楊 揚 李煩繁 陳振東

·臨床醫(yī)學·

吉非替尼治療非小細胞肺癌生存期長于6個月患者的預后影響因素分析

楊 揚 李煩繁 陳振東

目的 探討吉非替尼治療有效生存期≥6個月的NSCLC患者的預后影響因素。方法選取吉非替尼治療有效≥6個月且臨床資料完整的NSCLC 84例患者臨床資料，分析其臨床及治療特征與總生存時間(OS)及無進展生存時間(PFS)的關(guān)系。結(jié)果患者年齡、就診時卡氏評分(KPS)與OS及PFS呈正相關(guān)，就診時癥狀個數(shù)與OS及PFS呈負相關(guān)。性別、吸煙史、病理類型、初診時分期，治療前生存時間與長期生存患者的PFS及OS相關(guān)性不大。結(jié)論年齡較大、就診時KPS評分良好的NSCLC患者行吉非替尼口服治療可能獲得更長的OS和PFS，而就診時癥狀個數(shù)較多者即使初始治療有效，其OS和PFS也可能較短。

非小細胞肺癌;吉非替尼;靶向治療

肺癌是最常見，也是對人類健康威脅最大的惡性腫瘤之一。近年的流行病學數(shù)據(jù)表明，我國男性和女性肺癌發(fā)病率均明顯增長。預計到2025年，我國新發(fā)患者將達到每年100萬。肺癌可大致分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),其中NSCLC占80%～85%。在分子靶向藥物問世以前，晚期NSCLC的主要治療方式為化療，但傳統(tǒng)化療現(xiàn)已進入瓶頸期，療效難以進一步突破。隨著分子靶向藥物的問世，特別是表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKI) EGFR-TKI的出現(xiàn)，為NSCLC患者提供了一種全新的治療方法。第一個應用于NSCLC的EGFR-TKI藥物吉非替尼自2005年3月在中國獲批，已用于越來越多的中國NSCLC患者，其中不乏長期生存者，目前對于這類患者的預后相關(guān)因素報道較少。本文分析我院吉非替尼治療有效≥6個月NSCLC的臨床及治療特點與總生存時間(overall survival,OS)、無進展生存時間(progression free survival,PFS)的關(guān)系，尋找長期生存患者的預后影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2006年9月1日至2013年11月30日本中心收治的吉非替尼治療有效≥6個月且臨床資料完整的NSCLC患者84例，其中男性21例(25%)，女性63例(75%)；年齡 44～86歲，平均(62.61±9.75)歲；腺癌58例(69%)，鱗癌17例(20%)，腺鱗癌5例(6%)，支氣管肺泡癌4例(5%)；不吸煙者79例(94%)，吸煙者5例(6%)；初診時分期為Ⅰ期4例(5%)，Ⅱ期17例(20%)，Ⅲ期10例(12%)，Ⅳ期53例(63%)；KPS評分為50～100分，中位數(shù)80分；就診時無癥狀者2例(2%)，1個癥狀者16例(19%)，2個癥狀者37例(44%)，3個癥狀者29例(35%)?？诜翘婺崆霸褂眠^化療藥物的有46例，其中既往有效者17例(37%)，穩(wěn)定7例(15%)，進展22例(48%)。吉非替尼治療前生存時間為0～90個月，中位生存時間為3個月，其中90個月者為術(shù)后復發(fā)。全部患者隨訪時間為8.0～61.0個月，平均(26.23±12.08)個月。PFS范圍為6～61個月，平均(19.85±12.16)個月，中位PFS時間為16個月。入組患者均經(jīng)組織學或細胞學確診，但是否檢測EGFR-TKI突變情況不限?；颊吆炇鹬橥鈺?。有可評價的肺部病灶，未行肺部病灶放療。

1.2 治療方法 吉非替尼250 mg/d，口服，直至由于不能耐受、疾病進展或死亡而停藥。治療期間不再接受針對肺部病灶及癌性胸腔積液的其他治療。腦及骨轉(zhuǎn)移病灶可酌情給予相應部位放療。

1.3 評價及隨訪 按RECIST 1.1療效評價標準[1]評價療效。采用KPS評分標準評價患者生活質(zhì)量。參考肺癌癥狀量表[2](lung cancer symptom scale,LCSS)的6個肺癌相關(guān)癥狀，評價患者就診時癥狀(包括食欲、疲勞、咳嗽、呼吸困難、咯血和疼痛)的有無及多少。初始療效評價在吉非替尼治療后30 d和60 d各1次，以后每2個月1次，患者癥狀明顯加重時可隨時評價。使用CTCAE3.0[3](common terminology criteria for adverse events version 3.0)評價藥物不良反應。隨訪截止時間為2013年11月30日。在隨訪截止時未進展或死亡的患者，及失訪的患者以其最后一次腫瘤評價的日期計算。OS定義為：開始吉非替尼治療至死亡或末次隨訪時間。PFS定義為：開始吉非替尼治療至腫瘤進展的時間。不吸煙定義為：患者一生中吸煙支數(shù)少于100支。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 13.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。影響因素為連續(xù)變量則用Pearson相關(guān)分析；如年齡、KPS、治療前生存時間；有分層變量則用Spearman相關(guān)分析：性別、吸煙、就診癥狀個數(shù)、病理、初始分期、化療療效。r值為相關(guān)系數(shù)，正值代表正相關(guān)，負值則代表負相關(guān)。r絕對值<0.3認為相關(guān)性較小，0.30.8則顯著相關(guān)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特點、治療特點與OS的關(guān)系 將患者就診時年齡、KPS評分與其OS進行相關(guān)性分析,分別得出r=0.60,P=0.00；r=0.70,P=0.00。r為正值，且其絕對值位于0.3～0.8之間，P<0.01，認為年齡、KPS評分與其OS呈正相關(guān)。就診時癥狀個數(shù)與OS相關(guān)系數(shù)r=-0.92,P=0.00，r為負值，且其絕對值>0.8，P<0.01，認為就診時癥狀個數(shù)與OS顯著負相關(guān)。性別、吸煙史、病理類型、初診時分期、治療前生存時間與OS相關(guān)性分析均得出r絕對值<0.3,P>0.05，認為其無明顯相關(guān)性詳見表1。

表1 患者臨床特點、治療特點與OS相關(guān)性分析

2.2 患者臨床特點、治療特點與PFS的關(guān)系 將患者就診時年齡、KPS評分與其PFS進行相關(guān)性分析,分別得出r=0.34,P=0.00；r=0.45,P=0.00。r為正值，且其絕對值位于0.3～0.8之間，P<0.01，認為年齡、KPS評分與其PFS呈正相關(guān)。就診時癥狀個數(shù)與PFS相關(guān)系數(shù)r=-0.67,P=0.00，r為負值，且其絕對值位于0.3～0.8之間，P<0.01，認為就診時癥狀個數(shù)與PFS負相關(guān)。性別、吸煙史、病理類型、初診時分期、治療前生存時間與PFS相關(guān)性分析均得出r的絕對值小于0.3,P>0.05，認為其無明顯相關(guān)性詳見表2。

表2 患者臨床特點、治療特點與PFS相關(guān)性分析

2.3 不良反應 本研究中，患者長期口服吉非替尼顯示了良好的耐受性，84例患者均未發(fā)現(xiàn)明顯血液學毒性，不良反應多為Ⅰ～Ⅱ級。僅有1例因肺纖維化導致藥物相關(guān)死亡，余無嚴重不良事件。與既往報道一致[4]。不良反應中皮疹的發(fā)生率最高，達81%(68/84)。出現(xiàn)時間多在服藥1個月內(nèi)，可隨服藥時間的延長而減輕，但多反復出現(xiàn)，大多數(shù)患者可耐受，經(jīng)暫停藥物及對癥處理后亦可有所好轉(zhuǎn)。消化道不良反應發(fā)生率為41%(34/84)。其他少見的不良反應有甲溝炎18.0%(15/84)、脫發(fā)4%(3/84)、言語和動作遲緩及記憶力下降4%(3/84)、手足皸裂10%(8/84)、腓腸肌痙攣1%(1/84)、難以解釋的日漸衰竭2%(2/84)等。值得注意的是有3位患者出現(xiàn)了不同程度的腦功能退化，嚴重者可至癡呆。

3 討論

對于NSCLC患者，在分子靶向藥物問世前，常使用手術(shù)、化療和放療的綜合治療以期提高局部控制率和治療反應率，但預后卻不理想，患者5年生存率不到15%。近10余年，EGFR-TKI的研究已經(jīng)取得很多具有里程碑意義的結(jié)果。2005年國際大型隨機對照多中心Ⅲ期的 Iressa survival evaluation in lung cancer (ISEL)研究[5]結(jié)果公布，發(fā)現(xiàn)了吉非替尼治療的“優(yōu)勢人群”，即亞裔、非吸煙、女性、腺癌患者。Ando等[6]回顧了84個中心的1 976例NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)吉非替尼治療有效的預測因素為女性、不吸煙、腺癌、轉(zhuǎn)移性疾病和良好的體力狀態(tài)。但近年來一些研究顯示，吉非替尼治療NSCLC長期生存患者其預后預測指標似乎有所不同。戴玲等[7]通過分析80例吉非替尼治療有效時間長于6個月的晚期NSCLC患者的預后因素，認為年齡、骨轉(zhuǎn)移、更早的分期顯示出更長的PFS，而性別、病理類型、吸煙、除骨以外的轉(zhuǎn)移部位、初治或復治等因素則與吉非替尼治療長期獲益患者的PFS無關(guān)。故吉非替尼治療的臨床有效預測指標是否就是長期生存的預后預測指標尚需更多臨床數(shù)據(jù)驗證。

有報道[8]，肺癌患者隨著年齡的增加，生存率會有所降低，50歲以下患者的5年、10年生存率分別為16%和10%，而70歲以上者則分別為12%和5%。這一結(jié)果可能與不同年齡段的預期生存及體能狀態(tài)不同有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，隨著年齡的增長，口服吉非替尼長期生存患者的PFS及OS均有改善。本研究并未要求進行EGFR基因檢測，屬非選擇人群，所得結(jié)果與2010年Lie等[9]發(fā)表的類似研究結(jié)果相似。這可能與老年人群中EGFR的突變比例更高有關(guān)[10]。本組中納入均為吉非替尼治療有效生存在6個月以上者，且女性，非吸煙患者較多，亦可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。不少老年人，在就診時有多種合并癥，無法耐受化療，此時選擇不良反應較少，耐受性良好的吉非替尼治療，應為明智之選，非必要時，特別是病理取材可行性差時，不必過分追求EGFR基因檢測。

本研究結(jié)果顯示，口服吉非替尼長期生存患者的PFS及OS均與就診時癥狀的個數(shù)呈負相關(guān)，而與KPS評分成正相關(guān)。可能是因為癥狀較多，KPS評分較差的患者，其體能及一般情況較差，預期生存本就較差，對治療的耐受性也較差。體能狀態(tài)是一種評價患者活動功能和自理水平的方法，已被證明在腫瘤患者中是決定預后的重要因素之一。與傳統(tǒng)化療不同，靶向藥物使用時，對患者的體能狀態(tài)不做限制。但本研究觀察到，對于KPS差的患者，使用吉非替尼治療即使初始有效，其長期生存仍不如KPS評分良好、就診時癥狀個數(shù)較少者。但目前尚未有大規(guī)模的臨床試驗探討使用靶向藥物的患者體能狀態(tài)與療效及長期生存的預測關(guān)系。本研究亦觀察到對于那些主要由惡性胸腔積液引起的低體能狀態(tài)及癥狀者，其吉非替尼治療后無論是OS還是PFS均不比無惡性胸腔積液者差，甚至更好些，但由于本組病例數(shù)有限，結(jié)果無統(tǒng)計學意義。這點與Wu等[11]的研究結(jié)果相類似，這可能是由于肺癌患者惡性胸腔積液中EGFR的突變率較高有關(guān)[12]，對TKI治療反應較好有關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，長期生存患者的PFS及OS與性別、吸煙史、病理類型、初診時分期，治療前生存時間等因素相關(guān)性不大。一項納入1 698例接受吉非替尼治療的晚期NSCLC研究[13]也有類似發(fā)現(xiàn)：130例吉非替尼治療后緩解期大于6個月患者的PFS與年齡、性別、病理類型、吸煙及吉非替尼給藥時機無關(guān)。一些早前的研究[14]顯示，能夠在腫瘤進展時持續(xù)接受進一步化療的患者似乎比接受較少線數(shù)化療的患者能夠獲得更長的生存，無論是單因素還是多因素分析，既往接受化療方案多的患者都具有較明顯的生存優(yōu)勢。可能是因為既往能夠接受更多方案及療程化療的患者，預示其具有更好的體能狀態(tài)及一般情況，從而影響預后。這點可能與平時臨床中所見分期影響預后相似。臨床實踐中也確實觀察到既往化療有效的患者，往往進展后再使用吉非替尼治療有效的可能性似乎更大一些，但本研究中并未發(fā)現(xiàn)既往化療療效與長期生存者預后的關(guān)系，也未發(fā)現(xiàn)初始分期與OS及PFS未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性，可能與收集資料時選擇的是初診時分期，并非口服吉非替尼前分期，同時樣本資料數(shù)較少有關(guān)。

總之，年齡較大、就診時KPS評分良好的NSCLC患者行吉非替尼口服治療可能獲得更長的OS和PFS，而就診時癥狀個數(shù)較多者即使初始治療有效，其OS和PFS也可能較短。而口服吉非替尼長期生存的NSCLC患者的PFS及OS與性別、吸煙史、病理類型、初診時分期，治療前生存時間等因素相關(guān)性不大。

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(2014-11-29收稿 2015-01-22修回)

Analysis of prognostic factors in NSCLC patients treated with gefitinib for more than 6 months

YangYang,LiFanfan,ChenZhendong

CenterofNeoplasm,theSecondAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230601,China

Objective To explore the prognostic factors in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with gefitinib for more than 6 months.Methods64 cases of NSCLC patients treated with gefitinib, which had complete clinical data of more than 6 months, were enrolled in the study. And the relationship between their clinical and therapeutic characteristics and their overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) were analyzed.ResultsAge and Karnofky performance scale (KPS) scores of all patients were positively correlated with their OS and PFS periods, but the number of symptoms was in negative correlation with the OS and PFS. Gender, smoking history, pathological type, initial stage, survival time before gefitinib treatment of long-term survival patients had no significant relationship with their OS and PFS periods.ConclusionThe NSCLC patients with older age or higher KPS score may get longer OS and PFS periods when treated with gefitinib orally. On the contrary, the NSCLC patients with more symptoms would get shorter OS and PFS periods, even if the gefitinib treatment being effective at the beginning.

non-small cell lung cancer; Gefitinib; Targeted therapy

國家自然科學基金項目(批準號：81402427)

230601 合肥 安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院腫瘤中心

10.3969/j.issn.1000-0399.2015.02.004