼻咽炎（3%）和后背疼痛（2%）。阿伐那非有引起過敏反應報道（皮膚瘙癢、眼瞼腫脹），患者如果對阿伐那非片劑中任一成分有過敏史，須慎用。阿伐那非在出血性疾病患者和活動性消化性潰瘍患者中的安全性尚未確認。

阿伐那非口服后吸收迅速，30～45min內達到最高血藥濃度。雖然高脂飲食會降低吸收速度，但是仍可不考慮食物影響。在肝臟通過CYP3A4代謝后形成弱活性或者無活性的代謝物，62%通過糞便排出，約21%通過尿液排出。輕中度肝功能不全和腎功能不全無需調整劑量。對于重度肝功能、腎功能不全患者尚無用藥資料，故不建議使用。

同時使用CYP3A4抑制劑會增強阿伐那非活性，應避免和強CYP3A4抑制劑（如克拉霉素、伊曲康唑、利托那韋）聯(lián)合使用。如果患者正在服用中效CYP3A4抑制劑（如地爾硫艸卓、氟康唑、維拉帕米），建議阿伐那非的最大劑量為50mg，但是24小時之內只能服用1次。

阿伐那非開始劑量為100mg，性生活15min前開始服用。根據(jù)個體效果和耐受性，劑量可以調整到最大200mg，或者降低到50mg。最大劑量服藥間隔不能少于1天。阿伐那非片規(guī)格為50、100、200mg。

絕經期藥物

美國大約有3300萬絕經期女性，其年齡分布為45～59歲，平均絕經年紀在51歲。絕經期女性卵巢功能減退，引起雌激素和其他激素水平下降。雌激素水平下降可導致血管收縮綜合征如潮熱，骨流失，增加骨質疏松風險。50歲以上美國婦女近50%骨密度偏低，骨質疏松風險增高。60多年來，絕經期綜合征一直使用雌激素替代療法進行治療。雖然雌激素能降低絕經期綜合征，但是單獨使用有罹患子宮內膜癌的風險。為此，雌激素一般和孕激素同時服用。

雌激素/醋酸巴多昔芬復方制劑 （conjugated estrogens and bazedoxifene actate，DuaveeTM-輝瑞制藥）

近期，一種雌激素/醋酸巴多昔芬復方制劑被批準用于治療絕經期綜合癥。該復方中含有的雌激素（如普力馬林）已經使用數(shù)十年，而巴多昔芬是一個新藥，它是雌激素激動/拮抗雙向調節(jié)劑，即選擇性雌激素受體調節(jié)劑（SERM），在某些組織內它可激活雌激素受體，但在其它組織（如子宮）內又可抑制雌激素活性。該復方是首個獲批用SERM代替孕酮的復方制劑，它還可以降低單用雌激素治療絕經后綜合癥而引發(fā)的子宮內膜增生風險。

雌激素/醋酸巴多昔芬復方制劑主要用于治療未行子宮切除術患者絕經期中重度血管收縮癥狀（如潮熱）和預防絕經后骨質疏松。和其他雌激素復方一樣，該復方應盡量縮短給藥時間且充分權衡治療的效益和風險。如果單純預防絕經后骨質疏松，僅當患者有明確骨質疏松風險才可應用本復方，且應認真考慮使用非雌激素藥物。

在一項安慰劑對照試驗中，雌激素/醋酸巴多昔芬復方制劑有效降低絕經期潮熱感覺證明其對絕經期血管收縮癥的有效性。對絕經期骨質疏松預防作用的研究發(fā)現(xiàn)該新藥可以有效地提高腰椎骨密度和雙髖骨密度。

雷洛昔芬（raloxifene）用于治療和預防絕經后婦女骨質疏松以及降低絕經后乳腺癌的風險。奧培米芬（ospemifene）2013年上市，主要用于治療女性絕經期外陰和陰道萎縮引起的中至重度性交疼痛。

在安慰劑對照試驗中，雌激素/醋酸巴多昔芬復方制劑最常見的不良事件包括肌肉痙攣（8%）、惡心（8%）、腹瀉（8%）、消化不良（7%）、上腹痛（7%）、口咽痛（7%）、頸痛（5%）和頭暈（5%）。

雌激素/醋酸巴多昔芬復方制劑的使用禁忌和風險包括單用雌激素引起的禁忌和風險。對于原因不明的異常子宮出血，已知或懷疑為乳腺癌或有乳腺癌病史，已知或者懷疑為雌激素相關性腫瘤，動靜脈栓塞病史或活動期，已知蛋白C、蛋白S凝血酶缺陷或者其他的凝血障礙，已知肝功能不全或肝臟疾病，或者對組方中任一成分過敏的患者禁用。雌激素/醋酸巴多昔芬復方制劑在妊娠期用藥中歸為X級。孕期女性、準備懷孕女性和哺乳期女性禁用。

單用雌激素治療的臨床試驗中卒中、深靜脈血栓、65歲以上女性癡呆發(fā)生率增加。雌激素/醋酸巴多昔芬復方制劑也將上述不良反應列為黑框警告。本復方的黑框警告同時指出雌激素治療不能用于預防心血管疾病和癡呆，而且雌激素單獨服用（稱作非對抗的雌激素，unopposed estrogen）有增加未行子宮切除患者罹患子宮內膜癌風險。

雌激素治療會引起心臟疾病、高甘油三酯血脂、膽囊疾病、視力異常、甲狀腺功能減退的發(fā)生率增加。服藥期間需要監(jiān)測甲狀腺功能。同時進行甲狀腺激素替代治療和雌激素替代治療的患者應增加甲狀腺激素劑量。正在服用雌激素/醋酸巴多昔芬復方制劑的患者不能再服用其他雌激素、SERM、孕激素類藥物。

雌激素/醋酸巴多昔芬復方制劑口服吸收好，但是巴多昔芬絕對生物利用度僅約為6%。雌激素部分通過CYP3A4代謝，而巴多昔芬通過肝臟小腸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶（UGT）代謝。雌激素主要通過尿液排泄，巴多昔芬主要通過膽汁消除，然后經糞便排泄。尚未對腎功能不全者和75歲以上患者進行研究，不建議上述患者服用。

和CYP3A4抑制劑如克拉霉素、伊曲康唑、西柚汁合用會增加雌激素的暴露，CYP3A4誘導劑例如卡馬西平、利福平會降低雌激素血藥濃度。UGT酶誘導劑如卡馬西平、利福平會加快巴多昔芬代謝，減少其暴露。每片雌激素/醋酸巴多昔芬復方制劑含0.45 mg雌激素和20 mg巴多昔芬。建議每日服一片。服用該復方預防絕經后骨質疏松的患者，如果每日鈣攝入不足建議同時補充鈣和維生素D。

抗菌藥

皮膚和軟組織感染是革蘭陽性鏈球菌和葡萄球菌感染的常見癥狀，尤其是耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）引起的感染近年迅速增加。社區(qū)獲得的MRSA皮膚感染一般可口服甲氧芐啶-磺胺甲惡唑（復方磺胺甲惡唑）、克林霉素或者多西環(huán)素治療。院內感染的MRSA皮膚感染（如蜂窩組織炎、大面積膿腫、創(chuàng)傷感染）患者一般（至少在初始階段）需要靜脈給予抗生素。針對這類感染，萬古霉素仍然非常有效，其他可選的藥物還有利奈唑胺（輝瑞，斯沃TM）、達托霉素（克必信TM）、特拉萬星（VibativTM）和頭孢洛林（CeftarolineTM）。利奈唑胺有口服和靜脈給藥兩種劑型。

2014年有三種抗生素批準用于治療敏感菌引起的急性細菌性皮膚和皮膚軟組織感染 （acute bacteria skin and skin structure infections，ABSSSI），分別是達巴萬星（DalvanceTM-Durata公司）、泰地唑胺 （SivextroTM-Cubist公司）和奧利萬星二磷酸 （OrbactivTMMedicines公司）。FDA已授予上述抗生素 “合格抗感染產品”（Qualified Infectious Disease Product，QIDP）資格。QIDP是對抗生素設立的新藥特批通道，2012年7月美國 《FDA安全與創(chuàng)新法》（FDA Safety and Innovation Act）下 《抗生素激勵計劃》（Generating Antibiotic Incentives Now，GIAN）設立該通道，旨在激勵抗生素研發(fā)，以應對嚴重威脅生命的細菌感染。簡單地說，QIDP=研究階段快速通道（fast track）+審批階段優(yōu)先審評（priority review）+5年市場獨占權。達巴萬星（Dalvance-Durata公司）

達巴萬星是首個獲得FDA批準的QIDP，它由5含有結構類似的脂糖肽混合物，通過干擾細胞壁生物合成產生殺菌作用，其作用機制同特拉萬星。達巴萬星獲準用于治療革蘭陽性菌所致急性細菌性皮膚和皮膚結構感染（ABSSSI）的成年患者。這些致病的革蘭陽性菌包括金黃色葡萄球菌 （S.aureus）（含耐甲氧西林金黃色葡萄球菌[MRSA]）、化膿性鏈球菌（S.pyogenes）、無乳鏈球菌（S.agalactiae）、咽峽炎鏈球菌群(包括咽峽炎鏈球菌[S.anginosus]、中間型鏈球菌[S. intermedius]、星群鏈球菌[S.constellatus]）。僅當證明或強烈懷疑由敏感細菌所致的感染才能使用達巴萬星。

體外研究顯示，達巴萬星對萬古霉素敏感的屎腸球菌（Enterococcus faecium）和糞腸球菌[E.faecalis]，以及萬古霉素中介的金黃色葡萄球菌有活性，但尚不知其臨床意義。

研究顯示，每周一次靜脈注射達巴萬星可實現(xiàn)與每日兩次靜脈注射萬古霉素后改為口服利奈唑胺治療同樣的效果。新藥組在第1天和第8天分別予1 g和500 mg達巴萬星靜脈治療；對照組在靜脈給予至少3日萬古霉素（1 g或15 mg·kg-1，q12h）后再口服利奈唑胺（600 mg，q12h）10～14天。該研究的主要終點為早期應答，即用藥48～72 h紅斑蔓延停止，皮損面積較基線減少20%以上。匯總分析顯示，達巴萬星組和萬古霉素-利奈唑胺組達到主要研究終點的患者比例分別為79.7%和79.8%，證明達巴萬星與萬古霉素療效相當。

達巴萬星偶見引起嚴重過敏反應，有上述過敏反應的患者應禁用達巴萬星。使用達巴萬星前，應仔細詢問患者既往對糖肽類藥物（包括萬古霉素）的過敏史。

如果達巴萬星靜注過快，可能出現(xiàn)“紅人綜合征”（比如上身發(fā)紅、蕁麻疹、瘙癢和/或皮疹）。停止或減慢輸注可能使癥狀消失。為降低風險，達巴萬星靜脈輸注時間不得低于30 min。

臨床研究階段達巴萬星最常見的不良反應是惡心 （6%）、頭痛（5%）和腹瀉（4%）。由于全身用抗生素常見的不良反應——難辨梭狀芽孢桿菌（又稱艱難梭菌）-關聯(lián)腹瀉（CDAD）也見于使用達巴萬星后，故患者使用達巴萬星出現(xiàn)腹瀉，應考慮到CDAD。部分患者使用達巴萬星后轉氨酶水平升高，肝功能異常的報告數(shù)與對照組相當。

達巴萬星被歸為妊娠用藥C類，妊娠期間僅當潛在獲益勝過對胎兒風險時才可使用。尚不可知達巴萬星是否經乳汁排泄，故哺乳婦女慎用。同特拉萬星一樣，達巴萬星在兒童中的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立；而萬古霉素和利奈唑胺則獲準可同時用于兒童和成年人。

由于達巴萬星作用時間很長，故只需2劑方案即可達到療效，2劑用藥間間隔一周。達巴萬星大部分以原型藥代謝，經尿排泄，故嚴重腎損患者用藥需減量。

達巴萬星給藥方案為靜脈輸注歷時30 min，推薦劑量為2劑用藥：1000mg接著一周后500mg。對腎功能受損患者，已知肌酐清除率小于30 mL·min-1和不接受定期血液透析，達巴萬星的推薦2劑方案是750 mg接著一周后375 mg。定期血液透析患者無需劑量調整。

達巴萬星是500 mg西林瓶包裝的凍干粉，必須使用25 mL注射用無菌水重建，操作應輕輕旋轉和倒置間交替小瓶直至其內容物被完全溶解，避免起泡，重建的小瓶含20 mg·mL-1達巴萬星為透明，無色至黃色溶液。重建達巴萬星溶液從小瓶轉移至一個含5%葡萄糖注射液，被稀釋溶液必須有最終達巴萬星濃度1 mg·mL-1至5 mg·mL-1。

泰地唑胺磷酸鹽（SivextroTM-Cubist公司）

泰地唑胺磷酸鹽是一種前藥，在體內通過磷酸酶水解成活性的泰地唑胺。它是一種惡唑啉酮類抗菌素，結構類似利奈唑胺。泰地唑胺結合細菌核糖體50S亞基從而阻止細菌蛋白質合成和細菌繁殖。泰地唑胺可口服或靜脈輸注，用于治療成人革蘭陽性敏感菌引起的ABSSSI。這些致病菌包括金黃色葡萄球菌（含MRSA）、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌群（包括咽峽炎鏈球菌、中間型鏈球菌、星群鏈球菌，以及糞腸球菌）。泰地唑胺僅用于被證明或強烈懷疑由敏感細菌所致的感染。

體外試驗顯示，泰地唑胺對萬古霉素和利奈唑胺不敏感的葡萄球菌和腸球菌有活性，但尚不知其臨床意義。

兩項非劣效性對比試驗證實，泰地唑胺（200 mg qd給藥6天）的效果與利奈唑胺（600 mg bid給藥10天）相當。其中第一項試驗的患者都采用口服給藥，而第二項試驗則先靜脈用藥1天以上再轉為口服給藥。主要終點是治療開始48～72 h后，皮損面積不增加（第一個試驗）或皮損面積減少20%以上（第二個試驗）。泰地唑胺在兩項試驗中達到主要臨床終點的比例分別為80%和85%。

有報道使用利奈唑胺出現(xiàn)骨髓抑制，建議每周行全血細胞計數(shù)檢查。對中性粒細胞缺乏癥（中性粒細胞計數(shù)＜1000/mm3）患者使用泰地唑胺的安全性和有效性未見報道，建議這類患者考慮替代療法。

臨床常見不良反應是惡心（8%）、頭痛（6%）、腹瀉（4%）。幾乎所有全身用抗菌藥物，包括泰地唑胺，曾報道艱難梭菌（C.difficile）相關腹瀉。故患者出現(xiàn)腹瀉時應考慮的抗生素原因。

泰地唑胺被歸為妊娠用藥C類，妊娠期間僅當潛在獲益勝過對胎兒風險時才應使用。泰地唑胺是否經乳汁排泄尚不清楚，故哺乳期婦女慎用。18歲以下患者使用泰地唑胺的有效性和安全性未見報道，但利奈唑胺的適應癥則包括成人和兒童。

體外研究顯示泰地唑胺具有可逆的單胺氧化酶（MAO）抑制活性。目前尚未進一步研究該結果對臨床使用有何影響，且使用MAO抑制劑的患者都未被納入泰地唑胺的臨床研究中。然而，利奈唑胺的說明書將患者正在使用MAO抑制劑或兩周內使用過MAO抑制劑都列為藥物禁忌。利奈唑胺的說明書還對使用五羥色胺能藥物作出警示 （如選擇性五羥色胺再攝取抑制劑SSRIs可能出現(xiàn)五羥色胺綜合征）。鑒于泰地唑胺與利奈唑胺的結構相似，建議使用五羥色胺能藥物的患者考慮用其他抗菌藥物替代。

泰地唑胺的絕對生物利用度接近90%，口服-靜脈給藥方式轉換時無需調整劑量。該藥主要通過肝臟代謝，約80%以非活性的硫酸鹽形式經糞便排泄。肝腎功能損害的患者也無需調整劑量。

泰地唑胺的推薦劑量是200 mg qd使用6天。相比之下，利奈唑胺給藥更頻繁，需要每天給藥2次共10天，兒童患者甚至需要每天給藥3次。泰地唑胺磷酸鹽有200 mg薄膜衣片和注射用200 mg凍干粉兩種劑型。注射用泰地唑胺凍干粉需要在4 mL注射用水中重建，然后轉移至250 mL 0.9%氯化鈉注射液中。泰地唑胺注射液與其他含二價離子（如Mg2+，Ca2+）的注射液不能配伍，如乳酸林格液。

當靜脈輸注泰地唑胺時，輸注時間為1小時。

奧利萬星二磷酸（OrbactivTM-Medicines公司）

奧利萬星是一種脂糖肽類抗菌藥，他和達巴萬星、特拉萬星的性質相似，通過作用于細胞壁干擾細菌膜穩(wěn)定性而產生殺菌作用。

OrbactivTM是FDA批準的唯一一種可以單劑量治療ABSSSIs的抗生素?；颊邇H接受一次OrbactivTM輸液，整個治療方案便已結束。此藥上市前患者往往需要多次靜脈輸注抗生素，而奧利萬星單劑量治療方案，將顯著減少患者的劑量負擔。奧利萬星用于治療由敏感革蘭陽性菌導致的ABSSSIs成人患者。該致病的革蘭陽性菌包括金黃色葡萄球菌（包括MRSA）、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、停乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌群(包括咽峽炎鏈球菌、中間型鏈球菌、星座鏈球菌，以及糞腸球菌）。僅當確證或強烈懷疑由敏感菌所致的感染才能使用奧利萬星。

體外研究顯示，針對某些藥物耐藥的革蘭陽性菌株，奧利萬星也有活性，但尚不知其對應的臨床意義。

兩項非劣效性試驗證實，奧利萬星（1200 mg，Ⅳ）僅注射一次與萬古霉素（1 g或15 mg·kg-1體重，每天2次）注射7～10天的療效相當。主要終點包括早期臨床應答（指治療后48～72 h，皮損較基線減少或停止擴散，無發(fā)熱，無需再次使用抗生素）。兩項研究共85%的患者用藥48～72 h內皮損面積降低20%以上，與萬古霉素療效相當。

奧利萬星偶見引起嚴重過敏性反應，對奧利萬星過敏者禁用。有糖肽類藥物過敏史包括萬古霉素過敏的患者應慎用奧利萬星。

糖肽類抗菌藥物相關的輸注不良反應（如瘙癢、蕁麻疹、紅斑）也見發(fā)生于奧利萬星。減量使用或停用奧利萬星可使上述癥狀消退。

奧利萬星常見不良反應為惡心（10%）、頭痛（7%）、嘔吐（5%）、腹瀉（4%）、四肢及皮下膿腫（4%）。幾乎所有全身抗菌藥物包括奧利萬星，都曾報道過艱難梭菌相關腹瀉。故使用奧利萬星后出現(xiàn)腹瀉癥狀應考慮為抗生素所致的艱難梭菌相關腹瀉。

大量使用奧利萬星的患者出現(xiàn)骨髓炎的概率大于萬古霉素。使用奧利萬星一旦出現(xiàn)骨髓炎應采用其他藥物替代。

雖然奧利萬星對凝血系統(tǒng)沒有影響，但奧利萬星和大量華法林共同給藥有出血風險，需要頻繁監(jiān)測凝血情況。凝血試驗中所采用的磷酸脂試劑具有凝血激活的作用，而奧利萬星可與磷酸脂試劑結合，阻斷后者的凝血作用。凝血測試發(fā)現(xiàn)奧利萬星用藥24 h內可延長凝血酶原時間（PT）和國際標準化比值（INR），用藥48 h內可延長活化部分凝血活酶時間（aPTT）。所以奧利萬星用藥24 h內所監(jiān)測的華法林抗凝效果是不可靠的。因奧利萬星用藥48 h內可造成aPTT假性增高，故在此期間禁用肝素鈉。當患者服用奧利萬星48 h內需要監(jiān)測aPTT，應采用非磷酸脂質試劑依賴的凝固測試，如采用凝血因子Xa（生色）試驗或替換其他不需要監(jiān)測aPTT的抗凝藥。

奧利萬星為孕期用藥C級，僅當潛在獲益超過對胎兒風險時才應使用。如同達巴萬星和泰地唑胺，18歲以下青少年患者使用奧利萬星的有效性和安全性未見報道；而萬古霉素可用于成人和兒童。

奧利萬星的末端半衰期約245 h，如此長的半衰期才得以使奧利萬星單劑量給藥方案滿足ABSSSI的治療要求。奧利萬星以原型在糞和尿中緩慢排泄，用藥2周糞和尿中藥物回收率分別小于用藥劑量的1%和5%。對有輕中度腎損或輕中度肝損患者無需調整用藥劑量。重度肝損或重度腎損患者用藥資料缺乏。

奧利萬星的推薦劑量是1200 mg靜脈輸注不少于3h。藥物以每瓶400mg凍干粉包裝，一次推薦劑量3瓶。每瓶凍干粉都用40 mL注射用水重建，再經5%葡萄糖注射液（D5W）稀釋后供注射。稀釋方法為：從1000 mL的D5W中吸取120 mL倒掉，再分別從三個重建的小瓶中各抽吸40 mL加入至D5W中，使溶液終濃度1.2 mg·mL-1。貯存于室溫的稀釋后靜脈輸注液應在6 h內使用，或存于冰箱（2至8℃）時在12h內使用。奧利萬星溶液重建時僅能使用D5W，而不能使用氯化鈉注射液，因氯化鈉與奧利萬星產生沉淀。

用于炎性腸病的藥物

炎性腸病主要包括潰瘍性結腸炎（Ulcerative colitis）和克羅恩病（Crohn disease）。預計美國有62萬潰瘍性結腸炎患者和50萬克羅恩病患者。潰瘍性結腸炎是一種慢性非特異性炎癥，病變累及直腸和結腸的黏膜及黏膜下層；克羅恩病是一種慢性肉芽腫性炎癥，病變可累及胃腸道各部位，但多見于回腸。除炎癥和疼痛外，潰瘍性腸病和克羅恩病患者還多見胃腸道出血、腹瀉、減重等并發(fā)癥。這兩種疾病按嚴重程度分級都可分為輕度、中度、重度三個階段。炎性腸病的病因尚不明確，一般認為該病是由基因、免疫、環(huán)境（如外源物質引起的宿主反應）這三種因素相互作用的結果。

治療潰瘍性結腸炎和克羅恩病的目標是誘導和維持黏膜愈合。氨基水楊酸鹽（例如美沙拉嗪）常用于治療輕中度潰瘍性結腸炎，但不推薦用于治療克羅恩病。其它用于潰瘍性結腸炎和/或克羅恩氏病的藥物包括皮質類固醇（如布地奈德、氫化可的松、強的松），免疫調節(jié)劑（如硫唑嘌呤、巰嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、他克莫司）和腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑。TNF拮抗劑阿達木單抗（修美樂TM，HumiraTM）和英夫利昔單抗（類克TM，RemicadeTM）適應癥都包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病，而戈利木單抗（SimponiTM）適用于潰瘍性結腸炎，賽妥珠單抗（CimziaTM）適用于克羅恩病。那他珠單抗（TysabriTM）最初用于治療多發(fā)性硬化癥的復發(fā)，但隨后也被批準用于治療克羅恩病。

維多珠單抗（Vedolizumab，Entyvio-武田制藥公司）

維多珠單抗是人源化單克隆抗體，它與整合素α4β7特異性結合，是一種整合素受體拮抗劑。整合素α4β7主要表達于記憶性T淋巴細胞表面，其配體——黏膜地址素細胞黏附分子（MAdCAM-1）主要表達于內皮細胞表面。整合素α4β7與MAdCAM-1相互作用，介導淋巴細胞穿越內皮細胞間隙，滲入胃腸道炎癥部位，對潰瘍性結腸炎和克羅恩病的慢性炎癥產生有重要影響。故維多珠單抗通過抑制整合素與MAdCAM-1的相互作用，抑制記憶性T淋巴細胞穿過內皮細胞并阻止其進入胃腸道的炎癥部位。維多珠單抗僅特異型拮抗整合素α4β7，不像那他珠單抗還會同時拮抗整合素α4β1，故不會導致因拮抗整合素α4β1與其配體——血管內皮細胞粘附因子（VCAM-1）結合而引發(fā)的中樞神經系統(tǒng)副作用。

維多珠單抗通過靜脈輸注，用于治療成人中重度活動期潰瘍性結腸炎和輕至重度活動期克羅恩病，但使用該藥僅限于患者對一種TNF拮抗劑或免疫調節(jié)劑已反應不足，或不能耐受；或對皮質激素應答不足，不能耐受，或顯示依賴性。維多珠單抗對潰瘍性結腸炎的適用為誘導和維持臨床反應，誘導和維持臨床緩解，改善內窺鏡粘膜外觀，實現(xiàn)無皮質激素緩解；對克羅恩病的適用為實現(xiàn)臨床應答，臨床緩解和無皮質激素緩解。

維多珠單抗的有效性在安慰劑對照的GEMINI系列研究中得到證實，對各適應癥的緩解率顯著高于安慰劑，且維多珠單抗對潰瘍性結腸炎的療效優(yōu)于克羅恩病。

臨床研究顯示維多珠單抗偶見嚴重過敏性反應，近1500患者中僅1人發(fā)生嚴重過敏反應。一旦出現(xiàn)過敏反應則應停用維多珠單抗。對該藥及輔料過敏的患者禁用。維多珠單抗像其他可影響免疫作用的藥物一樣，也會增加感染的風險。故患者在嚴重感染活躍期直到感染被控制前，都不能使用維多珠單抗。如果維多珠單抗治療期間出現(xiàn)感染，應考慮停藥。在使用維多珠單抗治療前，所有患者應按照最新的免疫指南接種疫苗，且為滅活疫苗（如注射流感疫苗）。

另一種整合素受體拮抗劑那他珠單抗，曾見漸進多灶性腦白質病（progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）風險。PML是一種罕見卻有致命危險的中樞神經系統(tǒng)（CNS）感染。PML由約翰·坎寧安病毒[John Cunningham，JC]引發(fā)，在免疫受損患者中易感，故那他珠單抗在這類患者中的使用受限。鑒于整合素受體拮抗劑曾發(fā)生的PML風險，維多珠單抗的臨床研究曾積極監(jiān)測患者的PML風險。結果顯示維多珠單抗暴露患者未發(fā)現(xiàn)PML病例，但仍應密切監(jiān)護患者神經學體征和癥狀（如四肢倦怠、視力障礙、思維混亂、記憶減弱、性格變化）的新發(fā)甚至惡化。

維多珠單抗常見不良反應為鼻咽炎（13%）、頭痛（12%）、關節(jié)痛（12%）、惡心（9%）、發(fā)熱（9%）、上呼吸道感染（7%）、乏力（6%）、咳嗽（5%）。使用維多珠單抗曾被報道轉氨酶和/或膽紅素的升高，一旦出現(xiàn)黃疸或其他肝損癥狀就應立即停藥。

維多珠單抗為孕期用藥B級，僅當潛在獲益勝過對胎兒風險時才能使用。兒童患者使用維多珠單抗的有效性和安全性未見報道。維多珠單抗采用靜脈滴注給藥，滴注時間不少于30 min，不能采用靜脈推注。應由專業(yè)人員全程監(jiān)護輸注過程，準備處理應對過敏反應。維多珠單抗的推薦劑量為每次300 mg，在第0、2和6周注射，以后每8周注射一次，若在第14周時未顯示治療獲益則應終止治療。

注射用維多珠單抗凍干粉規(guī)格為300 mg西林瓶裝，需置冰箱冷藏。臨用前小瓶內加4.8 mL無菌注射用水重建，輕輕旋轉小瓶15秒至凍干粉溶解，但不可劇烈搖晃或倒置。同法吸取小瓶內5 mL重建液體加入250 mL 0.9%氯化鈉溶液中供注射使用。完整的重建和稀釋指導見產品說明書。

降糖藥

2型糖尿病治療藥物家族再添三位新成員。

達格列凈（dapagliflozin propanediol，F(xiàn)arxigaTM-百時美；施貴寶；阿斯利康公司）

達格列凈是第二個口服的鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（sodiumglucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑類降糖藥，第一個此類藥物為卡格列凈。SGLT2負責腎臟中葡萄糖的重吸收。通過抑制SGLT2，達格列凈和卡格列凈抑制葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖排泄從而起到降血糖的作用。

和卡格列凈一樣，達格列凈的臨床適應癥為配合飲食控制和運動改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。臨床研究顯示，無論是卡格列凈單藥使用還是聯(lián)用其他降糖藥物（例如二甲雙胍、格列美脲、格列吡嗪、吡咯列酮、西格列汀、胰島素）都能有效降血糖。

服用達格列凈不但可以降低空腹血糖 （fasting plasma glucose concentration，F(xiàn)PG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）濃度，還可降低部分患者的體重。在安慰劑對照試驗中，患者服用達格列凈5 mg/日和10 mg/日，其HbA1c＜7%的比例分別為44%、51%，安慰劑為32%。與其他降糖藥聯(lián)合使用，HbA1c和FPG降低程度更好。達格列凈用藥24后體重降低平均1～3kg，而服用其他降糖藥的患者則減重很少甚至增重。

不建議將達格列凈用于1型糖尿病及酮癥酸中毒患者。有0.3%的患者服用本品后會出現(xiàn)嚴重過敏反應，故嚴重過敏反應者應禁用。

因為達格列凈和卡格列凈都會升高血肌酐，降低腎小球濾過率（eGFR），老年患者和腎功能不全患者更容易受到影響。對于嚴重腎功能不全患者（eGFR＜30 mL/min/1.73 m2），終末期腎病和進行透析的患者，禁用達格列凈。開始治療和治療過程中，需對患者進行腎功能監(jiān)測?；颊叩膃GFR＜60 mL/min/1.73 m2時不能啟用達格列凈，如果治療過程中eGFR持續(xù)低于該值時也即停藥。達格列凈會引起血管內容積減少導致低血壓反應。特別是老年患者、腎功能不全患者、低血壓患者和服用利尿劑患者，使用前需要評估患者體液容量變化。

雖然達格列凈不會引起低血糖反應，但當與胰島素或者胰島素增敏劑聯(lián)用時，會增加低血糖風險。 所以，如果要聯(lián)合用藥，需減少胰島素或者胰島素增敏劑的劑量。

達格列凈（10 mg/日）臨床試驗中最常見的不良事件包括女性生殖器霉菌感染（例如外陰道念珠菌感染）（7%）、鼻咽炎（6%）、尿路感染（4%）、尿頻（4%）、后背疼痛（4%）、男性生殖器霉菌感染（3%）、惡心（3%）和血脂升高（3%）等。

在達格列凈的22項臨床試驗中，共納入6000名以上患者服用達格列凈其中，發(fā)現(xiàn)10例（0.17%）新診斷膀胱癌，而近3500名安慰劑/對比藥治療患者中僅1例發(fā)病。盡管還沒有充分的數(shù)據(jù)證明這些事件與使用達格列凈有關或者達格列凈是否會影響膀胱腫瘤。但是，不建議使用達格列凈膀胱癌活動期患者，有膀胱癌史的患者也應慎用。FDA已經要求進行達格列凈上市后膀胱癌風險的評估。

達格列凈在妊娠期用藥中歸為C級，只有潛在獲益勝過對胎兒潛在風險時才能在妊娠期使用。尚不知道達格列凈能否在乳汁中分泌，因此哺乳期患者應停止哺乳或停用此藥。18歲以下患者的療效和安全性數(shù)據(jù)未知。

達格列凈的口服生物利用度接近78%，與高脂肪餐同時服用不會顯著影響它的生物利用度，可空腹服用。達格列凈在體內經過尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶UGT1A6代謝成無活性的葡萄糖醛酸代謝物。約75%的藥物以代謝物的形式從尿中排出。中度腎功能不全患者服用達格列凈不但血糖控制欠佳，而且會引起腎功能不良反應，應避免使用。對于重度腎功能不全患者，鑒于達格列凈作用部位主要在腎臟，上述不良反應在所難免，也應禁用此藥。對于肝功能不全患者，達格列凈不需調整劑量。達格列凈初始治療劑量為每日早晨服用5 mg。如果患者能夠耐受，且還需要進一步控制血糖，劑量可增至每日早晨10 mg。如果患者的eGFR持續(xù)降低，至低于60 mL/ min/1.73 m2應停藥。達格列凈薄膜衣片規(guī)格為5、10 mg。

恩格列凈（empagliflozin，Jardiance-勃林格殷格翰制藥，禮來制藥）

恩格列凈是一類新型的糖尿病口服治療藥物，是第3個獲批的鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑。此前強生公司的卡格列凈（canagliozin，InvokanaTM）和阿斯利康公司的達格列凈（dapagliozin，F(xiàn)arxigaTM）先后于2013年和2014年初上市。腎臟每天要濾過160～180 g葡萄糖，幾乎所有這些葡萄糖被重吸收后將重新回到血液循環(huán)中。主要表達于近端腎小管的SGLT2是參與這一過程的主要轉動蛋白。恩格列凈等SGLT2拮抗劑通過拮抗SGLT2，減少葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄從而降低血糖和HbA1c。像卡格列凈和達格列凈一樣，恩格列凈獲批作為膳食控制和鍛煉的輔助用藥，每日一次，用于改善2型糖尿病成人患者的血糖。其臨床使用包括單藥治療，聯(lián)合二甲雙胍、格列美脲、匹格列酮或胰島素。

使用恩格列凈可降低HbA1c、空腹血糖及部分患者的體重。在評價恩格列凈單藥（每日10 mg或25 mg兩組）治療療效和安全性的安慰劑-對照研究中顯示：第24周時，恩格列凈每日10 mg劑量組、25 mg劑量組以及安慰劑組患者達到 HbA1c＜7%的比例分別為35%、44%和12%，恩格列凈組和安慰劑組分別平均降低體重3 kg和0.4 kg。聯(lián)用恩格列凈治療組的HbA1c下降值、空腹血糖降低值，以及達到HbA1c＜7%患者比例與恩格列凈單用組的結果類似。

不建議將恩格列凈用于1型糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒治療。

同屬于SGLT2抑制劑的恩格列凈也有增加血漿肌酐濃度和降低腎小球濾過率（eGFR）的風險。老年及腎功能不全患者用此藥的腎功能損害風險增加。嚴重腎損害患者（eGFR＜30 mL/min/1.73 m2）、終末期腎病、透析患者禁用恩格列凈。應在恩格列凈治療前后定期評價腎功能：eGFR＜45 mL/min/1.73 m2不要使用恩格列凈?？ǜ窳袃魧δI損害患者也有類似建議，達格列凈則建議eGFR＜60 mL/min/1.73 m2就須禁用。

SGLT2抑制劑可致血管內容積收縮，由此可能發(fā)生低血壓癥狀。在開始恩格列凈治療前，尤其是針對腎損患者、老年人、低收縮壓患者及利尿劑使用患者，應評估患者的體液容量狀態(tài)。雖然恩格列凈不易引發(fā)低血糖，當它與胰島素或胰島素促分泌劑（如磺酰脲類）聯(lián)用時，患者低血糖風險增加，此時應考慮降低這些降糖藥的劑量。

恩格列凈在臨床研究階段（單用恩格列凈10 mg每日）常見的不良反應為尿路感染（9%）、女性霉菌性生殖器感染（如外陰陰道念珠菌病[5%]）、血脂異常（如LDL-C增加[4%]）、尿量增加（3%）、男性霉菌型生殖器感染（如龜頭炎3%），以及上呼吸道感染（3%）。

達格列凈的說明書提示此藥有產生膀胱炎的風險；而恩格列凈和卡格列凈未見相關風險提示。

恩格列凈歸于藥物孕期分類C級，除非用藥獲益大于對胎兒的風險，否則孕期不能使用。尚不知恩格列凈是否經乳汁排泄，哺乳期使用須謹慎。尚未確定恩格列凈在18歲以下未成年人群中的安全性和有效性。

食物對恩格列凈的藥代動力學影響不具有臨床意義，故恩格列凈的使用可不考慮食物的影響。恩格列凈在人血漿主要經尿苷-二磷酸-葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）途徑代謝為三個葡萄糖醛酸結合物（2-O-，3-O-，和6-O-葡萄糖醛酸），系統(tǒng)暴露量不到藥物總量的10%。藥物經尿、糞便排泄比例分別為55%、40%。藥物在糞便中幾乎全部以原型排泄，尿液中的原型藥物約占一半。eGFR≥45 mL/min/ 1.73 m2的患者及肝損患者使用恩格列凈無須調整劑量。

因SGLT2抑制劑增加尿糖排泄，可致糖尿測驗呈假陽性。故服用SGLT2抑制劑患者不建議用尿糖檢測監(jiān)控血糖，應換其他方法。

恩格列凈片有10 mg和25 mg兩種規(guī)格。

阿必魯肽（tanzeum-葛蘭素史克公司）

阿必魯肽是FDA批準的第三個胰高血糖素樣肽（GLP-1）受體激動劑，此前先后上市的是艾塞那肽（exenatide，ByettaTM，百泌達TM）及其緩釋劑（BydyreonTM）和利拉魯肽（liraglutide，VictozaTM，諾和力TM）。GLP-1受體激動劑能促進葡萄糖依賴的胰島素分泌，減慢胃排空，進而減少葡萄糖消耗，降低2型糖尿病患者的餐后血糖水平。阿必魯肽是一種重組融合蛋白，由修飾后人源GLP-1（與人緣GLP-1序列片段7～36的同源性達到97%，僅第8位Ala由Gly取代）串聯(lián)二聚體融合重組人血白蛋白組成。由于修飾后的GLP-1序列具有二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase，DDP-4）抗性，對DDP-4的蛋白水解作用產生抗力，再加上重組人血白蛋白的空間位阻，可減緩GLP被DDP-4裂解為無活性的片段，延長半衰期至5天左右，從而能夠每周給藥1次實現(xiàn)藥效。而同類藥物利拉魯肽和艾塞那肽則分別需要每天給藥1次和2次。

阿必魯肽獲批每周1次皮下注射結合飲食控制與運動用于改善2型糖尿病成人患者血糖，可以單獨使用或與現(xiàn)有治療方案聯(lián)合使用（包括二甲雙胍、格列美脲、匹格列酮和/或胰島素，但不含餐時胰島素）。阿必魯肽獲批是基于Harmony項目的8項臨床試驗結果支持，共計納入阿必魯肽治療者超2000例。研究顯示，阿必魯肽與安慰劑及陽性對照藥物相比，達到了降低HbA1c水平的主要目標并可降低空腹血糖濃度（FPG）。阿必魯肽與利拉魯肽分別降低HbA1c為0.8%和1.0%，差別未能達到預設的非劣效性界值為0.3%。

阿必魯肽的使用限制、警示及風險與其他GLP-1激動劑類似。阿必魯肽不能用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒患者，也不建議作為飲食和鍛煉控制不佳患者的一線治療。尚未建立阿必魯肽在嚴重胃腸道疾（如糖尿病胃輕癱）患者中的研究數(shù)據(jù)，故不建議此類患者使用阿必魯肽。臨床報道GLP-1激動劑包括阿必魯肽，偶見急性胰腺炎發(fā)生；故懷疑為胰腺炎時，應及時終止阿必魯肽。未見胰腺炎史患者使用阿必魯肽的資料，建議胰腺炎史患者選用其他降糖藥。

GLP-1受體激動劑的臨床前研究發(fā)現(xiàn)嚙齒類動物用藥后新發(fā)甲狀腺C細胞瘤，包括甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）的風險增加。尚不知阿必魯肽在人體使用是否誘發(fā)上述腫瘤，但其說明書以黑框警示，禁止有MTC家族史患者及多發(fā)性內分泌腫瘤綜合征2型患者使用阿必魯肽。

阿必魯肽常見不良反應為上呼吸道感染（14%）、腹瀉（13%）、惡心（11%）和注射部位反應（11%）。曾報道1例患者出現(xiàn)嚴重過敏，一旦出現(xiàn)過敏應立即停藥。

許多糖尿病患者使用降糖藥（如磺酰脲類）體重增加。與此相反，使用GLP-1激動劑的患者體重多有下降。例如使用阿必魯肽和利拉魯肽的患者，用藥32周較基線體重分別平均降低0.6 kg和2.2 kg。

阿必魯肽在藥物妊娠分級中為C級，除非臨床獲益大于對胎兒的風險，本藥孕期禁用。由于阿必魯肽的作用時間很長，故準備懷孕前應停止用藥1月以上。18歲以下未成年人用藥數(shù)據(jù)未見報道。

阿必魯肽單用時不易發(fā)生低血糖。但聯(lián)用胰島素促分泌劑（如磺酰脲類）或胰島素時，低血糖風險增加，此時應考慮降低聯(lián)用降糖藥的劑量。阿必魯肽延緩胃排空，與其他藥物同時口服可致吸收率及活性改變，尤其當這些藥物存在口服吸收不完全或吸收過程高度不可控的情況則更需注意。

皮下注射阿必魯肽3～5天到達血藥峰濃度。阿必魯肽的代謝是通過蛋白水解酶將其降解為多個小肽和氨基酸片段，消除時間約為5天，故適于每周給藥1次。腎功能損壞患者無需調整藥物劑量，但因阿必魯肽發(fā)生胃腸道副反應（如惡心、嘔吐、腹瀉、脫水）較頻繁，可能加劇腎功能損害。

阿必魯肽的推薦劑量是30 mg每周1次，注射部位在腹部、大腿、上臂的皮下區(qū)域。如果血糖控制不佳，其劑量可提高至50 mg每次。如果3日內忘記給藥，應盡快補上，然后恢復平時給藥時間；如忘記給藥超過3日，則患者需等至下次給定期給藥時間再予單次劑量。

阿必魯肽單劑注射筆內裝凍干粉為30 mg或50 mg，應放冰箱冷藏（2～8℃）貯存。臨用前可在室溫（不超過30℃）保存4周。阿必魯肽的重建和使用需見說明書要求。重建所用稀釋液存于注射筆中，旋轉注射筆上的透明盒至恰當位置使溶液與凍干粉充分混合。重建后，8 h內使用藥物。

每周用藥一次的艾塞那肽長效制劑也需要臨用時重建；但艾塞那肽和利拉魯肽普通劑都是預充注射劑，不需重建。

抗血小板藥物

研究表明，抑制血小板聚集可以減少血栓性心血管事件（如心肌梗死、高危人群卒中）的發(fā)生。阿司匹林通過降低血栓素A2（thromboxane A2）的活性抑制血小板聚集；氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷則通過與血小板的二磷酸腺苷（ADP）受體P2Y12鍵合，抑制血小板激活和聚集。蛋白酶激活受體（Protease-activated receptors，PARs）尤其是PAR-1有助于血栓的形成。PAR-1對凝血酶親和力高，主要分布在血小板，平滑肌細胞和內皮細胞上。

硫酸沃拉帕沙是一種選擇性血小板PAR-1受體拮抗劑，適用于有心肌梗死（MI）或外周動脈疾病（PAD）史患者的降低心血管血栓風險。沃拉帕沙不僅能抑制凝血酶-誘導的血小板聚集，還能抑制凝血酶受體激動肽（TRAP）誘導的血小板聚集，是首個具有此類作用的藥物。現(xiàn)有的臨床研究主要比較了沃拉帕沙聯(lián)用能否增加阿司匹林和/或氯吡格雷的療效；而單獨使用沃拉帕沙，或將其聯(lián)合除阿司匹林、氯吡格雷以外藥物的研究非常有限。

沃拉帕沙的有效性在一項超過2600名患者的多中心安慰劑對照試驗（如沃拉帕沙或安慰劑+阿司匹林和/或氯吡格雷）中獲證。主要復合終點包括心血管死亡、心肌梗死、腦卒中和急性冠脈綜合征。關鍵的次要終點則包含除急性冠脈綜合征以外的其他主要終點事件。在排除卒中和短暫性腦缺血（TIA）病史的患者中，3年期生存分析顯示，沃拉帕沙和安慰劑出現(xiàn)主要終點事件的比率分別為10.1%、11.8%，出現(xiàn)次要終點事件的比例分別為7.9%和9.5%。

沃拉帕沙的主要危險因素是出血風險，約25%的患者有出血癥狀。1%的患者出現(xiàn)致命性出血、顱內出血（ICH），或需要進行干預的出血。故有卒中、短暫性腦缺血、顱內出血病史的患者禁用沃拉帕沙?；顒硬±硇猿鲅鏘CH或胃潰瘍患者禁用沃拉帕沙。該風險已載于沃拉帕沙說明書中并標注黑框警示。

使用沃拉帕沙時如果出現(xiàn)嚴重出血，應立即停藥。因沃拉帕沙半衰期較長，短時間的停藥對于治療出血效果不佳。停藥后抑制血小板聚集的作用將持續(xù)大約4周時間。目前尚未見適合的方法來對抗沃拉帕沙的抗血小板作用。

應避免將沃拉帕沙與華法林或者與其他的抗凝血藥同時使用。另有非甾體抗炎藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑可能增加沃拉帕沙的出血風險。

沃拉帕沙在妊娠期用藥中歸為B級，只有潛在獲益勝過對胎兒潛在風險時才能在妊娠期使用。尚不清楚沃拉帕沙能否經乳汁分泌，因此哺乳期患者可選擇停藥或停止哺乳。沃拉帕沙在兒童中的有效性和安全性尚未確立。

沃拉帕沙的口服生物利用度接近100%。它通過CYP3A4和CYP2J2代謝，約60%的藥物通過糞便排泄。沃拉帕沙的有效半衰期為3～4天，表觀終末清除半衰期為8天，對血小板的抑制作用具有劑量-濃度相關性，停藥后作用持續(xù)4周以上。

腎功能不全和輕中度肝功能不全的患者不需要調整沃拉帕沙的劑量。因重度肝功能不全患者固有的出血風險，也不建議此類患者使用沃拉帕沙。

沃拉帕沙是CYP3A4酶的底物，故與CYP3A4酶抑制劑合用（例如克拉霉素、伊曲康唑）后作用增強；與CYP3A4誘導劑合用（例如卡馬西平、利福平）后作用減弱。應避免沃拉帕沙與上述藥物聯(lián)合使用。

硫酸沃拉帕沙薄膜衣片含2.5 mg硫酸鹽即2.08 mg沃拉帕沙。推薦每日一次，每次1片服藥，是否與食物同服均可。

治療非24小時睡眠障礙的藥物

非24小時睡眠障礙即晝夜24小時節(jié)律紊亂，是完全失明患者的常見疾病。雖然大多數(shù)全盲患者仍然能夠感知光亮得以正常入睡，但是美國仍有10萬患者無法感知足夠光亮來維持正常的夜間睡眠規(guī)律。他們或入睡困難或久睡不醒，或醒后困頓，難以建立或者遵循正常的作息，有人甚至黑白顛倒，晝睡夜醒。

褪黑素通過與下丘腦上的受體作用，影響睡眠和晝夜節(jié)律，是“人體生物鐘”。褪黑素在晚上分泌，遇光則消退。雖然褪黑素在美國作為食物補充劑幫助睡眠，但是FDA還未批準將其用于臨床。雷美替安（ramelteon）是美國上市的第一個褪黑素受體激動劑，用于治療入睡困難型失眠。

他司美瓊（tasimelteon，hetliozTM-Vanda公司）是非選擇性褪黑素受體激動劑，它所激動的MT1、MT2這兩個受體都與晝夜節(jié)律控制有關。他司美瓊是首個獲批治療非24-小時睡眠覺醒障礙的藥物，其療效在兩項安慰劑對照試驗中確證，研究納入的患者均為患有非24-小時睡眠覺醒疾病的盲人。服用他司美瓊的患者與安慰劑組相比，夜間睡眠時間增加28 min，日間睡覺減少27 min。臨床試驗中，他司美瓊沒有與褪黑素和雷美替安進行比較。

他司美瓊在臨床試驗中最常見的不良反應為頭痛（17%）、噩夢（10%）、上呼吸道感染（7%）、尿路感染（7%）、谷丙轉氨酶升高（10%）等。用藥后還可見嗜睡，或注意力不能高度集中。

他司美瓊在妊娠期用藥中歸為C級，只有潛在獲益勝過對胎兒風險時才能在妊娠期使用。尚未知他司美瓊在兒童中的有效性和安全性。

他司美瓊與高脂食物同服時Cmax較空腹給藥降低44%。因此，他司美瓊不能與食物同服。他司美瓊主要通過CYP1A2和CYP3A4代謝，近80%的藥物以代謝物的形式從尿液中排出。腎功能不全、輕中度肝功能不全患者不需要調整劑量。重度肝功能不全患者沒有相關資料，不建議使用。

同時使用氟伏沙明或者其他CYP1A2抑制劑會顯著增加他司美瓊的暴露和活性，應避免聯(lián)合使用。強CYP3A4誘導劑如利福平會顯著降低他司美瓊的活性，避免使用。吸煙會誘導CYP1A2代謝，他司美瓊在吸煙人群中療效低于不吸煙患者。

他司美瓊的推薦劑量為20 mg，每夜睡前相同時間點服用，不與食物同服。服藥后應限制患者活動并準備睡覺。因為晝夜節(jié)律中的個體差異，可能在服藥數(shù)周或數(shù)月后起效。他司美瓊膠囊規(guī)格為20 mg。

繼續(xù)教育編號：2015-01-01-3-3-J發(fā)布日期：2015-02-25截止日期：2016-02-25學 分：1分（3學時）

資質證明：《藥學與臨床研究》是經江蘇省衛(wèi)生廳下屬江蘇省繼續(xù)醫(yī)學教育委員會認證通過的繼續(xù)教育服務提供機構。

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