劉琳琳，楊巧玉，何青，聶漢祥，黃毅，丁續(xù)紅，胡蘇萍

?

完全控制支氣管哮喘患者用藥情況及其對(duì)哮喘急性發(fā)作的影響研究

劉琳琳，楊巧玉，何青，聶漢祥，黃毅，丁續(xù)紅，胡蘇萍

【摘要】目的了解完全控制哮喘患者的用藥情況，并探討不同用藥情況對(duì)哮喘急性發(fā)作的影響。方法選取2007年1月—2013年12月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科門診就診或治療后出院的501例完全控制哮喘患者為研究對(duì)象。根據(jù)用藥情況，以單純采用吸入藥物進(jìn)行治療的患者為吸入治療組，以聯(lián)合采用口服藥物和吸入藥物進(jìn)行治療的患者為聯(lián)合治療組。入組后兩組患者均維持達(dá)到完全控制時(shí)的治療方案，隨訪24周。記錄患者隨訪期間的臨床表現(xiàn)、哮喘控制測(cè)試量表(ACT)得分、肺功能以及因哮喘急性發(fā)作退出試驗(yàn)的病例數(shù)、存在1次及以上急性發(fā)作的病例數(shù)、累計(jì)急性發(fā)作次數(shù)。結(jié)果共有371例患者按要求完成了24周隨訪，吸入治療組和聯(lián)合治療組分別為208例(占56.1%)和163例(占43.9%)。兩組完成24周隨訪患者的性別、平均年齡、第1秒用力呼氣容積(FEV1)占預(yù)計(jì)值百分比、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)及FEV1改善率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);而25%～75%用力肺活量時(shí)呼吸流速(FEF25%～75%)占預(yù)計(jì)值百分比比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。163例聯(lián)合采用口服藥物和吸入藥物進(jìn)行治療的患者中，131例(占80.4%)的口服藥物為茶堿緩釋片，124例(占76.1%)為吸入大劑量糖皮質(zhì)激素未獲得完全控制者。吸入治療組和聯(lián)合治療組因哮喘急性發(fā)作退出試驗(yàn)的病例數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);完成24周隨訪的患者中，急性發(fā)作次數(shù)≥1次的病例數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);累計(jì)急性發(fā)作次數(shù)比較，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論吸入藥物療法仍然是目前控制哮喘的主要治療方法，對(duì)于單純采用吸入療法無(wú)法達(dá)到完全控制的患者，可適當(dāng)聯(lián)合采用口服藥物進(jìn)行治療，茶堿緩釋片是目前常用的口服治療哮喘藥物。與單純采用吸入藥物進(jìn)行治療的患者相比，聯(lián)合采用口服藥物和吸入藥物進(jìn)行治療的患者哮喘急性發(fā)作水平較低。

【關(guān)鍵詞】哮喘;抗哮喘藥;急性發(fā)作

劉琳琳，楊巧玉，何青，等.完全控制支氣管哮喘患者用藥情況及其對(duì)哮喘急性發(fā)作的影響研究［J］．中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(31):3818－3821.［www.chinagp.net］

Liu LL，Yang QY，He Q，et al.Medication of patients with totally controlled asthma and its effect on acute episoded asthma［J］．Chinese General Practice，2015，18(31):3818－3821.

臨床上部分支氣管哮喘(哮喘)患者存在哮喘急性發(fā)作頻繁發(fā)生的情況，工作和生活受到了嚴(yán)重影響，甚至?xí)?dǎo)致死亡［1］。因此，防治哮喘急性發(fā)作是哮喘的治療目標(biāo)之一。吸入糖皮質(zhì)激素，或聯(lián)用長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑是防治哮喘急性發(fā)作較為有效的方法［2］，然而部分哮喘患者在病情得到完全控制后，仍存在哮喘急性發(fā)作情況［3］。目前口服治療哮喘藥物是否可以減少哮喘患者的急性發(fā)作次數(shù)尚不明確，本研究采用橫斷面研究調(diào)查了501例完全控制哮喘患者的用藥情況，并采用前瞻性研究探討了用藥情況對(duì)哮喘急性發(fā)作的影響，希望能為該類疾病的臨床治療提供依據(jù)。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2007年1月—2013年12月，在武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科門診就診或治療后出院的哮喘完全控制患者501例為研究對(duì)象。哮喘完全控制指:(1)無(wú)(或≤2次/周)白天癥狀，無(wú)夜間癥狀或憋醒;(2)無(wú)日?；顒?dòng)或運(yùn)動(dòng)受限;(3)無(wú)(或≤2次/周)緩解用藥需求;(4)肺功能正常或接近正常;(5)無(wú)哮喘急性發(fā)作［4］。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)不吸煙;(2)在受試前8周內(nèi)無(wú)呼吸道感染;(3)未因其他疾病使用過(guò)糖皮質(zhì)激素;(4)對(duì)1種及以上的過(guò)敏原皮膚針刺試驗(yàn)陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)使用口服糖皮質(zhì)激素達(dá)到完全控制者;(2)合并支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺疾病等其他呼吸系統(tǒng)疾病，或合并心血管等其他系統(tǒng)疾病者。本研究通過(guò)了武漢大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核，所有患者均知情同意。

1.2研究方法根據(jù)用藥情況，以單純采用吸入藥物(糖皮質(zhì)激素，或聯(lián)用長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑)進(jìn)行治療的患者為吸入治療組(n = 286)，以聯(lián)合采用口服藥物和吸入藥物進(jìn)行治療的患者為聯(lián)合治療組(n = 215)。詳細(xì)記錄兩組患者獲得完全控制時(shí)的用藥情況、哮喘控制測(cè)試量表(ACT)得分［5］，并進(jìn)行體格檢查，常規(guī)檢測(cè)肺功能和小氣道功能。入組后所有患者均按獲得完全控制時(shí)的治療方案進(jìn)行治療，隨訪24周，每4周進(jìn)行1次門診隨訪，若病情變化則按需隨訪。記錄患者隨訪期間的臨床表現(xiàn)、ACT得分、肺功能以及因哮喘急性發(fā)作退出試驗(yàn)的病例數(shù)、存在1次及以上急性發(fā)作的病例數(shù)、累計(jì)急性發(fā)作次數(shù)。

1.2.1 ACT臨床上常用來(lái)評(píng)價(jià)哮喘患者的控制程度，共5個(gè)條目，滿分為25分，具體內(nèi)容見參考文獻(xiàn)［5］。ACT得分＜16分，表示未得到控制;16分≤ACT得分≤19分，表示控制不好;20分≤ACT得分≤24分，表示控制良好;ACT得分= 25分，表示完全控制。本研究在隨訪期間，根據(jù)ACT得分評(píng)價(jià)患者是否失去完全控制，根據(jù)ACT各條目選擇情況進(jìn)一步評(píng)價(jià)患者的哮喘急性發(fā)作程度。

1.2.2肺功能檢測(cè)采用Vmax 229型肺功能儀(美國(guó))進(jìn)行肺功能檢測(cè)，主要記錄患者的第1秒用力呼氣容積(FEV1)占預(yù)計(jì)值的百分比、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分比(FEV1/ FVC)、25%～75%用力肺活量時(shí)呼吸流速(FEF25%～75%)占預(yù)計(jì)值的百分比。并根據(jù)FEV1計(jì)算FEV1改善率，F(xiàn)EV1改善率=(吸入沙丁胺醇?xì)忪F劑后測(cè)得的FEV1值－吸入沙丁胺醇?xì)忪F劑前測(cè)得的FEV1值)/吸入沙丁胺醇?xì)忪F劑前測(cè)得的FEV1值×100%。

1.2.3急性發(fā)作評(píng)價(jià)哮喘急性發(fā)作是指哮喘癥狀突然發(fā)生，或原有癥狀急劇加重，需改變治療強(qiáng)度，以防止病情進(jìn)一步加重。哮喘急性發(fā)作分為輕、中、重度3級(jí)，本研究由兩位醫(yī)師根據(jù)患者的臨床癥狀、ACT得分及肺功能檢查同時(shí)對(duì)患者的哮喘急性發(fā)作程度進(jìn)行評(píng)價(jià)。輕度為哮喘癥狀加重，24 h內(nèi)沙丁胺醇吸入次數(shù)增加3次及以上，連續(xù)2 d;中度為需口服糖皮質(zhì)激素和/或使用抗生素;重度為需住院治療［6］。中、重度急性發(fā)作患者需退出試驗(yàn)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn);呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q)表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者的脫失情況(1)聯(lián)合治療組的215例患者中，163例按要求完成了24周隨訪;52例未完成隨訪的患者中，26例因哮喘急性發(fā)作退出試驗(yàn)，6例因未按試驗(yàn)要求進(jìn)行治療退出試驗(yàn)，9例因藥物副作用退出試驗(yàn)，11例因其他原因退出試驗(yàn)。(2)吸入治療組的286例患者中，208例按要求完成了24周隨訪;78例未完成隨訪的患者中，60例因哮喘急性發(fā)作退出試驗(yàn)，4例因未按試驗(yàn)要求進(jìn)行治療退出試驗(yàn)，5例因藥物副作用退出試驗(yàn)，9例因其他原因退出試驗(yàn)。

2.2兩組完成24周隨訪患者的基線情況比較兩組完成24周隨訪患者的性別、平均年齡、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比、FEV1/FVC及FEV1改善率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);而FEF25%～75%占預(yù)計(jì)值百分比比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，見表1)。

2.3兩組完成24周隨訪患者的用藥情況完成24周隨訪的371例患者中，208例(占56.1%)患者為使用吸入糖皮質(zhì)激素，或聯(lián)用長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑;163例(占43.9%)患者聯(lián)合使用了口服藥物和吸入藥物，其中131例(占80.4%)的口服藥物為茶堿緩釋片，32 例(占19.6%)的口服藥物為孟魯斯特片;124例(占76.1%)為吸入大劑量糖皮質(zhì)激素未獲得完全控制時(shí)加用口服藥物者，20例(占12.3%)為不能耐受長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑而減少吸入藥物劑量加用口服藥者，19例(占11.6%)為因吸入大劑量糖皮質(zhì)激素出現(xiàn)副作用而減少吸入藥物劑量加用口服藥者。具體用藥情況見表2。兩組完成24周隨訪患者的氟替卡松、沙美特羅及福莫特羅吸入劑量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);而布地奈德吸入劑量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，見表3)。

2.4隨訪期間兩組患者急性發(fā)作情況比較(1)因哮喘急性發(fā)作退出試驗(yàn)的病例數(shù):吸入治療組和聯(lián)合治療組分別為60、26例，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.82，P＜0.05)。(2)完成24周隨訪的患者中急性發(fā)作次數(shù)≥1次的病例數(shù):吸入治療組和聯(lián)合治療組分別為97、48例，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.34，P＜0.05)。(3)完成24周隨訪患者的累計(jì)急性發(fā)作次數(shù):吸入治療組為197次，人均為0.95次;聯(lián)合治療組為87次，人均為0.53次。兩組累計(jì)急性發(fā)作次數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 21.56，P＜0.05)。隨訪期間，兩組完成24周隨訪患者的累計(jì)哮喘急性發(fā)作次數(shù)見圖1。

3　討論

目前，吸入糖皮質(zhì)激素是治療哮喘的主要藥物。然而，即使吸入大劑量糖皮質(zhì)激素，或者聯(lián)用長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，部分患者仍無(wú)法獲得完全控制［7］。研究顯示，部分哮喘患者存在反復(fù)哮喘急性發(fā)作情況，增加社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)，也嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，甚至可能會(huì)導(dǎo)致患者死亡［1］。本研究納入的501例完全控制哮喘患者中，56.1%為使用吸入糖皮質(zhì)激素，或聯(lián)用長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，提示目前吸入藥物療法仍是控制哮喘的主要治療方法。另外，兩組完成24周隨訪患者的布地奈德吸入劑量間有差異;而氟替卡松、沙美特羅及福莫特羅吸入劑量間無(wú)差異。這可能與聯(lián)合治療組單用布地奈德吸入劑量較大，且患者較多有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，163例完成24周隨訪的聯(lián)合治療組患者中，124例患者為吸入大劑量糖皮質(zhì)激素未獲完全控制時(shí)加用口服藥物，才獲得完全控制;80.4%患者的口服藥物為茶堿緩釋片，提示對(duì)于單純采用吸入療法無(wú)法達(dá)到完全控制的患者，可適當(dāng)加用口服藥物進(jìn)行治療，而茶堿緩釋片是目前常用的口服治療哮喘藥物。

圖1　兩組完成24周隨訪患者的累計(jì)哮喘急性發(fā)作次數(shù)Figure 1　Cumulative numbers of acute episode asthma in patients who completed 24 weeks of follow－up of the two groups

表2　　兩組完成24周隨訪患者的用藥情況Table 2　Medication of patients who completed 24 weeks of follow－up of the two groups

表1　兩組完成24周隨訪患者的基線情況比較Table 1　Comparison of baseline data of patients who completed 24 weeks of follow－up between the two groups

表3　兩組完成24周隨訪患者的吸入藥物劑量比較〔M(Q)，μg/d〕Table 3 Comparison of the dosage of inhaled drugs taken by patients who complete the 24 weeks of follow－up between the two groups

盡管哮喘的治療方法和控制水平取得了較大進(jìn)展，但哮喘急性發(fā)作仍是臨床工作中面臨的重要問(wèn)題之一。目前，哮喘的治療目標(biāo)為獲得總體控制水平，既達(dá)到并維持哮喘的當(dāng)前控制，又降低未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)［8］。未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括哮喘急性發(fā)作、肺功能不可逆下降、病情不穩(wěn)定及藥物副作用。規(guī)律吸入糖皮質(zhì)激素是防治哮喘急性發(fā)作較為有效的方法，而聯(lián)用長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑則可以進(jìn)一步降低哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)［2］。本研究結(jié)果顯示，隨訪期間吸入治療組的286例患者因哮喘急性發(fā)作退出試驗(yàn)的病例數(shù)為60例，完成隨訪的患者中，急性發(fā)作次數(shù)≥1次的病例數(shù)為48例，累計(jì)哮喘急性發(fā)作次數(shù)為197次，人均為0.95次。提示即使規(guī)律吸入糖皮質(zhì)激素，或聯(lián)用長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑獲得完全控制的哮喘患者，其哮喘急性發(fā)作水平仍然較高。215例聯(lián)合治療組患者中，因哮喘急性發(fā)作退出試驗(yàn)的病例數(shù)為26例，完成隨訪的患者中，急性發(fā)作次數(shù)≥1次的病例數(shù)為48例，累計(jì)哮喘急性發(fā)作次數(shù)為87次，人均為0.53次，與吸入治療組相比有差異。提示聯(lián)合采用口服藥物和吸入藥物進(jìn)行治療患者的哮喘急性發(fā)作水平較低。有研究顯示，與單純采用吸入藥物獲得完全控制的哮喘患者相比，采用口服治療藥物或聯(lián)用吸入藥物獲得完全控制哮喘患者的小氣道功能和氣道炎性改善更明顯［9］。因此，推測(cè)口服藥物聯(lián)合吸入藥物能更好防治哮喘急性發(fā)作的原因，可能與其對(duì)小氣道功能和氣道炎性改善效果明顯有關(guān)，但這一結(jié)論需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，吸入藥物療法仍然是目前控制哮喘的主要治療方法，但即使規(guī)律吸入糖皮質(zhì)激素，或聯(lián)用長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑獲得完全控制的哮喘患者，其哮喘急性發(fā)作水平仍然較高。對(duì)于單純采用吸入療法無(wú)法達(dá)到完全控制的患者，可適當(dāng)聯(lián)合采用口服藥物進(jìn)行治療，茶堿緩釋片是目前常用的口服治療哮喘藥物。與單純采用吸入藥物進(jìn)行治療的患者相比，聯(lián)合采用口服藥物和吸入藥物進(jìn)行治療患者的哮喘急性發(fā)作水平較低。

參考文獻(xiàn)

［1］Gendo K，Lodewick MJ.Asthma economics:focusing on therapies that improve costly outcomes［J］．Curr Opin Pulm Med，2005，11(1):43－50.

［2］O' Byrne PM.Therapeutic strategies to reduce asthma exacerbations［J］．J Allergy Clin Immunol，2011，128(2):257－263.

［3］Jackson DJ，Sykes A，Mallia P，et al.Asthma exacerbations:origin，effect，and prevention［J］．J Allergy Clin Immunol，2011，128(6):1165－1174.

［4］何權(quán)瀛.哮喘患者病情輕重的自我評(píng)估［J］．中華全科醫(yī)師雜志，2007，6(4):231－232.

［5］Nathan RA，Sorkness CA，Kosinski M，et al.Development of the asthma control test:a survey for assessing asthma control［J］．J Allergy Clin Immunol，2004，113(1):59－65.

［6］Ringdal N，Eliraz A，Pruzinec R，et al.The salmeterol/fluticasone combination is more effective than fluticasone plus oral montelukast in asthma［J］．Respir Med，2003，97(3):234－241.

［7］Virchow JC，Mehta A，Ljungblad L，et al.Add－on montelukast in inadequately controlled asthma patients in a 6－month open－label study:the MONtelukast In Chronic Asthma(MONICA)study［J］．Respir Med，2010，104(5):644－651.

［8］Bateman ED，Hurd SS，Barnes PJ，et al.Global strategy for asthma management and prevention:GINA executive summary［J］．Eur Respir J，2008，31(1):143－178.

［9］Nie HX，Huang Y，Ding XH，et al.Relationship of medication use with small airway function and airway inflammation in patients with totally controlled asthma［J］．Chin J Clin Pharmacol Ther，2011，16(10):1160－1164.(in Chinese)

聶漢祥，黃毅，丁續(xù)紅，等.完全控制的哮喘患者用藥情況與其小氣道功能和氣道炎癥關(guān)系的觀察［J］．中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2011，16(10):1160－1164.

(本文編輯:王鳳微)

·論著·

作者單位:430060湖北省武漢市，武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科

Medication of Patients With Totally Controlled Asthma and Its Effect on Acute Episoded Asthma

LIU Lin－lin，YANG Qiao－yu，HE Qing，et al.Department of Respiratory Medicine，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

【Abstract】Objective To investigate the medication of patients with totally controlled asthma，and explore the effects of different medications on acute episoded asthma.Methods We enrolled 501 patients with totally controlled asthma who received treatment in or discharged from the Department of Respiratory Medicine of Renmin Hospital of Wuhan University from January 2007 to December 2013.According to medication，the patients who were purely administrated with inhaled drugs were assigned into inhalation therapy group，and the patients who were administrated with both oral drugs and inhaled drugs were assigned into combined group.The two groups were given the same therapies when complete control was achieved.During the follow－up for 24 weeks，we recorded clinical manifestations，ACT score，pulmonary function，the number of cases who quitted the study due to acute episoded asthma，the number of cases with one or more than one times of acute episode asthma and the number of times of acute attack.Results A total of 371 patients completed 24 weeks of follow－up as required，with 208(56.1%)for inhalation therapy group and 163(43.9%)for combined group.The two groups were not significantly different(P＞0.05)in gender，average age，the ratio of FEV1to the predicted value，F(xiàn)EV1/FVC and the improvement rate of FEV1of the patients who completed the 24 weeks' follow－up;the two groups were not significantly different in the ratio of FEF25%～75%to predicted value(P＜0.05).Among the 163 patients who were administrated with both oral drugs and inhaled drugs，131(80.4%)were orally administrated with theo－dur，and 124(76.1%)patients inhaled high－dose glucocorticoids but were not completelybook=3819,ebook=56controlled.The two groups were significantly different(P＜0.05)in the number of patients who quitted study due to acute episoded asthma，the number of patients who had times of acute episoded asthma≥1 and the accumulated number of times of acute episode among the patients who completed 24 weeks of follow－up.ConclusionInhalation therapy is still the primary therapy for the asthma control.For patients who are only administrated with inhalation therapy but cannot be completely controlled，the combined use of oral drugs could be considered.Theo－dur is the common oral medication for asthma treatment.Compared with the patients who only take inhaled drug，the patients who take both oral drugs and inhaled drugs have low level in acute episoded asthma.

【Key words】Asthma;Anti－asthmatic agents;Acute exacerbation

(收稿日期:2015－06－18;修回日期:2015－09－21)

通信作者:聶漢祥，430060湖北省武漢市，武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科;E－mail:nhxbj@ sohu.com

【中圖分類號(hào)】R 562.25

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi:10.3969/j.issn.1007－9572.2015.31.011