周石洋, 陳　玲

(1. 重慶師范大學 化學學院, 重慶　401331; 2. 重慶市墊江第二中學, 重慶　408318)

周石洋1, 陳玲2

(1. 重慶師范大學 化學學院, 重慶401331; 2. 重慶市墊江第二中學, 重慶408318)

摘要:采用化學不對稱法合成(R)-沙丁胺醇.以1-(4-羥基-5-羥甲基苯基)-氨基乙酮為原料,通過CuI催化發(fā)生偶聯(lián)反應,再通過以(-)-Ipc2BCl作為還原劑對映選擇還原羰基,最后生成(R)-沙丁胺醇,總產(chǎn)率93.1%.研究過程中考察了銅鹽、配體、還原劑對各步合成的影響.

關鍵詞:(R)-沙丁胺醇; 偶聯(lián); 化學不對稱

沙丁胺醇化學名為1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-叔丁氨基乙醇,它呈現(xiàn)白色或近白色結晶性粉末,無臭,味苦.易溶于乙醇,溶于水,略溶于乙醚[1-6].沙丁胺醇是一種非常有效的選擇性β2受體激動劑,臨床上現(xiàn)已廣泛應用于治療支氣管哮喘、喘息性支氣管炎肺氣腫患者的支氣管痙攣等呼吸道疾病.沙丁胺醇能選擇性激動支氣管平滑肌的β2受體,松弛平滑肌,有較強的支氣管擴張作用,其機制為激活腺昔環(huán)化酶,促進環(huán)磷腺苦生成.沙丁胺醇有左旋體和右旋體兩種手性化合物.研究表明,(R)-沙丁胺醇與β2受體結合能力是(S)-沙丁胺醇的100倍,在人體內(nèi)吸收率也明顯高于其右旋體.此外,(S)-沙丁胺醇還會引起頭暈、頭疼、心悸等不良反應.沙丁胺醇最早由美國的Sepracor公司研究開發(fā),1999年在美國上市.國內(nèi)外有關沙丁胺醇的合成文獻也不少,大致有以下幾種:①以對羥基苯乙酮為主要原料;②以水楊酸為主要原料;③以對羥基苯甲醛為主要原料[7-14].這些方法合成的沙丁胺醇不是單一體,存在(R)和(S)兩種,合成之后必須對結構進行拆分.目前對化合物進行結構拆分的方法大致分為兩種:化學拆分和色譜拆分.不管是化學拆分還是色譜拆分都存在費用高、路線復雜、污染嚴重、收率低、很難實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn).化學不對稱合成彌補了這些缺點,它能得到單一體結構.目前有關用化學不對稱合成的文獻有CBS法和不對稱催化氫化.總結國內(nèi)外文獻,我們采用化學不對稱合成(R)-沙丁胺醇,在反應末端采用Ipc2BCl進行對映選擇性還原,得到R型產(chǎn)物97%.該方法操作簡單,合成產(chǎn)率高,成本低,便于工業(yè)化生產(chǎn).合成路線如下:

1實驗部分

1.1儀器和試劑

MPA100熔點分析儀,北京金先鋒光電科技有限公司;YL9300高效液相色譜儀,托摩根生物科技有限公司;YL2000 FTIR紅外光譜儀,托摩根生物科技有限公司;500 MHz核磁共振儀,牛津儀器;Perkin-Elmer自動指示旋光儀.試劑或溶劑均為市售的分析純或化學純.

1.21-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-叔丁氨基乙酮的制備

向500 mL 的三口瓶中分別加入1-( 4-羥基-5-羥甲基苯基)-氨基乙酮17.5 g、叔丁基溴13.7 g、研磨好的催化劑CuI19.1 g、配體N,N’-二甲基環(huán)己二胺10 g、溶劑甲苯150 mL,在60～70 ℃條件下攪拌6 h.反應完畢后,用1 mol/L的NaOH溶液洗滌反應混合物,分液漏斗除去水層,用丙酮萃取水層,合并有機層.蒸餾干燥去除溶劑甲苯和萃取劑丙酮,得到油狀粗產(chǎn)物24.1 g.將粗產(chǎn)物加入到100 mL乙醚中萃取,加熱干燥,得到純1-(4-羥基-5-羥甲基苯基)-N-叔丁氨基乙酮23.0 g,產(chǎn)率97%,熔點144～146 ℃,純度99.4%.IR(KBr,波數(shù)cm-1):3 314.3,3 281.3,1 642.5,1 446.6,1 371.6 cm-1;1H NMR(500 MHz,CDCl3),δ:6.85～7.95(m,3H,Ph-H),4.00(s,1H,NH),2.89(s,2H,CH2OH),2.30～2.51(m,2H,CH2NH), 1.21(s,9H,CH3).

取上一步合成的產(chǎn)物11.9 g、(-)-Ipc2BCl 16.0 g、溶劑甲醇100 mL分別加入到500 mL三口瓶中,在75～80 ℃條件下攪拌2 h.反應完畢后,將反應液倒入裝有100 mL乙醚的燒杯中,攪拌2 min,靜止10 min,會有白色晶體析出,過濾,用乙醚洗滌濾渣,收集濾渣干燥,得白色粗產(chǎn)物13.5 g.將粗產(chǎn)物加入到100 mL無水乙醇中,用乙醚萃取,加熱干燥,得到純(R)-沙丁胺醇11.5 g,產(chǎn)率96%,ee值97.0%,mp 157～158 ℃,純度99.3%.IR(KBr,波數(shù)cm-1):3 415.6,3 380.1,1 512.2,1 446.5,1 377.8 cm-1;1H NMR(500MHz,CDCl3),δ:6.72～7.25(m,3H,Ph-H),4.92～4.94(s,1H,NH), 4.84(s,2H,CH2OH),3.10～3.21(m,2H,CH2NH), 1.41(s,9H,CH3).

2結果與討論

2.1銅鹽對1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-叔丁氨基乙酮制備的影響

作為催化劑,銅鹽是最重要的反應條件之一.對于銅鹽的選擇要求其催化效率高,反應條件溫和,而且穩(wěn)定容易制備.不同銅鹽對1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-叔丁氨基乙酮制備的影響見表1.

表1　不同銅鹽對偶聯(lián)反應的影響

由表1可以看出,只有CuI作為催化劑時,其反應物轉化率和產(chǎn)率都是最高的,其他的都要偏低.而且CuI容易制備,在空氣中能夠穩(wěn)定保存,價格也十分低廉.因此,使用CuI來催化中等規(guī)模的有機合成是可行的.

2.2配體對銅鹽對1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-叔丁氨基乙酮制備的影響

在CuI催化的交叉偶聯(lián)反應,適量地添加配體能夠顯著地提高反應的活性.但不同的配體,對反應有不同的影響,見圖1.

圖1　不同配體對偶聯(lián)反應的影響

由圖1可以看出,二胺的空間結構對于催化的效率影響不大. 而最重要的影響因素則是二胺上氮的取代基的數(shù)目及取代基的位阻,N,N′-二甲基乙二胺3和9比未取代的二胺1、6和7有更高的活性.N上有位阻較大取代基的9(乙基)則降低了芳酰胺化的反應速率,如果在N原子上有更多的取代基如5,則配體失去活性.在大多數(shù)情況下,一般使用配體3和8,而且配體8較配體3更好一點.當芳酰胺化難于進行時,配體的選擇將會顯出其重要性.

用(-)-Ipc2BCl作為還原劑,對羰基選擇性還原.但還原劑的用量、反應溫度、時間等都會對產(chǎn)物收率受到影響,見表2.

表2　還原劑對(R)-沙丁胺醇的影響

由表2可以看出,用(-)-Ipc2BCl作為還原劑時,得到的產(chǎn)物都是R產(chǎn)物,這說明(-)-Ipc2BCl的對映選擇還原性極強,不管如何改變條件其主要還原產(chǎn)物為左旋體.因此,在不對稱合成中,(-)-Ipc2BCl有很廣泛的應用.表中可以看出,還原劑的用量、反應溫度、時間等都對產(chǎn)率、對立體過量值都有影響.當還原劑用量為2%、反應溫度為75～80 ℃、反應時間為2 h時,其產(chǎn)率達96%,左旋體含量高達97%.

3結論

以1-(4-羥基-5-羥甲基苯基)-氨基乙酮原料,通過偶聯(lián)反應生成1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-叔丁氨基乙酮,再用(-)-Ipc2BCl對映選擇性還原生成(R)-沙丁胺醇.該合成方法只需要兩步就能完成,總產(chǎn)率93.1%,對應體過量值97.0%,為工業(yè)化大規(guī)模生成提供了一種新的(R)-沙丁胺醇合成工藝.

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【責任編輯: 胡天慧】

Synthesis of (R)-Albuterol with Chemical Asymmetric Method

ZhouShiyang1,ChenLing2

(1. College of Chemistry, Chongqing Normal University, Chongqing 401331, China; 2. The Second Middle School of Dianjiang, Chongqing 408318, China)

Abstract:(R)-albuterol is synthetized with chemical asymmetric method. Taking 1-(4-hydroxy-5-hydroxymethyl phenyl)-amino acetophenone as raw material, coupling reaction reacts catalyzed by CuI; taking (-)-Ipc2BCl as reducing agent to make selective reduction in carbonyl group; (R)-albuterol is synthetized at last, and the overall yield of it is 93.1%. The effect of copper salts, ligands and reducing agents on each step of the synthesis is investigated.

Key words:(R)-ligands; coupling; chemical asymmetry

中圖分類號:O 622.6

文獻標志碼:A

文章編號:2095-5456(2015)06-0442-04

作者簡介:周石洋(1986-),男,重慶人,重慶師范大學實驗師.

收稿日期:2015-05-28