呂曉蘭

(陜西省榆林市第一醫(yī)院病理科， 陜西 榆林 719000)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是能夠發(fā)生與全身許多組織和器官的腫瘤，胃腸道是其最常發(fā)的部位［1］。胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌是胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中惡性程度較高的一種，根據(jù)分類其應(yīng)為G3。但是目前臨床對于G-ENC的臨床病理分期、診斷、治療等并沒有明確統(tǒng)一的定論［2］。本文選取2007年1月至2013年1月期間我院接收治療的320例G-NEC患者為研究對象，對其臨床表現(xiàn)、免疫組織化學(xué)特征、病理特征、治療方式和預(yù)后進(jìn)行了探討?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取2007年1月至2013年1月期間我院接收治療的320例G-NEC患者。其中男232例，女88例。年齡為19～82歲，平均年齡為(51.3±11.2)歲。320例G-NEC患者中96例患者術(shù)后接受輔助化療，其中40例患者化療方案為亞葉酸鈣+奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶，8例患者為亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶，48例患者為紫杉醇+氟尿嘧啶。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)臨床診斷為G-NEC患者。②術(shù)前檢測患者腫瘤標(biāo)志物血清 CEA、AFP、CA125、CA199均為陰性。③已簽署知情書并自愿參加本項(xiàng)研究者。排除標(biāo)準(zhǔn):①不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者。②類癌綜合征患者。③術(shù)前接受過化療和放療。④合并多種急慢性疾病或免疫系統(tǒng)疾病者。⑤嚴(yán)重精神疾病患者。

1.2 免疫組織化學(xué)檢測和病理學(xué)檢查:①使用10%中性福爾馬林溶液固定所有標(biāo)本，進(jìn)行常規(guī)脫水后使用石蠟包埋切片，進(jìn)行免疫組化染色和HE染色。每次試驗(yàn)均設(shè)置陰性和陽性對照。②腫瘤區(qū)域CgA和Syn陽性表達(dá)標(biāo)準(zhǔn):“+”為細(xì)胞率＞30%。Ki-67陽性表達(dá)標(biāo)準(zhǔn):“+”為細(xì)胞陽性率為20% ～50%，“-”為無陽性細(xì)胞或陽性細(xì)胞率＜20%，“++”為細(xì)胞陽性率為50% ～80%，“+++”為細(xì)胞陽性率＞80%。根據(jù)術(shù)中探查及術(shù)后病理檢查結(jié)果對患者進(jìn)行TNM分期。采用2010年WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)對患者術(shù)后病理標(biāo)本進(jìn)行命名、分期和分級。通過分析Ki-67陽性指數(shù)對NETs進(jìn)行分級，見表1。

表1 G-NET的分級標(biāo)準(zhǔn)

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Log-rank對其進(jìn)行單因素檢驗(yàn)，采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對其進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征:①320例患者的臨床表現(xiàn)相似，其中216(68%)例患者表現(xiàn)為上腹部隱痛，72(22%)例患者表現(xiàn)為進(jìn)行性吞咽困難，8例患者表現(xiàn)為貧血，8例患者表現(xiàn)為大便隱血。②查體:8例患者為可觸及腹部腫塊，少數(shù)患者有輕度上腹部壓痛。術(shù)前胃鏡檢查結(jié)果顯示，280例患者伴有賁門、胃竇粘膜潰瘍和胃體糜爛，其中包括8例胃體巨大潰瘍、8例胃竇潰瘍伴幽門梗阻、8例多發(fā)潰瘍、40例全胃粘膜隆起型病灶，術(shù)前胃鏡病理細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果顯示均為胃惡性腫瘤。術(shù)前CT檢查結(jié)果顯示320例患者的病灶處胃壁均呈現(xiàn)出密度陰影伴不均勻增厚，增強(qiáng)檢查動(dòng)脈期腫瘤顯著強(qiáng)化，門靜脈期和平衡期強(qiáng)化程度逐漸降低，并有40例患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。

2.2 手術(shù)情況和腫瘤分期:320例患者均經(jīng)手術(shù)治療。其中160例患者腫瘤位于賁門的患者中有24例患者進(jìn)行全胃切除+食管-空腸Roux-en-Y吻合術(shù)，8例患者進(jìn)行姑息性近端胃切除術(shù)+肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，128例患者進(jìn)行根治性近端胃切除術(shù)。72例患者腫瘤位于胃體，其中8例換采取姑息性全胃切除術(shù)+左肝外葉切除術(shù)+膽囊切除術(shù)，64例患者進(jìn)行根治性全胃切除術(shù)。88例患者腫瘤位于胃竇，其中24例患者采取姑息且先遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù)，64例患者采用根治性全胃切除術(shù)。320例患者中有232(72%)例患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中64(20%)例患者為N1，88(27%)例患者為 N2，80(25%)例患者為 N3。320例患者均為腔內(nèi)生長，其中8例患者為腫瘤TNMⅠ期，80例為Ⅱ期，192例為Ⅲ期，40例為Ⅳ期。

2.3 病理學(xué)檢查:表現(xiàn):320例患者中G-NEC直徑為1～20cm，平均直徑為(5.3±2.1)cm，其中8 例患者的巨大腫塊直徑為20cm左右。40(2%)例患者為隆起型，包膜欠完整，基地較寬，邊界模糊不清晰，質(zhì)地較韌，形狀不規(guī)則。280(88%)例患者為潰瘍浸潤型，且伴有壞死、明顯出血等繼發(fā)性改變。光鏡下表現(xiàn):G-NEC的腫瘤細(xì)胞大小不等、形態(tài)不一。癌細(xì)胞表現(xiàn)為玫瑰樣或腺樣分布，細(xì)胞邊界不清晰，彌漫成片，能夠看到大量壞死。的分組建議

表2 本組患者的臨床病理特征與預(yù)后的關(guān)系(n)

注:腫瘤的分期和分級依照2010年WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)和2006年歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

2.4 隨訪情況:對患者進(jìn)行18個(gè)月的隨訪，中位生存時(shí)間為6.4個(gè)月，1年的生存率為82%。死亡57例，其中12例患者因術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)死亡，45例患者因腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移死亡。

2.5 影響G-NEC患者預(yù)后的相關(guān)因素。對GNEC患者的臨床病理特征和預(yù)后關(guān)系進(jìn)行單因素分析:年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、腫瘤分期、術(shù)后化療、Syn或CgA是否陽性不影響患者的預(yù)后(均P＞0.05)，而Ki-67、性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者的預(yù)后有關(guān)(P＜0.05)。見表2。

2.6 患者的預(yù)后多因素分析:采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、腫瘤分期、術(shù)后化療、Syn或CgA是否陽性、Ki-67、性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示性別是影響G-NEC患者預(yù)后的獨(dú)立因素(P＜0.05)。見表3。

表3 患者的預(yù)后多因素分析

3 討論

G-NEC的早期臨床表現(xiàn)多樣性且缺乏特異性，因而G-NEC的早期臨床診斷比較困難，而對于GNEC的晚期臨床診斷取決于其種類的部位和大小，通常表現(xiàn)為中上腹部發(fā)生進(jìn)行性吞咽困難和隱痛，有些患者還會(huì)出現(xiàn)貧血和便血等臨床癥狀［3］。臨床上多采用胃鏡檢查和CT檢查對G-NEC進(jìn)行診斷。采用手術(shù)切除或內(nèi)鏡手術(shù)對其進(jìn)行治療。但是目前臨床對于G-ENC的臨床病理分期、診斷、治療等還沒有明確統(tǒng)一的定論［4］。

臨床上多采用胃鏡檢查對G-NEC患者進(jìn)行術(shù)前診斷，但是由于取材量較少且鉗取深度不能到達(dá)深肌層、腫瘤組織具有異質(zhì)性等特點(diǎn)，術(shù)前單純進(jìn)行胃鏡活檢病理很難確診，且部分G-NEC患者在光鏡的檢查特點(diǎn)與淋巴瘤和胃低分化腺癌相似［5］。本文中320例患者中有68%的患者表現(xiàn)為上腹部隱痛，22%的患者表現(xiàn)為吞咽困難，且少數(shù)患者發(fā)生便血和貧血。且320例患者進(jìn)行胃鏡下活檢檢查，診斷為胃惡性腫瘤，但是沒有診斷為G-NEC。這與魏建明等人［6］的研究結(jié)果相似。CT檢查能夠清晰的表現(xiàn)出患者病灶發(fā)生的部位、大小和形態(tài)等特點(diǎn)，也能夠清晰的表現(xiàn)出其病灶是否發(fā)生鄰近器官和淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。不典型GNEC的CT平掃表現(xiàn)為低密度、鈣化和囊性［7］。典型的G-NEC采用CT平掃表現(xiàn)出等密度，采用增強(qiáng)CT掃描表現(xiàn)為動(dòng)脈期現(xiàn)在強(qiáng)化。因此在臨床操作中我們認(rèn)為G-NEC患者動(dòng)脈期顯著強(qiáng)化，因而可以利用G-NEC三期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT對G-NEC患者進(jìn)行診斷，但是最有需要結(jié)合病理免疫組化檢查聯(lián)合使用。同時(shí)對于G-NEC患者，無論是否發(fā)生轉(zhuǎn)移手術(shù)是治愈的唯一手段。但是手術(shù)方式取決于患者腫瘤的大小和部位，因而術(shù)中要仔細(xì)探查是否存在其他腫瘤和多發(fā)病灶，且手術(shù)方式與胃腺癌相似。G-NEC為胃惡性腫瘤，但是大多數(shù)患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，需要對區(qū)域淋巴結(jié)進(jìn)行清掃。同時(shí)對于G-NEC患者的治療方案還應(yīng)該包括分子靶向治療、生物治療、放射治療和化學(xué)藥物治療等。而由于G-NEC具有惡性生物學(xué)行為，預(yù)后不良，因而G-NEC患者的術(shù)后生存率較低。且本文在研究中發(fā)現(xiàn)年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、腫瘤分期、術(shù)后化療、Syn或CgA是否陽性不影響患者的預(yù)后(均P＞0.05)，而 Ki-67、性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者的預(yù)后有關(guān)(P＜0.05)。且性別是影響G-NEC患者預(yù)后的獨(dú)立因素(P＜0.05)。這可能是由于女性G-NEC患者的性激素對炎性因子的釋放和免疫細(xì)胞的作用有關(guān)。

［1］ Hui Li，Deling Wang，Xuewen Liu，et al.Computed tomography characterization of neuroendocrine tumors of the thymus aid identification and treatment［J］.Acta Radiologica，2013，54(2):175 ～180.

［2］ 張婷婷，施偉偉，蘇丹，等.結(jié)直腸癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化的臨床診治及預(yù)后分析［J］.中華全科醫(yī)學(xué)，2012，10(8):1218～1220.

［3］ McDermott S，O＇Neill A C，Skehan S J，et al.Staging of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors:How we do it based on an evidence-based approach［J］.Clinical Imaging，2013，37(2):194 ～200.

［4］ 宋魏，于慶凱.胃癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化和胃混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌臨床病理及預(yù)后分析［J］.天津醫(yī)藥，2014，(8):799 ～801，849.

［5］ 寇玉，高業(yè)博，馬杰，等.胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌42例預(yù)后分析［J］.中華胃腸外科雜志，2013，16(6):570 ～573.

［6］ 魏建明，沈艷瑩，沈丹平，等.胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床病理特征及預(yù)后分析［J］.中華普通外科雜志，2014，29(10):740～744.

［7］ 王霄，宋爭放，姚文秀，等.胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后的多因素分析［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2013，93(18):1411～1414.