申 玉，韓雄信，李若飛

（河北省正定縣人民醫(yī)院兒科，河北 石家莊 050800）

孟魯司特鈉咀嚼片聯(lián)合多索茶堿治療喘息性支氣管炎68例

申 玉，韓雄信，李若飛

（河北省正定縣人民醫(yī)院兒科，河北 石家莊 050800）

目的 觀察孟魯司特鈉聯(lián)合多索茶堿治療呼吸道合胞病毒（RSV）引發(fā)喘息性支氣管炎的臨床療效。方法 選取2014年2月至2014年12月收治的喘息性支氣管炎患兒130例，據(jù)隨機數(shù)字法分為研究組（68例）和對照組（62例），兩組均給予抗感染、吸氧及霧化吸入治療，對照組解痙藥物選用氨茶堿；研究組解痙藥物選用多索茶堿，同時在對照組基礎(chǔ)上加服孟魯司特鈉咀嚼片。治療7 d后，對比兩組嗜酸性粒細胞計數(shù)與炎性介質(zhì)水平，并判定臨床療效。結(jié)果 治療7 d后，研究組外周血髓系抑制細胞占外周血單核細胞比例為（0．86±0．20）%、嗜酸性粒細胞計數(shù)為（0．22±0．08）×109／L、白細胞介素-10水平為（14．21±3．96）pg／mL，明顯低于對照組的（1．07±0．25）%、（0．26±0．08）×109和（17．37±4．24）pg／mL，而白細胞介素-12水平為（54．72±10．85）pg／mL，明顯高于對照組的（49．36±9．24）pg／mL，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。兩組總體療效比較具有顯著性差異（Z=2．035，P=0．042），研究組治愈率為60．29%，總有效率為97．06%，高于對照組的46．77%和87．10%，兩組總有效率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0．047）。研究組平均住院時間為（9．8±2．2）d，顯著低于對照組的（11．2±3．0）d（u=3．010，P=0．003）。結(jié)論 對于喘息性支氣管炎患兒，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用孟魯司特鈉與多索茶堿，能進一步抑制嗜酸性粒細胞的浸潤，提高細胞免疫水平，緩解支氣管管腔狹窄與氣道高反應(yīng)性，明顯提高臨床療效。

喘息性支氣管炎；孟魯司特鈉；多索茶堿；呼吸道合胞病毒；白細胞介素；嗜酸性粒細胞

喘息性支氣管炎是指由病毒、細菌及支原體感染引發(fā)的有喘息表現(xiàn)的急性支氣管感染，多見于5歲以下嬰幼兒，其中致病病原菌以呼吸道合胞病毒（RSV）為主，占50% ～80%[1]?；純罕憩F(xiàn)為支氣管痙攣、氣道狹窄、黏液分泌增加等非特異性炎性改變及氣道高反應(yīng)性，伴咳嗽、喘憋、肺部喘鳴音等，重癥者可因氣道阻塞引發(fā)呼吸衰竭，進而誘發(fā)心力衰竭；喘息反復(fù)發(fā)作3次以上，在肺部聞及喘鳴音，即可以診斷為哮喘。患兒呼吸道分泌物中檢出的半胱氨酰白三烯、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白濃度及尿液中白三烯E均高于正?；純篬2]。孟魯司特鈉為新型白三烯受體拮抗劑，能阻斷白三烯與受體結(jié)合，常用于哮喘的治療。鑒于喘息性支氣管炎與哮喘有相同或相似的免疫學(xué)發(fā)病機制[3]，筆者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用孟魯司特鈉咀嚼片聯(lián)合新一代茶堿類藥物多索茶堿治療喘息性支氣管炎，療效明顯?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選取2014年2月至12月確診的喘息性支氣管炎患兒130例，獲得患兒或家屬知情同意并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，診斷均符合第7版《內(nèi)科學(xué)》兒童喘息性支氣管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：年齡≥2歲，伴咳嗽、喘憋、哮鳴音、三凹征及肺部羅音等典型癥狀及體征，首次發(fā)病并確診，抗呼吸道合胞病毒（RSV）抗體檢測陽性。排除治療前2周內(nèi)有糖皮質(zhì)激素使用史，伴呼吸衰竭、異物吸入、先天性心臟病、血液系統(tǒng)疾病及近期使用研究藥物患兒。其中，男 73例，女 57例；年齡 2～6歲，平均（3．7±1．5）歲；病程3～6 d；入院體溫38．6～40．5℃；伴白細胞升高43例。隨機分為研究組（68例）和對照組（62例）。兩組患兒基礎(chǔ)信息比較無顯著性差異（P＞0．05），具有可比性，詳見表1。

1．2 治療方法

兩組均給予抗感染、吸氧、解痙、霧化吸入治療，抗病毒選用利巴韋林，合并細菌感染者予阿莫西林等抗菌藥物，霧化吸入采用布地奈德混懸液。對照組解痙藥物選用氨茶堿，研究組解痙藥物選用多索茶堿（海南衛(wèi)康制藥潛山有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143049，規(guī)格為每支10 mL∶200 mg），以3 mg／kg加入100 mL 0．9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，每日1次；睡前加服孟魯司特鈉咀嚼片（杭州默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20070070，規(guī)格為每片4 mg），每晚1片，連用14 d。

表1 兩組患兒基礎(chǔ)信息比較[例（%）]

1．3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

外周血細胞計數(shù)與炎性介質(zhì)：治療前與治療7 d后采空腹靜脈血5 mL，分離血清凍存，采用美國Beckman全自動生化分析儀測定外周血嗜酸性粒細胞（EOS）計數(shù)(放射免疫法)，試劑盒購自上海信裕生物科技有限公司；采用美國B＆D流式細胞儀檢測髓系抑制細胞（MDSCs）占外周血單核細胞(PBMCs)比例，藻紅蛋白(PE)標(biāo)記的CD33+，藻藍蛋白(APC)標(biāo)記的CD11b+，試劑盒購自美國B＆D公司。采空腹靜脈血5 mL，分離血清，采用流式細胞學(xué)計數(shù)檢測血清白細胞介素-10（IL-10）、白細胞介素 -12(IL-12)水平（雙相夾心酶聯(lián)免疫吸附法），試劑盒購自美國B＆D公司。

臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]：治愈為治療7 d后，咳嗽、咳痰、氣喘、肺部干濕羅音等癥狀體征消失，呼吸頻率≤45次／分，心率≤130次／分，體溫正?！? d；顯效為癥狀體征基本消失，呼吸心率基本恢復(fù)正常，體溫正常≥1 d；有效為癥狀體征未完全消失，呼吸頻率、心率、體溫降低但未至正常；無效為癥狀、體征、體溫等無改善或加重?？傆行?治愈+顯效+有效。

1．4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 17．0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，外周血細胞計數(shù)與炎性介質(zhì)水平等定量數(shù)據(jù)以±s表示，組間比較采用 u檢驗；構(gòu)成比定性數(shù)據(jù)采用率表示，組間比較采用 χ2檢驗或fisher精確概率法；單向有序列聯(lián)表等級數(shù)據(jù)比較采用 Mann-Whitney U檢驗。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2和表3。治療7 d后，兩組患兒喘憋、咳嗽、三凹征、肺部羅音等典型癥狀體征不同程度好轉(zhuǎn)，治療過程中未見明顯不良反應(yīng)，臨床效果不明顯患兒改行氣管插管并上述對癥治療。

表2 兩組患兒外周血細胞計數(shù)與炎性介質(zhì)水平比較（±s）

表2 兩組患兒外周血細胞計數(shù)與炎性介質(zhì)水平比較（±s）

觀察指標(biāo)MDSCs (%) u值1．455 5．256 P 0．148 ＜0．001 EOS計數(shù)（×109／L）0．943 2．847 0．347 0．005 IL-10 (pg／mL) 0．943 4．380 0．347 ＜0．001 IL-12 (pg／mL)時間治療前治療7 d u值P治療前治療7 d u值P治療前治療7 d u值P治療前治療7 d u值P研究組（n=68）2．35±0．37 0．86±0．20 29．213 ＜0．001 0．38±0．14 0．22±0．08 8．183 ＜0．001 25．56±4．92 14．21±3．96 14．819 ＜0．001 42．32±8．64 54．72±10．85 7．372 ＜0．001對照組(n=62) 2．27±0．33 1．07±0．25 22．823 ＜0．001 0．36±0．10 0．26±0．08 6．149 ＜0．001 26．35±4．63 17．37±4．24 11．263 ＜0．001 40．90±9．91 49．36±9．24 4．916 ＜0．001 0．867 4．324 0．388 ＜0．001

表3 兩組患兒治療7 d后臨床療效與平均住院時間比較

3 討論

RSV侵入患兒下呼吸道后，損傷呼吸道上皮細胞，機體免疫細胞可識別RSV表面介導(dǎo)胞膜融合及傳入的F蛋白，F(xiàn)蛋白可引發(fā)體內(nèi)單核細胞、巨噬細胞釋放大量腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-10等細胞因子及黏附分子，并可激活EOS，引起肥大細胞釋放組胺和趨化因子參與局部炎癥反應(yīng)，炎癥進而刺激氣道平滑肌收縮；加之嬰幼兒氣道解剖結(jié)構(gòu)較成人短且狹窄，黏膜柔嫩，缺乏彈力組織而支撐作用差，感染后易發(fā)生炎性細胞浸潤、黏膜充血、水腫和氣道狹窄，分泌物不易排出，產(chǎn)生呼吸困難伴咳痰、喘憋等癥狀，若喘息反復(fù)發(fā)作3次以上并合并肺部喘鳴音，便可診斷為嬰幼兒哮喘。因此，對喘息性支氣管炎的常規(guī)治療集中于病原學(xué)治療、抗炎治療與解除支氣管解痙方面。

由EOS、肥大細胞等合成并釋放的半胱氨酰白三烯是參與喘息性支氣管炎的重要炎性介質(zhì)[6]。白三烯是一種強效的脂質(zhì)前炎癥介質(zhì)，由花生四烯酸代謝產(chǎn)生，可直接刺激氣道內(nèi)特異性白三烯受體，引起氣道變應(yīng)性炎癥與氣道平滑肌的強有力收縮[7]，對支氣管平滑肌的收縮作用強烈而持久；白三烯釋放可進一步誘導(dǎo)氣道EOS活化，而EOS激活又可釋放更多的白三烯，進而使氣道炎癥延續(xù)和放大倍增[8]。因此，減少白三烯合成或阻斷其與白三烯受體結(jié)合在喘息性支氣管炎的治療中具有重要意義。孟魯司特鈉是新一代強效白三烯受體拮抗劑，可拮抗半胱氨酰白三烯和特異性受體的結(jié)合，預(yù)防和抑制白三烯所導(dǎo)致的EOS浸潤并緩解支氣管痙攣，減輕氣道局部炎癥，降低氣道高反應(yīng)性，既往多用于哮喘的治療。鑒于喘息性支氣管炎與哮喘有相似的發(fā)病機制，有學(xué)者將孟魯司特鈉用于喘息性支氣管炎的治療，并發(fā)現(xiàn)該藥能調(diào)節(jié)Th1／Th2的失衡，能有效預(yù)防喘息性支氣管炎后哮喘的發(fā)生[9]。多索茶堿屬新一代甲基嘌呤衍生物，較氨茶堿在分子結(jié)構(gòu)的N-位上增加了3-二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)，能非特異性地抑制磷酸二酯酶的活性，提高細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷和環(huán)磷酸鳥苷水平，降低平滑肌上皮細胞對Ca2+濃度的敏感性，舒張支氣管平滑肌，解除呼吸道痙攣，其松弛支氣管平滑肌作用是氨茶堿的10～15倍，藥效可維持達 12 h[10]。本試驗結(jié)果顯示，研究組 EOS水平較對照組明顯下降，總有效率明顯優(yōu)于對照組，平均住院時間顯著低于對照組，說明孟魯司特鈉的抗炎作用與多索茶堿的解痙擴管作用相互協(xié)同，二者聯(lián)合能進一步提高臨床療效。

目前普遍認為，免疫學(xué)機制在喘息性支氣管炎發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用，患兒普遍表現(xiàn)為Th2介導(dǎo)的體液免疫活性增高、Th1介導(dǎo)的細胞免疫水平下降，Th1／Th2細胞比例失衡[11]。Th1／Th2比例失衡，一方面促進IgE增多，由IgE介導(dǎo)的速發(fā)反應(yīng)增強，另一方面趨化 EOS浸潤，進一步激發(fā)和加重氣道高反應(yīng)[12]。在氣道炎性病變中，MDSCs，IL-10，IL-12發(fā)揮重要作用。MDSCs是起源于骨髓具有CD11b+和CD33+標(biāo)志的且具有免疫調(diào)節(jié)功能的抑制性細胞，氣道炎性條件下可大量蓄積，MDSCs可下調(diào)巨噬細胞分泌IL-12，生成IL-10，引起Th1細胞功能抑制，產(chǎn)生Th2為主的免疫應(yīng)答[13]；IL-10主要由激活的單核巨噬細胞、部分淋巴細胞和上皮細胞等產(chǎn)生，氣道炎性期間IL-10可呈高表達狀態(tài)，趨化MDSCs對Th1的抑制作用，減輕細胞免疫水平[14]；IL-12是由 B淋巴細胞、單核巨噬細胞分泌產(chǎn)生的具有促進 Th0細胞向Th1細胞分化的必需因子，IL-12的表達能抑制IgE的合成，降低EOS浸潤和氣道高反應(yīng)[15]。本試驗結(jié)果顯示，研究組在加服孟魯司特鈉咀嚼片7 d后MDSCs%及IL-10水平明顯低于對照組，而IL-12水平則明顯高于對照組。據(jù)此可以推斷，研究組用藥后細胞免疫水平明顯增強，Th1／Th2比例失衡得以糾正，研究組EOS水平較對照組明顯下降，該結(jié)果與陳建江等[9]的報道結(jié)果一致。

綜上所述，對于喘息性支氣管炎患兒，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用孟魯司特鈉與多索茶堿，能進一步抑制嗜酸性粒細胞的浸潤，提高細胞免疫水平，緩解支氣管管腔狹窄與氣道高反應(yīng)性，有利于提高臨床療效。

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R969.4；R974+.3

A

1006-4931(2015)05-0060-03

2014-10-27)