高　峰

天津市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科　300141

*項目名稱：2014年天津市衛(wèi)生系統(tǒng)引進應(yīng)用新技術(shù)-糖化血清白蛋白檢測在糖尿病治療中的臨床應(yīng)用，項目編號：2014022

利拉魯肽在胰島素抵抗的2型糖尿病患者應(yīng)用的臨床觀察*

高峰

天津市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科300141

*項目名稱：2014年天津市衛(wèi)生系統(tǒng)引進應(yīng)用新技術(shù)-糖化血清白蛋白檢測在糖尿病治療中的臨床應(yīng)用，項目編號：2014022

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是一種重要的腸促胰素，是天然的血糖調(diào)節(jié)肽。GLP-1的生物活性包括刺激葡萄糖依賴的胰島素分泌和胰島素的生物合成，抑制胰高血糖素的分泌、胃排空和抑制食物攝入等多種生理作用。它在降低血糖的同時不會增加體重，且可能在促進胰島細胞增殖和改善胰島素敏感性方面發(fā)揮作用。利拉魯肽是一種目前臨床常用的GLP-1。

1資料和方法

1.1臨床資料選取我院近年來收治的2型糖尿病伴胰島素抵抗患者，根據(jù)1999年WHO糖尿病診斷和分型標準，無嚴重心、肝、腎等重要臟器病變，空腹血糖(FPG):7.0～9.0mmol/L，餐后2h血糖(PPG)：11.1～15.0mmol/L，糖化血清白蛋白(GA)：17.1%～21.0%，糖化血紅蛋白(HbA1c):7.0%～9.0%，胰島素抵抗(HOMA)指數(shù)：5～10。共納入2型糖尿病患者174例：男95例，女79例，按照患者經(jīng)濟承受能力分為兩組。二甲雙胍單藥治療組：98例(男55例，女43例)，二甲雙胍與利拉魯肽聯(lián)合治療組：76例(男40例，女36例)。

1.2方法觀察12周，嚴格控制飲食。單藥治療組:單獨使用二甲雙胍(格華止,500mg/片)，起始量:500mg/d;聯(lián)合治療組:口服格華止(起始用量相同)+每日晨起皮下注射利拉魯肽0.6U，1周后增加劑量達1.2U，兩組均根據(jù)血糖的變化調(diào)整格華止用量，最大劑量:2 000mg/d。2周時對所有患者檢測4次血糖(用膜電極法EKF檢測末梢血糖)，包括空腹、三餐后2h血糖，2周后檢測GA(酶法)，12周后檢測HbA1c(高壓液相法)。

1.3觀察指標觀察所有入組患者治療2周后FPG、PPG和GA的變化水平，12周后HbA1c的變化情況；兩組治療前、后體重變化情況；HOMA指數(shù)變化情況(達標標準：FPG<7.0mmol/L，PPG<10.0mmol/L，GA<17.0%，HbA1c<6.5%)。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前、后臨床指標比較兩組治療前FPG、PPG、GA、HbA1c無統(tǒng)計學(xué)差異，治療后較治療前均明顯降低(P<0.05)，具有統(tǒng)計學(xué)差異；治療后聯(lián)合治療組FPG、PPG、GA、HbA1c下降水平優(yōu)于單藥治療組(P<0.05)見表1。

表1　兩組患者治療前、后臨床指標比較±s)

注:與治療前比較，*P<0.05；與單藥治療組比較，★P<0.05。

2.2兩組治療后體重下降水平、HOMA指數(shù)下降水平比較聯(lián)合治療組體重下降水平、HOMA指數(shù)下降水平均優(yōu)于單藥治療組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2　兩組治療后體重及胰島素抵抗指數(shù)

注:與單藥治療組比較，*P<0.05。

2.3不良反應(yīng)兩組患者未出現(xiàn)低血糖、夜間低血糖及嚴重低血糖事件，也未發(fā)生嚴重胃腸道反應(yīng)。

3討論

糖尿病患者應(yīng)該監(jiān)測血糖、GA、HbA1c，血糖控制良好可延緩糖尿病并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展。GA可反映短期內(nèi)血糖變化，HbA1c可反映測定前2～3個月內(nèi)患者的總體血糖水平。HbA1c是國際上評價長期血糖控制的金標準，因血紅蛋白半衰期長，其測定值難以反映患者近期血糖水平。由于白蛋白的半衰期為17～19d，故GA可準確、及時地反映短期內(nèi)平均血糖水平的變化,比HbA1c更適合作為評價2型糖尿病患者住院期間降糖療效的臨床監(jiān)測指標。多專家共識明確提出HbA1c的值受檢測技術(shù)及血紅蛋白、紅細胞壽命等諸多因素的影響，不能全面反映血糖控制情況，必須結(jié)合血糖檢測等綜合判斷血糖水平。短期內(nèi)血糖有變化、餐后高血糖狀態(tài)、缺鐵性貧血、妊娠、慢性腎衰、慢性肝病、溶血、出血、各種血紅蛋白病時HbA1c不能客觀反映血糖控制的實際情況，GA能夠更準確地反映血漿葡萄糖的短期波動和餐后血糖變化。因此，HbA1c不能準確反映血糖的控制時，檢測GA更具臨床價值。

GLP-1是一種由31個氨基酸組成的肽鏈。由胃腸道L-細胞分泌的胰高糖素原剪切而成。它由進食刺激分泌(包括直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)。其生理作用包括：促進胰島素合成與分泌作用，而且這一作用是葡萄糖依賴性的，血糖愈高，作用愈強，血糖下降時減弱，空腹狀態(tài)下則沒有促胰島素分泌的作用[1]；促進胰島β細胞增殖和再生，抑制胰島β細胞凋亡；提高肝臟、肌肉等組織對胰島素的敏感性；抑制胰高血糖素的分泌：Meier等[2]認為，GLP-1的血糖依賴性減少胰高糖素分泌，因此對1型糖尿病也有一定的治療效果；誘導(dǎo)細胞分化：Atsushi[3]發(fā)現(xiàn)，GLP-1可以誘導(dǎo)腸上皮細胞轉(zhuǎn)分化為胰島素分泌細胞。

胃排空率是影響早期2型糖尿病患者餐后血糖的一個重要因素。此類患者多伴隨胰島素抵抗、餐后血糖升高明顯。研究表明[4]利拉魯肽顯著降低2型糖尿病患者餐后血糖、延遲胃排空，同時利拉魯肽誘導(dǎo)的胃排空延遲具有迷走神經(jīng)興奮水平的快速耐受傾向。同時，利拉魯肽還具有心血管保護作用、中樞神經(jīng)作用和炎癥反應(yīng)作用。本研究選取我科2型糖尿病伴胰島素抵抗患者，通過二甲雙胍單藥或者二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽治療使血糖、GA、HbA1c達標。分析比較單純口服二甲雙胍、二甲雙胍與利拉魯肽聯(lián)合治療的血糖控制效果、體重下降水平、HOMA指數(shù)下降水平，為2型糖尿病患者臨床治療的更多選擇提供依據(jù)。

研究結(jié)果表明：單純口服二甲雙胍治療和二甲雙胍與利拉魯肽聯(lián)合治療對2型糖尿病伴胰島素抵抗患者的血糖、GA、HbA1c均有良好的控制效果。其中聯(lián)合治療組在血糖、GA、HbA1c控制、體重下降水平、HOMA指數(shù)下降水平上均優(yōu)于單藥治療組，說明利拉魯肽對于控制血糖、恢復(fù)胰島素敏感性、減輕胰島素抵抗、保護胰島β細胞功能、減輕體重有明顯益處，同時不增加低血糖風(fēng)險，聯(lián)合使用二甲雙胍和利拉魯肽具有更好的效果。本臨床觀察提示:對2型糖尿病伴胰島素抵抗患者，二甲雙胍與利拉魯肽聯(lián)合治療，能夠快速穩(wěn)定地降低血糖，減輕胰島素抵抗、降低體重。

參考文獻

[1]Nauck MA, Kleine N, Orskov C，etal．Nonnalization 0f fasting hyper-glycemia by exogenous glucagons-like peptide-l(7-36 amide) in type 2 (non-insulin dependent) diabetic patients 〔J〕．Diabetologia，1993,36(8)：741-744．

[2]Meier JJ,Nauck MA.Glucagon-like peptide-1(GLP-1)in biolo-gy and pathology〔J〕.Diabetes Metab Res Rev，2005,21(2):91-117.

[3]Atsushi S, Hiromitsu N, Hideki T,etal.Glucagon-like peptide-1 (1-37) converts intestinal epithelial cells into insulin-producing cells〔J〕. Proc Natl Acad Sci USA，2003, 100(9): 5034-5039.

[4]Lorenz M,Pfeiffer C,Steinstr?sser A,etal.Effects of lixisenatide once daily on gastric emptying in type 2 diabetes-relationship to postprandial glycemia〔J〕.Regui Pept,2013,185:1-8.

(編輯落落)

摘要目的：觀察存在胰島素抵抗的2型糖尿病患者采用單純口服二甲雙胍治療及其與利拉魯肽聯(lián)合治療對患者血糖、GA、HbA1c、體重控制及胰島素抵抗的影響。方法：2型糖尿病伴胰島素抵抗患者174例，98例給予口服二甲雙胍治療(單藥治療組)，76例給予口服二甲雙胍與皮下注射利拉魯肽聯(lián)合治療(聯(lián)合治療組)，2周后比較空腹血糖、餐后血糖、GA的變化，12周后比較HbA1c變化情況、體重下降情況及胰島素抵抗改善情況。結(jié)果：兩組血糖、GA、HbA1c較治療前均下降(P<0.05)。聯(lián)合治療組短期及長期血糖控制效果優(yōu)于單藥治療組(P<0.05)，聯(lián)合治療組體重下降水平優(yōu)于單藥治療組(P<0.05)，聯(lián)合治療組胰島素抵抗改善程度優(yōu)于單藥治療組(P<0.05)，兩組低血糖發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)論：對于2型糖尿病合并胰島素抵抗患者早期聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍和利拉魯肽可以更好地控制血糖，改善胰島素抵抗，不增加低血糖發(fā)生率。

關(guān)鍵詞2型糖尿病二甲雙胍利拉魯肽

To Observe the Effect of Liraglutide in Type 2 Diabetic Patients with Insulin Resistance

GAO Feng.TheSecondHospitalofTianjinCity300141

ABSTRACTObjective:To observe the effect of metformin therapy alone and metformin combined with liraglutide therapy on glycemic control，glycosylated serum albumin(GA)，glycosylated hemoglobin (HbA1c)，weight control and insulin resistance in type 2 diabetic patients with insulin resistance.Methods:174 type 2 diabetic patients with insulin resistance were enrolled.98 patients were treated with oral metformin treatment.76 patients were treated with oral metformin combined with liraglutide therapy.The effect of blood glucose control and GA was compared between the two groups after 2 weeks.The effect of HbA1c，weight control and insulin resistance was compared between the two groups after 12 weeks.Results:Blood sugar，GA and HbA1c in two groups reduced after therapy(P<0.05).Short term and long-term glucose control，level of weight control and insulin resistance improvement in metformin combined with liraglutide treatment group decreased better than metformin treatment group(P<0.05).There was no significant difference in incidence of hypoglycemia between the two groups.Conclusion:Early application of metformin and liraglutide in type 2 diabetic patients with insulin resistance can better control blood glucose，improve insulin resistance and don't increase the risk of hypoglycemia.

KEY WORDSType 2 diabetes mellitus,Metformin,Liraglutide

收稿日期2015-05-29

中圖分類號：R587.1

文獻標識碼：A

文章編號：1001-7585(2015)16-2133-03