高詠梅　劉云峰　姚金鋒　郭昱

前列地爾脂微球注射液對肝硬化門靜脈高壓患者血管活性物質的影響及意義

高詠梅劉云峰姚金鋒郭昱

【摘要】目的探討前列地爾脂微球注射液對肝硬化門靜脈高壓患者血管活性物質的影響。方法選取消化內科及肝病科收治的肝硬化門靜脈高壓患者100例，隨機分成治療組和對照組，每組50例。對照組采用傳統(tǒng)的綜合治療，治療組在此基礎上加用前列地爾脂微球注射液10 μg，靜脈滴注，1次/d，療程為21 d。觀察治療前后血漿內皮素( ET-1)、降鈣素基因相關肽( CGRP)的水平。結果治療組治療后血漿ET、CGRP濃度顯著降低( P＜0．05)，對照組治療后血漿ET、CGRP濃度也有所降低，但治療前后差異無統(tǒng)計學意義( P＞0．05)，2組治療前后差值比較，差異有統(tǒng)計學意義( P＜0．05)。結論前列地爾脂微球注射液能降低肝硬化患者血漿血管活性物質ET、CGRP水平，可能是其降低門靜脈壓力的機制之一。

【關鍵詞】前列地爾脂微球注射液;門脈高壓;血管活性物質;降鈣素基因相關肽;內皮素

項目來源:張家口市科學技術研究與發(fā)展指導計劃項目(編號: 1221051D)

作者單位: 075000河北省張家口市，河北北方學院附屬第一醫(yī)院(高詠梅、劉云峰) ;河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院(姚金鋒、郭昱)

門靜脈高壓癥( portal hypertension，PHT)是一組臨床綜合征，機制主要是肝流出阻力增加及內臟血流增加，研究表明血管活性物質的代謝紊亂是血流動力學異常的物質基礎，在肝硬化門靜脈高壓的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用［1］。這些物質包括血管緊張素、內皮素、尾加壓素Ⅱ、降鈣素基因相關肽等，它們調節(jié)血管的張力，而血管因素相對于肝結構的改變具有更大的可逆性［1］。我們收治肝硬化門靜脈高壓患者100例，對其中50例在綜合治療的基礎上加用前列地爾脂微球注射液，了解前列地爾脂微球注射液治療肝硬化腹水前后內皮素( ET)及降鈣素基因相關肽( CGRP)的變化以探討前列地爾脂微球注射液的藥理作用，為其治療肝硬化腹水提供新的理論依據(jù)。

1　資料與方法

1．1一般資料收集2012年1至12月河北北方學院附屬第一醫(yī)院消化內科及肝病科收治的肝硬化門靜脈高壓患者100例，診斷符合中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會，中華醫(yī)學會肝病學分會2000-09修訂的診斷標準，經(jīng)臨床癥狀、體征結合腹部超聲、CT、上消化道造影、胃鏡等檢查確診肝硬化伴有PHT者。其中男55例，女45例;年齡33～69歲，平均年齡( 48± 5)歲;肝炎后肝硬化51例，酒精性肝硬化39例，原發(fā)性膽汁性肝硬化6例，原因不明4例;平均病程( 9± 4)年;肝功能分級按Child-Pugh分級評定，肝功能Child-Pugh A級60例，B級35例，C級5例。除外合并有肝癌和低血壓、門靜脈血栓或癌栓、近期大量放腹水、腹腔內感染、4周內有消化道出血及輸血史，伴有心、肺、腎、腦血管等重要器官疾病者、近期未使用過垂體后葉素、生長抑素、心得安等血管活性藥物，患者隨機分為治療組和對照組，每組50例。2組患者年齡、性別比、Child-Pugh分級、腹水量、門靜脈脾靜脈血流動力學指標等比較差異無統(tǒng)計學意義( P＞0．05)。具有可比性。

1．2方法對照組給予肝水解肽100 mg，靜脈滴注，1次/d。治療組在對照組治療基礎上加用前列地爾脂微球注射液10 μg +5%葡萄糖液100 ml，靜脈輸入，每分鐘20滴，1次/d，療程為3周。觀察期間不給予對門靜脈血流動力學有影響的其他藥物。

1．3觀察指標治療前及治療后3周患者的血漿ET及血漿CGRP水平的變化。

1．4統(tǒng)計學分析應用SPSS 11．5統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2．12組患者ET-1及CGRP比較治療組治療后血漿ET、CGRP濃度顯著降低( P＜0．01)，對照組治療后血漿ET、CGRP濃度也有所降低，但治療前后差異無統(tǒng)計學意義( P＞0．05) ; 2組ET-1及CGRP治療前后差值比較，差異有統(tǒng)計學意義( P＜0．05)。見表1。2．2藥物不良反應治療組在使用前列地爾脂微球注射液中偶有患者出現(xiàn)輸注部位血管疼痛、發(fā)紅的不良反應，但減慢滴注速度后，癥狀即可緩解或消失。

表1　2組患者ET-1及CGRP比較　n =50，±s

表1　2組患者ET-1及CGRP比較　n =50，±s

注:與治療前比較，*P＜0．05;與對照組比較，#P＜0．05

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3　討論

肝硬化門脈高壓的發(fā)病機制目前比較公認的是后向血流學說和前向血流學說，即門靜脈血管阻力增加及門靜脈血流量增加。肝小葉結構紊亂、肝竇間隙狹小甚至閉塞是機械性因素，是穩(wěn)定且不可逆的。肝硬化患者肝臟功能減退和門體側支循環(huán)或分流的形成使得肝臟對循環(huán)中血管活性物質滅活減少，而血管活性物質在調節(jié)肝竇內皮阻力以及內臟血管舒縮方面起重要作用，是動力學因素，是可逆的。ET和CGRP分別是縮血管物質與擴血管物質的代表，二者同時升高，但它們的作用并未抵消，反而具有協(xié)同作用，參與肝硬化門脈高壓的形成和維持。本研究結果顯示，應用前列地爾脂微球注射液，能改變血漿ET、CGRP的濃度，降低門靜脈血管阻力，減少門靜脈血流量，在一定程度上治療肝硬化PHT。

ET是目前已知的縮血管活性最強的多肽類物質，可作用于活化的肝星形細胞( HSC)表面的ET受體，使HSC產(chǎn)生收縮作用，其收縮可調節(jié)肝竇內徑，并牽拉門靜脈分支周圍增生的纖維組織，直接或間接影響血管直徑，一方面增加肝內血管阻力，促使門靜脈壓力升高，另一方面因可導致肝竇內灌流減少甚至完全停止，肝臟微循環(huán)障礙，從而發(fā)生肝臟缺血、缺氧性損傷。ET還可作用于肝竇前平滑肌細胞，通過促血管平滑肌細胞增殖作用和直接的血管收縮效應，增加肝內血管阻力，增高門靜脈壓力［2］。

CGRP是一種強大的擴血管物質，對外周血管有強烈的擴張作用，使內臟血流量增多，造成微循環(huán)的高動力循環(huán)狀態(tài)，最終引起門脈系統(tǒng)血流量增加，門脈壓力也隨之升高，是腹水形成的始動因素，而且外周動脈阻力降低及擴張導致有效血漿容量不足，有效血容量不足導致的腎灌注不足也是引起難治性腹水的重要原因之一［3］。

在肝臟損傷的病理過程中，ET和CGRP這兩種血管活性物質之間的平衡紊亂具有重要的發(fā)病學意義，不僅使得肝內血流阻力上升，而且造成高動力循環(huán)狀況使門靜脈血流量增多，引起門脈壓力迅速上升［4］。

前列地爾脂微球注射液是以脂微球為藥物載體的靜脈注射用前列地爾(前列腺素E1)制劑，由于脂微球的包裹，使前列地爾不易失活且具有易于分布到受損血管部位的靶向特性，可靶向改善微循環(huán)，有效保護細胞和臟器，并且具有持續(xù)性和高效性及高度的用藥安全性［5，6］。本研究表明治療組用前列地爾脂微球注射液3周后，與對照組比較，ET、CGRP明顯降低，療效明顯高于對照組。推測前列地爾脂微球注射液可能通過降低ET、CGRP水平從而減輕肝內血管及門靜脈阻力，緩解內臟血管的高動力循環(huán)狀態(tài)，從而起到降低門靜脈壓力的作用，其原因可能為前列地爾改善肝臟微循環(huán)，恢復肝組織的正常功能狀態(tài)，有效保護細胞和臟器，從而減少ET、CGRP的合成和釋放，促進肝臟對其滅活，降低其水平，而ET、CGRP是參與肝硬化門脈高壓及其腹水形成的重要血管活性物質，伴隨ET、CGRP水平的降低，進一步改善肝臟微循環(huán)，形成良性循環(huán)。

綜上所述，前列地爾脂微球注射液可能通過降低血CGRP、ET水平的途徑起到降低門靜脈壓力的作用。但前列地爾脂微球注射液為靜脈用藥，不適合長期使用，故建議用于需要住院治療的肝硬化合并腹水、肝腎綜合征的患者。

參考文獻

1劉殿剛，陳晶，王宇．血管活性物質在肝硬化門脈高壓癥中的研究．胃腸病學和肝病學雜志，2011，20: 103-106．

2薛林云，何松，梅浙川．肝硬化食管靜脈曲張?zhí)自g前后降鈣素基因相關肽及內皮素水平的觀察．重慶醫(yī)科大學學報，2010，35: 234-237．

3孟祥平，肖瑤，曾昆．替米沙坦對肝硬化患者門靜脈壓力及肝纖維化程度的影響．中國醫(yī)院藥學雜志，2010，30: 1845-1848．

4王毅，李敏，張偉．降鈣素基因相關肽在肝硬化門靜脈高壓癥食管下段胃底靜脈曲張中的作用．華西醫(yī)學，2011，26: 1043-1045．

5施海東．前列地爾注射液治療肝硬化腹水伴黃疸的臨床療效觀察．臨床肝膽病雜志，2011，27: 962-964．

6馬東波．前列地爾(脂微球載體制劑)治療糖尿病足療效觀察．河北醫(yī)藥，2013，35: 100-101．

·論著·

收稿日期:( 2014－09－22)

doi:10．3969/j．issn．1002－7386．2015．05．024

【中圖分類號】R 575．2

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002－7386( 2015) 05－0707－02