潘素榮，王孝良，呂金英

(1．河北省隆化縣中醫(yī)院，河北 承德 068150； 2．河北省隆化縣韓麻營中心衛(wèi)生院，河北 承德 068000)

吡格列酮聯(lián)合達英-35治療多囊卵巢綜合征55例

潘素榮1，王孝良1，呂金英2

(1．河北省隆化縣中醫(yī)院，河北 承德 068150； 2．河北省隆化縣韓麻營中心衛(wèi)生院，河北 承德 068000)

目的 觀察并探討吡格列酮聯(lián)合達英-35用于多囊卵巢綜合征（PCOS）促排卵的療效與安全性。方法 將2011年7月至2013年收治的105例久婚未孕的PCOS患者隨機分為治療組（55例）和對照組（50例），治療組予吡格列酮聯(lián)合達英-35并口服克羅米芬促排卵治療，對照組予達英-35并口服克羅米芬促排卵治療，療程24周，監(jiān)測兩組激素水平變化、排卵周期及妊娠率。結果 治療24周后，兩組血清睪酮（T）、黃體生成素（LH）水平及促卵泡激素（FSH）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）均較治療前顯著降低（P＜0．05），F(xiàn)SH水平變化不明顯；24周后，治療組T（2．3±0．8）nmol／L，LH（7．3±2．1）U／L，LH／FSH（1．5±0．5），HOMA-IR（2．5±0．6），水平分別明顯低于對照組的（2．7± 0．8）nmol／L，（8．2±2．3）U／L，（1．8±0．6）和（3．0±0．7），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。治療期間，治療組排卵周期取消率為16．54%、卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率為1．57%，明顯低于對照組的30．51%和6．36%（2=13．379，P＜0．001；2=7．503，P=0．006）；治療組妊娠率為34．55%，高于對照組的22．00%（2=2．020，P=0．155）。治療組不良反應發(fā)生率為 23．64%，低于對照組的38．00%（2= 2．550，P=0．110）。結論 在常規(guī)使用克羅米芬促排卵基礎上，聯(lián)合吡格列酮與達英-35能進一步改善激素分泌，優(yōu)化排卵，減輕OHSS發(fā)生率，提高妊娠率。

多囊卵巢綜合征；吡格列酮；達英-35；胰島素抵抗；排卵；激素

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期婦女常見的內分泌紊亂性疾病，臨床可表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、持續(xù)性無排卵、高雄激素血癥、多毛癥、肥胖等，由PCOS所致不孕占無排卵型不孕的50% ～70%[1-2]。PCOS患者多因久婚未育或習慣性流產(chǎn)就診，臨床多采取人工周期療法促排卵治療。近年研究表明，胰島素抵抗（IR）是PCOS的重要病理基礎，50% ～80%的PCOS患者伴有IR[3]。筆者觀察了采用胰島素增敏劑吡格列酮聯(lián)合避孕藥達英-35對PCOS患者促排卵治療的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選取醫(yī)院婦產(chǎn)科 2011年7月至 2013年久婚未孕就診的PCOS患者105例，均符合鹿特丹會議修訂的PCOS診斷標準[4]：年齡≤40歲，月經(jīng)紊亂，無排卵，B超顯示卵巢囊變，高雄激素血癥。排除免疫性因素、生殖器及輸卵管因素、男性因素導致的不孕癥患者；先天性腎上腺皮質增生、腎上腺腫瘤、甲狀腺疾病、雄激素分泌性腫瘤、肝功能不全（轉氨酶高于40 U／L）、腎功能不全（血肌酐高于120 μmol／L）、糖尿病、配偶精液異常者及失訪病例。105例患者中，年齡25～39歲，平均（32．6±4．1）歲；胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR)≥2．77者74例，伴血壓異常28例，伴糖耐量異常45例；超重者[體重指數(shù)（BMI)≥25 kg／m2]73例。按隨機數(shù)字表分為治療組（55例）和對照組（50例）。兩組患者一般資料比較未見顯著性差異（P＞0．05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[例（%）]

1．2 治療方法

兩組患者均進行飲食控制與運動干預，并在此基礎上給予人工促排卵治療并性生活指導。治療組于月經(jīng)周期第5天開始口服雌醇環(huán)丙孕酮片(商品名達英-35，德國拜耳醫(yī)藥保健品公司，國藥準字為 H20090503)，每次1片，每日1次，連服21 d停藥，待撤退性出血第5天開始下1周期治療，共治療24周或6個月經(jīng)周期；同時服用鹽酸吡格列酮片（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準字為H20040631，規(guī)格為每片15 mg)，每日1片；同期給予克羅米芬膠囊（上海衡山藥業(yè)有限公司，國藥準字為H31021107，規(guī)格為每粒50 mg）促排卵治療，每日1粒，連服5 d。對照組僅在服用克羅米芬膠囊基礎上，口服雌醇環(huán)丙孕酮片治療。

1．3 觀察指標

激素水平：于治療前與治療24周后當月月經(jīng)或撤藥性出血第2至 4天取患者空腹靜脈血，檢測血清睪酮（T）、黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）水平，T檢測采用放射免疫法，LH及FSH檢測采用電化學發(fā)光法。

HOMA-IR：另取靜脈血，測定血清胰島素（FIN，化學發(fā)光法）與空腹血糖(FBG，葡萄糖氧化酶法)，并通過公式(FIN× FBG)／22．5計算HOMA-IR，且不低于2．77判為胰島素抵抗[4]。

排卵周期數(shù)：經(jīng)陰道B超監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，若平均直徑≥16 mm的卵泡數(shù)目超過4個或使用促排卵藥至周期20 d仍無優(yōu)勢卵泡發(fā)育，判定為周期取消[5]。

1．4 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)處理采用 SPSS 19．0軟件。定量數(shù)據(jù)用均數(shù) ±標準差（±s）表示，定性數(shù)據(jù)采用構成比[例（%）]表示，定量數(shù)據(jù)組間比較采用兩樣本 u檢驗，定性數(shù)據(jù)構成比的比較采用χ2檢驗，單項有序列聯(lián)表數(shù)據(jù)比較采用 Mann-Whitney U秩和檢驗。P＜0．05表示差別有統(tǒng)計學意義。

2 結果

結果見表2和表3。治療過程中，觀察組有4例出現(xiàn)卵巢過度刺激綜合征（OHSS）癥狀，有4例出現(xiàn)低血糖癥狀，5例伴胃腸道反應；對照組有15例出現(xiàn)OHSS癥狀，4例伴胃腸道不適。兩組上述癥狀均自行耐受，未影響服藥治療，不良反應發(fā)生率分別為23．64%和38．00%，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2．550，P=0．110）。

表2 兩組治療24周后激素水平與胰島素抵抗指數(shù)比較

表3 兩組患者治療后促排卵及妊娠情況比較[例（%）]

3 討論

PCOS患者中50% ～80%存在胰島素抵抗(IR)，王春霞等[6]報道中HOMA-IR值不低于2．77的比例為64．8%，IR是PCOS卵巢功能障礙病理基礎之一。IR導致的高胰島素血癥對生殖功能的影響表現(xiàn)為，胰島素能促進雄性激素的合成，卵巢內雄性激素水平升高直接導致卵泡發(fā)育和排卵異常，并導致閉鎖卵泡而使卵巢呈多囊性改變；通過胰島素受體直接作用于卵巢的卵泡顆粒細胞，抑制卵泡成熟；協(xié)同甾體激素調節(jié)子宮內膜的增殖、分化和蛻膜化，導致黃體功能不全與子宮內膜容受性降低，增加早孕流產(chǎn)的風險[7]。目前，對PCOS排卵異常者的常規(guī)治療方法是口服克羅米芬或注射重組人促性腺激素促排卵治療，并予口服避孕藥物降低雄激素水平?？肆_米芬是臨床應用促排卵的經(jīng)典藥物，但長期使用可導致子宮內膜變薄、宮頸黏液質量下降等不良反應。

達英-35是一種合成避孕藥物，每片含2 mg醋酸環(huán)丙孕酮與0．035 mg炔雌醇，醋酸環(huán)丙孕酮可與雙氫睪酮競爭雙氫睪酮受體，抑制 5α-還原酶活性，從而減少下丘腦促性腺激素的生成，減少LH的合成分泌，降低血液中雄激素水平，促進月經(jīng)周期的恢復；炔雌醇可升高血中性激素結合球蛋白(SHBG)水平，導致血游離睪酮下降，降低雄激素的分泌過多導致的多毛、痤瘡等臨床癥狀[8]。本試驗結果顯示，對照組治療后 T，LH，LH／FSH及HOMA-IR明顯下降，內分泌功能明顯改善，排卵周期有所改善，有利于受孕。

PCOS伴IR不孕者聯(lián)合應用達英-35和胰島素增敏劑二甲雙胍可明顯改善內分泌失調，促排卵，提高妊娠率[9]。吡格列酮屬第2代噻唑烷二酮類藥物，為具有高度選擇性的過氧化物酶體增殖因子激活受體 γ(PPAR-γ)激動劑。既往研究表明，吡格列酮通過促進脂肪肌細胞核內PPAR-γ活性，增強脂肪、肌肉和肝臟等組織細胞膜上胰島素受體對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，間接降低雄性激素水平[10]；直接抑制甾體激素合成的關鍵限速酶，抑制卵巢和腎上腺的基礎雄激素分泌[11]；單獨使用吡格列酮可提高卵巢對重組人促性腺激素的反應性，誘發(fā)排卵[12]，并能增加子宮內膜厚度，改善子宮內膜的容受性[13]，拮抗促排卵藥克羅米芬導致的子宮內膜變薄而影響胚胎著床的副作用[14]。本試驗結果表明，口服避孕藥物達英-35基礎上加服胰島素增敏劑吡格列酮能進一步改善體內激素水平，為改善排卵打下基礎。隨訪期間，治療組排卵周期取消率、OHSS發(fā)生率均明顯低于對照組，說明吡格列酮的使用在提高促排卵效果的同時，降低了促排卵藥物的不良反應。不良反應方面，由于吡格列酮為胰島素增敏劑，故可能會出現(xiàn)低血糖反應，吡格列酮在治療糖尿病方面可增加水鈉潴留與心臟負荷的風險[15]。但本試驗中出現(xiàn)的不良反應均癥狀較輕，未影響服藥治療，但也要警惕長期用藥對患者尤其是基礎性心血管疾病患者帶來的風險。

綜上所述，在常規(guī)克羅米芬促排卵基礎上，聯(lián)合口服胰島素增敏劑吡格列酮與避孕藥物達英-35能進一步改善激素分泌，優(yōu)化排卵，減輕卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生率，一定程度上提高妊娠幾率。

[1]中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會內分泌學組．多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識[J]．中華婦產(chǎn)科雜志，2008，43(7)：553-555．

[2]崔琳琳，陳子江．多囊卵巢綜合征的臨床分型及意義[J]．中華婦產(chǎn)科志，2010，45(8)：623-625．

[3]Rotterdam ESHER／ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group．Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome[J]．Fertil Steril，2004，81(1)：19-25．

[4]胡衛(wèi)紅，喬 杰，王黎娜，等．多囊卵巢綜合征患者代謝綜合征的發(fā)生及臨床特征的相關性[J]．北京大學學報：醫(yī)學版，2010，42(2)：159-163．

[5]魏 巍，孫壯狀，安 媛，等．達英-35與胰島素增敏劑治療多囊卵巢綜合征后促排卵藥物的效果觀察[J]．實用婦產(chǎn)科雜志，2009，25(10)：618-620．

[6]王春霞，董智文．吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍治療非妊娠期多囊卵巢綜合征并胰島素抵抗的療效研究[J]．中國藥業(yè)，2014，23(14)：31-32．

[7]侯蓮云，閆勝英．達英-35聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征后促排卵效果觀察[J]．中國計劃生育雜志，2010，18(7)：429-432．

[8]段彩菊．二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療75例多囊卵巢綜合征所致不孕的臨床觀察[J]．重慶醫(yī)學，2012，41(7)：703-705．

[9]Li X，Guo YR，Lin JF，et al．Combination of Diane-35 and Metformin to Treat Early Endometrial Carcinoma in PCOS Women with Insulin Resistance[J]．J Cancer，2014，5(3)：173-181．

[10]肖 慧．炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合胰島素增敏劑治療多囊卵巢綜合征的臨床效果分析[J]．中國當代醫(yī)藥，2014，21(8)：89-92．

[11]龍申美．2種不同方案治療多囊卵巢綜合征的療效以及安全性比較[J]．河北醫(yī)科大學學報，2012，33(6)：652-654．

[12]Legro RS，Zaino RJ，Demers LM，et al．The effects of metformin and rosiglitazone，alone and in combination，on the ovary and endometrium in polycysticovary syndrome[J]．Am J Obstet Gynecol，2007，196(4)：e1-e10．

[13]魏 靜，王 蕊，羅曉燕，等．吡格列酮對多囊卵巢綜合征排卵及子宮內膜容受性的影響[J]．實用醫(yī)學雜志，2010，26(19)：3 603-3 606．

[14]馮益敏．吡格列酮聯(lián)合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征療效觀察[J]．山東醫(yī)藥，2011，51(34)：77-79．

[15]余亞信，李學軍，閆 冰，等．胰島素增敏劑治療多囊卵巢綜合征療效的系統(tǒng)評價[J]．中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2011，5(22)：6 671-6 678．

R969.4；R984

A

1006-4931(2015)05-0083-03

2014-10-27)