仝太山　蘭光華　唐小偉　金彥斌

1　江南大學(xué)附屬醫(yī)院無(wú)錫市第四人民醫(yī)院心理科，江蘇省無(wú)錫市　214062；

2　蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院;　3　江蘇省揚(yáng)州五臺(tái)山醫(yī)院精神科

結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者認(rèn)知功能及事件相關(guān)電位的分析

仝太山1蘭光華2唐小偉3金彥斌1

1江南大學(xué)附屬醫(yī)院無(wú)錫市第四人民醫(yī)院心理科，江蘇省無(wú)錫市214062；

2蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院;3江蘇省揚(yáng)州五臺(tái)山醫(yī)院精神科

結(jié)直腸癌是全球范圍內(nèi)常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一?；熌X(Chemo-brain)又稱(chēng)為化療相關(guān)認(rèn)知損害(Chemotherapy induced cognitive impairment，CICI)是目前公認(rèn)的惡性腫瘤經(jīng)典化療方案中的不良反應(yīng)[1]。追溯至上世紀(jì)80年代，Silberfarb及其同事研究報(bào)道了化療能夠引起腫瘤患者的認(rèn)知功能損害。但目前為止，關(guān)于化療對(duì)患者認(rèn)知功能損害特點(diǎn)的研究仍然不足，相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一。本課題采用神經(jīng)認(rèn)知心理學(xué)測(cè)驗(yàn)及事件相關(guān)電位聯(lián)合對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者認(rèn)知功能的損害特點(diǎn)進(jìn)行研究并討論，希望對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者的認(rèn)知功能損害特點(diǎn)能有更多了解和掌握，為術(shù)后認(rèn)知功能的康復(fù)以及改善生存質(zhì)量等提供理論依據(jù)。

1對(duì)象與方法

1.1對(duì)象經(jīng)臨床診斷確診為結(jié)直腸惡性腫瘤，并于2014年1-10月在江南大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科進(jìn)行術(shù)后6個(gè)周期化療結(jié)束后1周內(nèi)的患者51例(病例組)。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)自愿參加本課題的研究，病理確診為結(jié)直腸惡性腫瘤，病理類(lèi)型不限；(2)首次進(jìn)行規(guī)范的聯(lián)合方案的化療；(3)卡式功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分>60分；(4)年齡35～70歲；臨床神經(jīng)學(xué)檢查無(wú)特異性癥狀和體征，具有正常的視力、聽(tīng)力、語(yǔ)言表達(dá)理解能力，能夠自主完成問(wèn)卷。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)新輔助化療患者；(2)原發(fā)性結(jié)直腸癌有腦轉(zhuǎn)移者或其他腫瘤轉(zhuǎn)移至結(jié)直腸的腫瘤患者；(3)既往或者現(xiàn)在有神經(jīng)和精神疾病；(4)高血壓、糖尿病、心臟病等慢性疾病患者；(5)使用影響腦功能的藥物:如阿片類(lèi)止痛劑、抗焦慮和抗抑郁藥物，藥物或乙醇依賴，檢查不合作及未能完成者。

對(duì)照組50例來(lái)自腫瘤內(nèi)科住院患者的家屬和部分本院醫(yī)務(wù)人員，接受基本資料調(diào)查以及神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)，保證真實(shí)客觀性。近期體格檢查健康，無(wú)視力、聽(tīng)力障礙，無(wú)肢體功能活動(dòng)障礙以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。

兩組在年齡結(jié)構(gòu)、性別組成、受教育年限等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明各組研究對(duì)象之間相匹配。詳見(jiàn)表1。

表1　兩組一般資料比較±s)

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1主要測(cè)驗(yàn)工具及量表：(1)中國(guó)修訂版韋氏成人智力量表[2]；(2)臨床記憶量表[3]；(3)連續(xù)操作測(cè)驗(yàn)軟件(CPT)；(4)HR成套測(cè)驗(yàn)；(5)威斯康星卡片分類(lèi)測(cè)驗(yàn)(WSCT)軟件[4]。

1.2.2測(cè)驗(yàn)方法：神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)中采用數(shù)字廣度-倒背、數(shù)字符號(hào)、連線測(cè)驗(yàn)A型(TMT-A)、連續(xù)操作測(cè)驗(yàn)測(cè)量注意力；采用數(shù)字廣度-順背、無(wú)意義圖形再認(rèn)、聯(lián)想學(xué)習(xí)測(cè)量記憶力；采用連線測(cè)驗(yàn)B型(TMT-B)、詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)(VF)、WSCT測(cè)量執(zhí)行功能。美國(guó)尼高力公司Nicolet Viking Quest 2015 Visual Stimulator型腦誘發(fā)電位儀檢查記錄靶刺激事件相關(guān)誘發(fā)電位N1、P2、N2和P3潛伏期(P3PL)及波幅(P3Amp)。

2結(jié)果

2.1兩組神經(jīng)認(rèn)知心理學(xué)及事件相關(guān)電位測(cè)驗(yàn)結(jié)果比較兩組相比，數(shù)字符號(hào)、TMT-A、CPT正確數(shù)、無(wú)意義圖形再認(rèn)、聯(lián)想學(xué)習(xí)、TMT-B、VF、WCST的總測(cè)驗(yàn)次數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)及隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)的成績(jī)均較對(duì)照組差，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余各項(xiàng)比較無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。事件相關(guān)電位測(cè)驗(yàn)中病例組P3、N2的潛伏期較對(duì)照組延長(zhǎng)，P3波幅下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。 詳見(jiàn)表2。

2.2病例組神經(jīng)認(rèn)知心理學(xué)測(cè)驗(yàn)與事件相關(guān)電位P300的相關(guān)性分析P3波的潛伏期與TMT-A、TMT-B、WCST總測(cè)驗(yàn)次數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)呈正相關(guān),與數(shù)字廣度-倒背、數(shù)字符號(hào)、CPT正確數(shù)、數(shù)字廣度-順背、無(wú)意義圖形再認(rèn)、聯(lián)想學(xué)習(xí)、VF呈負(fù)相關(guān)。

表2　兩組神經(jīng)心理學(xué)及事件相關(guān)電位

注：∧為得分越高越好，∨為得分越低越好；病例組與對(duì)照組比較，*P<0.05，#P<0.01。

P3波幅則與TMT-A、TMT-B、WCST總測(cè)驗(yàn)次數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)呈負(fù)相關(guān),與數(shù)字廣度-倒背、數(shù)字符號(hào)、CPT正確數(shù)、數(shù)字廣度-順背、無(wú)意義圖形再認(rèn)、聯(lián)想學(xué)習(xí)、VF呈正相關(guān)。詳見(jiàn)表3。

表3　神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)的各項(xiàng)得分與P300

注：*P<0.05。

3討論

化療相關(guān)認(rèn)知損害的定義是患者在化療中或化療后記憶力、學(xué)習(xí)力、注意力、推理能力、執(zhí)行力、集中力和空間感的損害。

注意是認(rèn)知功能的基本要素,是心理活動(dòng)對(duì)一定事物的指向與集中，但并不是某個(gè)單一腦區(qū)的特性。數(shù)字符號(hào)及TMT-A主要測(cè)驗(yàn)注意功能中的視知覺(jué)運(yùn)動(dòng)速度，均為計(jì)時(shí)性測(cè)驗(yàn)；連續(xù)操作測(cè)驗(yàn)可評(píng)定注意功能中選擇和保持能力。結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者較對(duì)照組在數(shù)字符號(hào)、TMT-A、連續(xù)操作測(cè)驗(yàn)正確數(shù)上成績(jī)差異均提示出現(xiàn)注意功能障礙。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)患者接受輔助化療后1年，大腦不同區(qū)域的體積發(fā)生變化，其中腦灰質(zhì)和白質(zhì)較化療前有所減少，這些區(qū)域位于額葉、扣帶回、海馬旁回和楔前葉區(qū)，這些變化與注意力指數(shù)、集中力指數(shù)和視覺(jué)記憶指數(shù)顯著相關(guān)[5]。數(shù)字廣度-倒背則主要測(cè)定注意的轉(zhuǎn)換能力，此研究中尚未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮化療對(duì)腦區(qū)可能存在不同區(qū)域不同程度影響，即對(duì)于注意功能影響也不一定是全方位的。

記憶是指獲得的信息或經(jīng)驗(yàn)在腦內(nèi)貯存和提取的心理過(guò)程。數(shù)字廣度-順背測(cè)驗(yàn)測(cè)定受試者的瞬時(shí)記憶，結(jié)果表明病例組化療早期瞬時(shí)記憶成績(jī)下降，但無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；能夠反映短時(shí)記憶的無(wú)意義圖形再認(rèn)及聯(lián)想學(xué)習(xí)成績(jī)顯著低于對(duì)照組，提示病例組化療后存在較為廣泛的記憶力損害。研究表明記憶與內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)尤其是海馬結(jié)構(gòu)關(guān)系密切[6]，提示化療后患者可能存在不同的程度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

執(zhí)行功能是大腦額葉的重要功能。執(zhí)行功能障礙會(huì)影響注意和記憶[7～9]。WCST是檢驗(yàn)執(zhí)行功能的經(jīng)典范式，各項(xiàng)成績(jī)的下降是結(jié)直腸癌患者化療后額葉執(zhí)行功能受到損害的有力證據(jù)。與對(duì)照組相比，持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)差異可以反映病例組出現(xiàn)認(rèn)知轉(zhuǎn)移障礙以及執(zhí)行功能的控制能力和靈活性下降。隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)的數(shù)目增加提示病例組難以集中注意力或者出現(xiàn)思維混亂。分類(lèi)數(shù)測(cè)驗(yàn)提示病例組主動(dòng)性下降、多樣性概念產(chǎn)生困難。TMT-B和WSCT一樣可反映執(zhí)行功能中的抑制控制和定勢(shì)轉(zhuǎn)移。VF體現(xiàn)了從記憶庫(kù)中調(diào)用某類(lèi)事物的能力。研究中TMT-B及詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)的結(jié)果出現(xiàn)了較大變化，同樣提示病例組執(zhí)行功能受到損害。與執(zhí)行功能緊密相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)為額葉-紋狀體環(huán)路[10]，包括前額葉和基底神經(jīng)節(jié)(紋狀體、杏仁核)等區(qū)域，在認(rèn)知加工和情緒調(diào)節(jié)等方面起主導(dǎo)作用。執(zhí)行功能依賴整個(gè)環(huán)路的完整性，此環(huán)路上任意部位有損害都可導(dǎo)致執(zhí)行功能障礙[11]，表明術(shù)后化療患者額葉-紋狀體環(huán)路執(zhí)行功能存在障礙。

P300反映受試者對(duì)刺激的接受、處理、反應(yīng)等認(rèn)識(shí)過(guò)程[12]，也稱(chēng)之為認(rèn)知電位。P300同時(shí)受多種投射纖維的調(diào)節(jié)，是多個(gè)皮層部位電位的綜合結(jié)果[13]。在健康人群對(duì)即時(shí)記憶和注意力的神經(jīng)認(rèn)知心理測(cè)試中發(fā)現(xiàn)P300潛伏期與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān),潛伏期越長(zhǎng),認(rèn)知行為越差[14]。P300能夠客觀反映人腦認(rèn)知理解和判斷執(zhí)行功能等高級(jí)心理活動(dòng)[15]。病例組P300中內(nèi)源性成分，能夠反映認(rèn)知功能的P3、N2的潛伏期較對(duì)照組延長(zhǎng)，P3波幅下降，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，提示病例組在識(shí)別外界環(huán)境變化及刺激活動(dòng)中進(jìn)行編碼、分類(lèi)、識(shí)別的處理速度發(fā)生改變,而P3波幅的改變代表患者對(duì)外界環(huán)境刺激反應(yīng)的感覺(jué)能力和有效動(dòng)員利用資源的能力存在受損。因此P300能在早期敏感發(fā)現(xiàn)由化療引起的患者記憶、注意、執(zhí)行功能等輕度認(rèn)知功能障礙。

對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)與事件相關(guān)電位進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析后發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)認(rèn)知心理學(xué)測(cè)驗(yàn)與P3檢測(cè)結(jié)果的一致性較好，P300潛伏期越長(zhǎng)，波幅就越低，以完成時(shí)間長(zhǎng)短為評(píng)價(jià)指標(biāo)的一些神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)的耗時(shí)就越長(zhǎng)，以完成正確數(shù)多少為評(píng)價(jià)指標(biāo)的一些測(cè)驗(yàn)得分就越低?？梢哉J(rèn)為，兩種手段聯(lián)合運(yùn)用能增加結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者認(rèn)知障礙的檢出率。

化療對(duì)患者認(rèn)知功能的影響值得關(guān)注。本課題僅為化療后早期認(rèn)知功能的觀察，可以認(rèn)為在注意、記憶、執(zhí)行功能方面，化療對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的認(rèn)知功能造成不良反應(yīng)。事件相關(guān)電位P300與神經(jīng)認(rèn)知心理學(xué)測(cè)驗(yàn)存在相關(guān)性，可以作為判斷化療后早期認(rèn)知損害的指標(biāo)。目前，對(duì)于化療相關(guān)認(rèn)知功能損害程度以及影響因素仍有待進(jìn)一步分析，國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究仍處于初步階段，但也漸漸得到重視，成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)之一，隨著一些新的技術(shù)如PET以及功能性磁共振的應(yīng)用，化療相關(guān)認(rèn)知功能損害的研究必將越來(lái)越深入。

參考文獻(xiàn)

[1]Asher,Arash MD.Cognitive dysfunction among cancer survivors〔J〕.Am J Phys Med Rehab,2011, 90(5):16-26.

[2]龔耀先.中國(guó)修訂韋氏成人智力量表手冊(cè)〔M〕.長(zhǎng)沙:湖南地圖出版社,1992:48-53.

[3]“臨床記憶量表”編制協(xié)作.臨床記憶量表手冊(cè)〔M〕.北京:中國(guó)科學(xué)院心理研究所編印,1996:30-33.

[4]劉哲寧.Wisconsin卡片分類(lèi)測(cè)驗(yàn)的臨床運(yùn)用〔J〕.國(guó)外醫(yī)學(xué):精神病學(xué)分冊(cè),1999,26(1):6-9.

[5]Ruiter MB,Reneman L,Boogerd W,etal.Schagen cerebral hyporesponsiveness and cognitive impairment 10 years after chemotherapy for breast cancer〔J〕.Hum Brain Mapp,2011,32(8):1206-1219.

[6]沈政,林庶芝.顳葉皮層的認(rèn)知功能〔J〕.生理科學(xué)進(jìn)展,1993,24(1):49-52.

[7]Martinez-Aran A，Vieta E，Reinares M，etal.Cognitive function across manic or hypomanic,depressed,and euthymic states in bipolar disorder〔J〕.The American Journal of Psychiatry, 2004，161(2):262-270.

[8]Papps BP,Shajahan PM,Ebmeier KP,etal.The effects of noradrenergic re-uptake inhibition on memory encoding in man 〔J〕.Psychopharmacology(Berl)，2002，159(3):311-318.

[9]Hammar A,Lund A,Hugdahl K.Long-lasting cognitive impairment in unipolar major depression:a 6-month follow-up study 〔J〕. Psychiatry Research，2003，118(2):189-196.

[10]Bradshaw JL，Sheppard DM. The neuro developmental frontostriatal disorders：evolutionary adaptiveness and anomalous lateralization 〔J〕. Brain Lang，2000，73(2):297-320.

[11]Alexopoulos GS，Kiosses DN，Heo M，etal.Executive dys

function and the course of geriatric depression〔J〕.Biol Psy-chiatry，2005，58(3):204-210.

[12]Iconomou G,Koutras A,Karaivazoglou K,etal.Effect of epoetin alpha therapy on cognitive function in anaemic patients with solid tumours undergoing chemotherapy〔J〕.European Journal of Cancer Care,2008,17(6):535-541.

[13]Jansen CE,Dodd MJ,Miaskowski CA,etal.Preliminary results of a longitudinal study of changes in cognitive function in breast cancer patients undergoing chemotherapy with doxorubicin and cyclophosphamide〔J〕.Psychooncology,2008,17(12):1189-1195.

[14]Schagen SB,Boogerd W,Muller MJ,etal.Cognitive complaints and cognitive impairment following BEP chemotherapy in patients with testicular cancer〔J〕.Acta Oncologica (Stockholm,Sweden),2008,47(1):63-70.

[15]Paelecke-Habermann Y,Pohl J，Leplow B.Attention and executive functions in remitted major depression patients〔J〕.Journal of Affective Disorders,2005,12:89(1-3):125-135.

(編輯羽飛)

摘要目的：觀察結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者認(rèn)知功能損害特征和事件相關(guān)電位P300的變化特征。方法：選擇數(shù)字廣度(DS)、連線測(cè)驗(yàn)(TMT)、詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)(VF)、威斯康星卡片分類(lèi)測(cè)驗(yàn)(WCST)等多項(xiàng)經(jīng)典神經(jīng)認(rèn)知心理學(xué)測(cè)驗(yàn)及事件相關(guān)電位P300分別對(duì) 51例結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者和50例健康對(duì)照者進(jìn)行測(cè)試，并分析神經(jīng)認(rèn)知心理學(xué)測(cè)驗(yàn)成績(jī)與P3波幅及潛伏期的相關(guān)性。結(jié)果：(1)病例組數(shù)字符號(hào)、連線測(cè)驗(yàn)、詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)、威斯康星卡片分類(lèi)測(cè)驗(yàn)等10個(gè)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)成績(jī)較對(duì)照組差，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；事件相關(guān)電位P300中P3波幅下降，P3、 N2的潛伏期延長(zhǎng)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。(2)神經(jīng)認(rèn)知心理學(xué)測(cè)驗(yàn)結(jié)果與P3波幅及潛伏期存在相關(guān)性。結(jié)論：(1)結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者存在廣泛的認(rèn)知功能損害，主要表現(xiàn)在注意、記憶、執(zhí)行功能方面。(2)事件相關(guān)電位P300與神經(jīng)認(rèn)知心理學(xué)測(cè)驗(yàn)存在相關(guān)性，可以作為判斷化療后早期認(rèn)知損害的指標(biāo)。

關(guān)鍵詞結(jié)直腸癌化療認(rèn)知功能事件相關(guān)電位P300

The Study of Cognitive Function and P300 of Patients with Colorectal Cancer after Chemotherapy

TONG Taishan*，LAN Guanghua，TANG Xiaowei,etal.*DepartmentofClinicalPsychology，JiangnanUniversityAffiliatedHospitalWuxiNo.4People’sHospital,WuxiCity,JiangsuProvince214062

ABSTRACTObjective:Study the character of the cognitive impairment and P300 parameter of patients with colorectal cancer after chemotherapy.Methods:51 patients with colorectal cancer and 50 healthy controls were administered with P300 and a neuropsychological test for cognition, including digit span,Trail making test,Verbal fluency test,Winsconsin card sorting test,etceteva and study the correlation of neuropsychological test and P300.Results:(1)After chemotherapy, patients with colorectal cancer showed significant difference in each targets of cognitive function, such as digit symbol, TMT,verbal fluency test, total trails of WCST (P<0.05);the latency of N3，P3 of P300 was significantly longer, the amplitude of P300 was significantly lower(P<0.01).(2)The changes of P3PL and P3bAmp were correlated with each targets of cognitive test.Conclusion:(1)After chemotherapy,the cognitive function of patients with colorectal cancer after chemotherapy had obvious impairment in attention,memory,executive functions.(2)P300 and cognitive test has fine correlation. P300 can be used as a biological marker of screening cognitive impairment for the patients with colorectal cancer after chemotherapy.

KEY WORDSColorectal cancer，Chemotherapy,Cognition,Event-related potentials,P300

收稿日期2015-04-17

中圖分類(lèi)號(hào)：R735.3+7

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-7585(2015)16-2135-04