朱明輝 胡廣奮 陸婉暉 黎靖麟

孟魯司特聯(lián)合沙丁胺醇?xì)忪F劑治療咳嗽變異性哮喘的臨床療效及對IL-6 TNF-α的影響

朱明輝 胡廣奮 陸婉暉 黎靖麟

目的 探討孟魯司特聯(lián)合沙丁胺醇?xì)忪F劑在治療咳嗽變異性哮喘的臨床療效。方法選取128例咳嗽變異性哮喘患者，隨機(jī)分為觀察組和對照組，對照組僅給予沙丁胺醇?xì)忪F劑，觀察組采用孟魯司特聯(lián)合沙丁胺醇?xì)忪F劑治療，比較兩組患者臨床療效、肺功能、咳嗽消失時(shí)間及血清細(xì)胞因子變化。結(jié)果觀察組治療有效率(94.8%)顯著優(yōu)于對照(75.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.267，P<0.05)。觀察組第一秒用力呼氣容積(FEV1)、第一秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組平均咳嗽消失時(shí)間、血清IL-6、TNF-α水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論孟魯司特聯(lián)合沙丁胺醇?xì)忪F劑治療咳嗽變異性哮喘安全有效。

咳嗽變異性哮喘；孟魯司特；沙丁胺醇； 白細(xì)胞介素6；腫瘤壞死因子α

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma, CVA)屬于哮喘的一種特殊類型，以慢性或持續(xù)性咳嗽為主要臨床特征[1]。由于CVA臨床表現(xiàn)缺乏特異性，往往被誤診為慢性支氣管炎或上呼吸道感染，從而貽誤最佳治療時(shí)機(jī)，并使部分患者發(fā)展成為典型性哮喘[2]。目前，對于CVA臨床尚無統(tǒng)一治療方案。孟魯司特(順爾寧)作為新型半胱氨酸白三烯受體拮抗劑，具有減輕氣管炎癥，抑制支氣管痙攣及氣道高反應(yīng)的作用[3]。沙丁胺醇?xì)忪F劑(萬托林)屬于β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有顯著的支氣管擴(kuò)張作用[4]。上述兩者單獨(dú)用藥治療CVA的療效均得到證實(shí)，但兩者聯(lián)用治療CVA的臨床研究少見報(bào)道。本研究采用孟魯司特聯(lián)合沙丁胺醇?xì)忪F劑治療CVA，并以單獨(dú)使用沙丁胺醇?xì)忪F劑治療為對照，觀察其臨床療效及安全性，旨在為CVA臨床治療用藥提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月至2014年5月我院門急診收治的CVA患者128例為研究對象，所有入組患者均符合2003年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)組頒布的《支氣管哮喘防治指南》中制定的CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。按隨機(jī)數(shù)字表法將入組患者分為對照組和觀察組。對照組患者64例，男性38例，女性26例；年齡18～75歲，平均(34.2±10.5)歲；病程3個(gè)月～17年，平均病程(9.8±5.9)年；觀察組患者64例，男性40例，女性24例；年齡19～78歲，平均(35.1±10.7)歲；病程2個(gè)月～20年，平均病程(10.3±6.1)年。兩組患者性別、年齡、病程等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙者；精神病患者、孕婦及妊娠婦女；合并嚴(yán)重全身免疫性疾病或全身性感染者；3個(gè)月內(nèi)接受過其他治療者。

1.3 治療方法 對照組患者給予沙丁胺醇?xì)忪F劑(萬托林，葛蘭素史克制藥有限公司，進(jìn)口藥品注冊證號H20090514)，使用方法：噴吸，每次0.1～0.2 mg(即噴吸1～2撳)，必要時(shí)每4 h重復(fù)1次，但24 h不宜超過4次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予孟魯司特鈉片(順爾寧,默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130047)。用法與用量：口服，10 mg/次，1次/d。

1.4 觀察指標(biāo) ①臨床療效：治療后隨訪3個(gè)月，比較兩組患者臨床療效；②肺功能：肺功能測定儀監(jiān)測患者治療前后第一秒用力呼氣容積(FEV1)、第一秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)；③咳嗽消失時(shí)間：從用藥即日起至咳嗽癥狀消失時(shí)間；④細(xì)胞因子：酶聯(lián)免疫吸附測定法測定患者治療前后血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白介素-6(IL-6)水平。

1.5 療效判定[6]治愈：癥狀、體征在治療后1周內(nèi)消失，治療后3個(gè)月內(nèi)未見復(fù)發(fā)；有效：癥狀、體征在治療后1周內(nèi)明顯減輕，在1個(gè)月內(nèi)消失，治療后3個(gè)月內(nèi)未見復(fù)發(fā)；無效：癥狀、體征無改善，甚至惡化者。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 對照組治療總有效率為75.0%，觀察組治療總有效率為94.8%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.267，P=0.039)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 肺功能 治療前，兩組患者FEV1、FEV1/FVC等指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者FEV1、FEV1/FVC顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

2.3 咳嗽消失時(shí)間 對照組患者平均咳嗽消失時(shí)間為(6.33±0.58)d，觀察組患者平均咳嗽消失時(shí)間為(9.33±0.58)d，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.364，P=0.003)。

表2 兩組患者治療前后肺功能比較

2.4 細(xì)胞因子 治療前，兩組患者血清IL-6、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者血清IL-6、TNF-α水平顯著低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

表3 兩組患者治療前后血清IL-6、TNF-α水平比較

3 討論

CVA與典型哮喘具有相同發(fā)病機(jī)制，以氣道高反應(yīng)性和氣道炎癥為病理基礎(chǔ)，并伴隨呼吸道血管擴(kuò)張、氣道痙攣、呼吸道黏膜黏液分泌增多等病理改變。因此，消除氣道高反應(yīng)性及氣道炎癥是治療CVA關(guān)鍵[7]。

肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞等釋放大量炎癥介質(zhì)是目前已知的誘發(fā)氣道慢性非特異性炎癥的主要誘因，白三烯被認(rèn)為是最重要的炎癥介質(zhì)之一[8]。孟魯司特屬于新型特異性半胱氨酸白三烯受體拮抗劑，可阻止半胱氨酸白三烯與白三烯受體相結(jié)合，降低半胱氨酸白三烯生物學(xué)活性，抑制炎性細(xì)胞粘附、聚集，降低血管通透性，減少呼吸道黏膜分泌，從而抑制氣道高反應(yīng)性及氣道重塑[9]。此外，孟魯司特還可抑制肽素生長因子對嗜酸性粒細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞的促成熟作用，減少氣道及其周圍炎性細(xì)胞聚集，從而減輕氣道炎癥[10]。魯洪香等[11]在美沙特羅吸入劑常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用孟魯司特片(10 mg/d，連用12周)治療CVA患者，臨床有效率顯著提高，復(fù)發(fā)率及典型哮喘轉(zhuǎn)化率顯著降低。沙丁胺醇作為選擇性β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，可選擇性作用于支氣管β2腎上腺素能受體，激活腺苷環(huán)化酶，從而抑制支氣管平滑肌痙攣，達(dá)到緩解哮喘癥狀的作用[12]。靳開宇等[13]采用沙丁胺醇聯(lián)合酮替芬治療成人CVA，與單純使用酮替芬相比，臨床療效顯著提高(P<0.05)。

近年來，大量臨床研究證實(shí)IL-6、IL-10及TNF-α等炎癥細(xì)胞因子在CVA發(fā)生與發(fā)展過程中起至關(guān)重要的作用[14]。IL-6是由Th2細(xì)胞分泌的促炎癥細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)Th細(xì)胞增殖及B淋巴細(xì)胞分化，可參與CVA氣道慢性炎癥反應(yīng)及氣道重塑過程[15]。TNF-α是由單核-巨噬細(xì)胞分析的促炎癥細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)IL-6等其他促炎癥細(xì)胞因子的分泌，其高表達(dá)可進(jìn)一步加重呼吸道炎癥反應(yīng)[16]。本研究結(jié)果顯示，采用孟魯司特聯(lián)合沙丁胺醇?xì)忪F劑治療可顯著降低CVA患者血清IL-6及TNF-α水平，與單純沙丁胺醇?xì)忪F劑治療相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示孟魯司特與沙丁胺醇?xì)忪F劑可協(xié)同作用，有效降低機(jī)體內(nèi)IL-6及TNF-α等促炎癥細(xì)胞因子水平，從而減輕氣道慢性炎癥反應(yīng)，這也是兩者改善CVA患者臨床癥狀及臨床療效的重要可能機(jī)制之一。

綜上所述，孟魯司特聯(lián)合沙丁胺醇?xì)忪F劑治療CVA，可有效降低血清IL-6及TNF-α水平，改善臨床癥狀，提高臨床療效，值得臨床推廣使用。

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(2014-08-14 收稿 2014-11-28 修回)

Influence of montelukast combined with salbutamol aerosol on IL-6、TNF-α and clinical efficacy in patients with asthma

ZhuMinghui,HuGuangfen,LuWanhui,etal

DepartmentofRespiratory,FirstPeople′sHospitalofGuangzhou,Guangzhou510380,China

Objective To evaluate the clinical efficacy of montelukast combined with salbutamol aerosol in the treatment of cough variant asthma.Methods128 patients with cough variant asthma were randomly divided into control group and observation group. Montelukast combined with salbutamol aerosol were administrated to the 64 patients in the observation group, and salbutamol aerosol alone was used in the control group. The clinical efficacy, pulmonary function, cough disappeared time, and serum cytokine level of patients in the two groups were assessed and compared.ResultsThe efficacy rate in the observation group was significant higher than that of the control group (94.8%vs75.0%, χ2=4.267,P<0.05). The forced expiratory volume in 1 s (FEV1) and forced expiratory volume in 1 s / forced vital capacity (FEV1/FVC) in the observation group were also significantly higher than those of the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). But the average cough disappeared time, serum IL-6 and TNF-α level in the observation group were significantly lower than the control group, with significant difference between the two groups (P<0.05).ConclusionTreatment with montelukast combined with salbutamol aerosol in patients with cough variant asthma is safe and effective, and is worthy of clinical application and promotion.

Cough variant asthma; Montelukast; Salbutamol aerosol; Interleukin-6; Tumor necrosis factor-alpha

510380 廣東省廣州市第一人民醫(yī)院鶴洞分院呼吸科

10.3969/j.issn.1000-0399.2015.02.019