蔡茂懷 柏會(huì)明 仇紅艷 劉菊林 張景慧 孫小兵 王風(fēng)歧 徐壽華 周冬霞 周立莉 朱寒貧

·臨床研究·

薏苡仁甘油三酯聯(lián)合放化同步治療無手術(shù)指征食管癌患者的臨床研究

蔡茂懷 柏會(huì)明 仇紅艷 劉菊林 張景慧 孫小兵 王風(fēng)歧 徐壽華 周冬霞 周立莉 朱寒貧

目的探討薏苡仁甘油三酯聯(lián)合放化同步治療無手術(shù)指征食管癌患者的臨床應(yīng)用效果。方法選取無手術(shù)指征的食管癌患者70例，等分為兩組，分別采用薏苡仁甘油三酯聯(lián)合放化同步治療(K組)及單純放化療聯(lián)合方案(H組)，比較兩組療效及不良反應(yīng)情況。結(jié)果治療4個(gè)療程后，總有效率K組高于H組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，Th-17頻數(shù)比例、CD4+CD25+Tregs頻數(shù)比例、IL-1、IL-6及TNF-ɑ含量H組均明顯高于K組(P＜0．05)。不良反應(yīng)K組明顯少于H組(P＜0．05)，不良反應(yīng)嚴(yán)重程度K組與H組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05)。結(jié)論薏苡仁甘油三酯聯(lián)合放化同步治療無手術(shù)指征食管癌患者較單純應(yīng)用放化療療效更好，且能夠較好地保護(hù)患者免疫功能，因而可以作為無法手術(shù)食管癌患者保守治療的選擇之一。

薏苡仁甘油三酯;放療;化療;食管癌;療效

(The Practical Journal of Cancer，2015，30:1139～1142)

食管癌(esophagus cancer，EC)是臨床常見的消化道惡性腫瘤之一，其早期多無明顯癥狀，因而早期診斷較為困難，臨床以中晚期多見。由于晚期EC較易侵犯鄰近組織并發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，造成根治手術(shù)無法實(shí)施，需要采用放化療等保守療法。薏苡仁甘油三酯是中藥

薏苡仁中的主要抗癌活性成分，研究表明其在肺、肝、腦、乳腺等多種癌癥治療中均有較好療效。本研究采用薏苡仁甘油三酯制劑(康萊特注射液)聯(lián)合同步放化療治療無手術(shù)指證的食管癌患者，取得良好效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

本研究選取2011年1月至2013年12月間我院收治的EC患者70例，隨機(jī)等分為兩組，K組采用康萊特聯(lián)合強(qiáng)調(diào)三維適形放療及順鉑+5-氟尿嘧啶化療方案，其中男性22例，女性13例，年齡18～71歲，平均(50．17+11．26)歲，病程(3．09+2．58)年，其中Ⅱ期17例，Ⅲ期18例;H組采用強(qiáng)調(diào)三維適形放療及順鉑+5-氟尿嘧啶化療方案，其中男性21例，女性14例，年齡20～70歲，平均(50．09±10．93)歲，病程(3．12±2．37)年，其中Ⅱ期15例，Ⅲ期20例，兩組患者年齡、性別、病程、病情等情況比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05)。所有患者均無其它并發(fā)癥及并存病，且被告知參與本實(shí)驗(yàn)并征得其同意。根據(jù)相關(guān)報(bào)道［1］，食管癌無手術(shù)指征依據(jù)為:腫瘤明顯外侵，有穿入鄰近臟器征象和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;有嚴(yán)重心肺功能不全，不能承受手術(shù)者;惡病質(zhì)。本研究所選患者均因腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移;患者拒絕接受手術(shù)治療;以及經(jīng)評估其腫瘤所處位置切除可能性較小因而放棄手術(shù)者。

1．2 治療方法

放療期間化療2個(gè)周期，21 d為1個(gè)周期，間隔3 d，連續(xù)治療4個(gè)療程［2］。K組患者靜脈滴注康萊特注射液(薏苡仁甘油三酯含量100 ml∶10 g)200 ml/ d，21 d為1個(gè)療程，間隔3 d，連續(xù)治療4個(gè)療程;強(qiáng)調(diào)三維適形放療，每次2 Gy，1周5次，達(dá)到45 Gy后縮野加量，每次2．4 Gy，共15～20 Gy;順鉑+5-氟尿嘧啶化療方案:順鉑80 mg/m2，均于第1日應(yīng)用;5-氟尿嘧啶750 mg/m2，于前5日應(yīng)用，同步期間化療2個(gè)周期，同步后鞏固化療2個(gè)周期評價(jià)。H組放化療方案同K組。治療過程中嚴(yán)密觀察，防止過敏反應(yīng)，同時(shí)給予對癥治療處理出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1．3 療效評價(jià)［3］

本研究通過影像學(xué)測定實(shí)體瘤數(shù)據(jù)，并根據(jù)實(shí)體腫瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1．1(response evaluation criteria in solid tumors version 1．1，RECIST 1．1)對患者治療4個(gè)月后進(jìn)行療效評價(jià):完全緩解(complete remission， CR):所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)(包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié))短直徑必須縮小至＜10 mm;部分緩解(partial remission，PR):靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%;疾病進(jìn)展(progressing disease，PD):以整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中所有靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加至少20%(如基線測量值最小就以基線值為參照)，除此之外必須滿足直徑和的絕對值至少增加5 mm(出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶也視為疾病進(jìn)展);穩(wěn)定(stable disease，SD):靶病灶減小程度未達(dá)PR，增加的程度也未達(dá)PD水平，介于兩者之間，研究時(shí)以直徑之和的最小值為參考?？傆行?response rate，RR=CR+PR)。

1．4 監(jiān)測項(xiàng)目

通過流式細(xì)胞術(shù)監(jiān)測患者接受治療前、后外周血輔助性T細(xì)胞-17(Th-17)頻數(shù)及CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(CD4+CD25+Tregs)頻數(shù)占CD4+T細(xì)胞比例;通過酶聯(lián)免疫分析儀測定治療前后外周血中IL-1、IL-6及TNF-ɑ含量;記錄治療過程中患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況。根據(jù)國際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評價(jià)系統(tǒng)通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)3．0版(CTCAE v3．0)對藥物不良反應(yīng)程度進(jìn)行評價(jià)［4］。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19．0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，數(shù)據(jù)以例數(shù)、均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。組間例數(shù)比較采用χ2檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)，組間均數(shù)的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

治療前Th-17頻數(shù)比例、CD4+CD25+Tregs頻數(shù)比例、IL-1、IL-6及TNF-ɑ含量比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療4個(gè)療程后，總有效率K組高于H組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，Th-17頻數(shù)比例、CD4+CD25+Tregs頻數(shù)比例、IL-1、IL-6及TNF-ɑ含量H組明顯高于K組(P＜0．05)。藥物造成不良反應(yīng)K組明顯少于H組(P＜0．05)，不良反應(yīng)嚴(yán)重程度K組與H組無明顯差異(Z=0．16，P＞0．05)，具體情況見表1、表2、表3、表4。

表1 兩組患者療效情況比較/例

表2 兩組患者治療后免疫情況比較(±s)

表2 兩組患者治療后免疫情況比較(±s)

a為與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＜0．05;b為與H組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＜0．05。

組別Th-17/%CD4+CD25+Tregs/%IL-1/ng·L-1IL-6/ng·L-1TNF-ɑ/ng·L-1K組(n=35)治療前6．43±2．5217．65±3．095．86±2．312．25±1．42110．32±47．87治療后2．18±0．82ab5．16±1．52ab1．09±0．11ab0．26±0．04ab11．17±4．66abH組(n=35)治療前6．22±2．0817．48±2．875．63±2．582．28±1．39110．26±50．44治療后3．84±1．11a8．46±1．98a4．62±0．87a1．27±0．31a88．42±16．98a

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較/例

表4 兩組患者不良反應(yīng)嚴(yán)重程度比較/例

3 討論

食管癌治療目前主要以手術(shù)切除為主，但仍有許多情況無法進(jìn)行手術(shù)。另外由于食管癌以其生長部位不同分為頸段、胸段和腹段，而腹段又分為上、中、下段，其中頸段及胸上段切除率較低，一般臨床中經(jīng)評估或采用放化療縮小腫瘤體積而后進(jìn)行切除，或僅進(jìn)行保守治療［5-7］。目前食管癌的早期診斷較為困難，全世界食管癌平均早期診斷率約為15%～30%，這些早期診斷的患者有30%～50%可以得到根治［8-9］。而未能早期診斷的中晚期患者，只能通過保守治療，目前保守治療的治療方案主要為放療及化療，除部分對放化療敏感的患者外，多數(shù)無法根治，目前中晚期食管癌5年生存率僅為21%～37%［10］。

薏苡仁甘油三酯是薏苡仁中的主要抗腫瘤成分，經(jīng)研究證實(shí)其主要抗腫瘤機(jī)制包括［11］:①改善患者惡病質(zhì);②降低患者炎癥反應(yīng);③促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，從而減緩腫瘤病程進(jìn)展;④增加腫瘤對化療藥物的敏感性。通過薏苡仁甘油三酯聯(lián)合化療藥物對中晚期腫瘤進(jìn)行治療的效果已在許多腫瘤類型中得到證實(shí)［11］，因而本研究選取至我院診治的中晚期食管癌患者70例進(jìn)行臨床對比研究。

本研究采用雙盲對照，實(shí)施者及療效評價(jià)者由不同人員擔(dān)任，其中患者及療效評價(jià)者未告知分組情況。本研究通過對瘤體大小以及患者外周血免疫情況進(jìn)行療效評價(jià)，通過副作用發(fā)生情況對治療方案安全性進(jìn)行評價(jià)。Tregs是一類表達(dá)IL-2受體α鏈的活化T細(xì)胞，這類細(xì)胞在自體免疫抑制和外周耐受(peripheral tolerance)中起主要作用，其中CD4+/CD25+Tregs是這類細(xì)胞中發(fā)揮重要作用者和主要研究對象［12］。根據(jù)趙強(qiáng)等［13］的研究表明，在EC各期均存在外周血Tregs頻數(shù)比例增加的情況，而楚廣民等［14］則報(bào)道稱晚期EC患者外周血Tregs頻數(shù)明顯升高，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及組織分化程度有關(guān)，國外也不乏類似報(bào)道［15-16］。Th-17是近年來發(fā)現(xiàn)的CD4+細(xì)胞新亞群，最近諸多研究證明Th-17細(xì)胞在炎癥相關(guān)性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，其中余云鵬等［17］報(bào)道稱EC患者外周血Th-17頻數(shù)顯著升高，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與癌癥分期有關(guān)。IL-1、IL-6及TNF-ɑ均被證實(shí)與EC免疫應(yīng)激過程具有重要關(guān)系，IL-1、IL-6及TNF-ɑ的過度表達(dá)導(dǎo)致蛋白質(zhì)降解增加，與進(jìn)而發(fā)生的體重下降、脂肪降解、惡病質(zhì)進(jìn)展密切相關(guān)［18］。

通過本研究結(jié)果可知，薏苡仁甘油三酯聯(lián)合放化療同步治療方案總有效率達(dá)68．57%較單純放化療聯(lián)合療法的62．86%有所提高，這可能與薏苡仁甘油三酯除自身抗腫瘤作用外還具有增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對于放化療的敏感性有關(guān)，但療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。K組外周血Th-17頻數(shù)比例、CD4+CD25+Tregs頻數(shù)比例明顯低于H組，說明同步治療方案盡管在療效方面優(yōu)勢并不明顯，但能更好地調(diào)節(jié)患者腫瘤免疫微環(huán)境，并能夠?qū)δ[瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移起到抑制作用，也能夠一定程度上抑制腫瘤組織進(jìn)一步惡化，對于提高患者長期生存率起到積極作用。另外K組的外周血IL-1、IL-6及TNF-ɑ含量也明顯低于H組，這說明同步治療方案對于抑制腫瘤應(yīng)激導(dǎo)致的炎性瀑布效應(yīng)，控制體內(nèi)炎性反應(yīng)較之單純放化療聯(lián)合具有明顯優(yōu)勢，因而能夠更好地控制惡病質(zhì)，延長生存時(shí)間。從安全性來講，同步治療方案也較單純放化療具有更少的不良反應(yīng)發(fā)生，且不良反應(yīng)嚴(yán)重程度并無明顯差異，因而更為安全，但具體原因尚需進(jìn)一步研究證明。

綜合本研究可知，薏苡仁甘油三酯聯(lián)合化放同步治療無手術(shù)指征食管癌患者較單純應(yīng)用放化療具有的療效優(yōu)勢，且能夠較好地保護(hù)患者免疫功能，并更具安全性，因而可以作為無法手術(shù)食管癌患者保守治療的選擇之一。

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Clinical Study of Semen Coicis Triglycerides Combined with Synchronous Treatment of Radiotherapy and Chemotherapy for Esophagus Cancer Patients without Surgical Indications

CAI Maohuai，BAI Huiming，QIU Hongyan，et al．The Second People＇s Hospital of Yancheng，Yancheng，224000

ObjectiveTo investigate the curative effect of semen coicis triglycerides combined with synchronous treatment of radiotherapy and chemotherapy for esophagus cancer patients without surgical indications．Methods70 cases of esophagus cancer patients without surgical indications were randomly divided into 2 group，each with 35 cases．Group K received semen coicis triglycerides combined with synchronous treatment of radiotherapy and chemotherapy，and group H received synchronous treatment of radiotherapy and chemotherapy．The curative effects and adverse reactions of the 2 groups were compared．ResultsAfter 4 courses of treatment，the total effective rate of group K was higher than that of group H，but there had no statistical difference(P＞0．05)．The levels of Th-17 frequency，CD4+CD25+Tregs frequency，IL-1，IL-6 and TNF-ɑ of group H were significantly higher than those of group K(P＜0．05)．Adverse reactions of group K was significantly less than that of group H(P＜0．05)，but the degree of adverse reactions between the 2 groups had no statistical difference(P＞0．05)．ConclusionSemen coicis triglycerides combined with synchronous treatment of radiotherapy and chemotherapy for esophagus cancer patients without the indications has better effects than synchronous treatment of radiotherapy and chemotherapy，and it can efficiently protect the patient＇s immune function．It can be one of the conservative treatment options for esophageal cancer patients without surgical indications．

Semen coicis triglycerides;Radiotherapy;Chemotherapy;Esophagus cancer;Curative effect

10．3969/j．issn．1001-5930．2015．08．010

R735．1

A

1001-5930(2015)08-1139-04

2014-10-16

2015-04-07)

(編輯:吳小紅)

蘇衛(wèi)科基(p200947)

224000鹽城市第二人民醫(yī)院

蔡茂懷