邵　翅，楊　林

(哈爾濱工業(yè)大學(xué)化工學(xué)院，哈爾濱 150090)

調(diào)控膽固醇吸收的分子通路

邵翅，楊林*

(哈爾濱工業(yè)大學(xué)化工學(xué)院，哈爾濱 150090)

摘要：機(jī)體內(nèi)的膽固醇失衡會(huì)引發(fā)多種疾病，如高膽固醇血癥、心腦血管疾病等，而其平衡由膽固醇的合成、吸收、代謝和循環(huán)共同維持，其中膽固醇的吸收至關(guān)重要。膽固醇的吸收主要發(fā)生在小腸和近段空腸，受眾多蛋白的調(diào)控。尼曼-匹克C1樣蛋白1 (NPC1L1)負(fù)責(zé)膽固醇的攝??；ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ABCG5/ABCG8)則抑制膽固醇的吸收，?；o酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)催化膽固醇脂化提高膽固醇吸收；ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1 (ABCA1)負(fù)責(zé)外周組織膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)，而這些蛋白又受到其他調(diào)控因子的影響。解析膽固醇吸收的分子通路對(duì)膽固醇失衡相關(guān)疾病的預(yù)防及治療具有重大指導(dǎo)意義。因此，本文就調(diào)控膽固醇吸收的分子通路進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：膽固醇吸收；NPC1L1；ABCG5/G8；ACAT2；ABCA1

機(jī)體內(nèi)的膽固醇主要來(lái)源于食物和生物合成，肝臟和腸粘膜是合成的主要場(chǎng)所。人體內(nèi)70%~80%的膽固醇由肝臟合成，10%由小腸合成。小腸可吸收來(lái)自食物的膽固醇，也可吸收由膽汁酸轉(zhuǎn)化來(lái)的膽固醇。肝臟膽固醇通過極低密度脂蛋白(Very low density lipoproteins, VLDL)分泌到血漿，膽固醇的代謝也在肝臟中，大部分的膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?，隨膽汁排出。在小腸下段，大部分的膽汁酸通過腸粘膜的重吸收回到肝臟，小部分經(jīng)腸道排出。膽固醇的合成、吸收、代謝和循環(huán)維持機(jī)體內(nèi)的膽固醇平衡[1,2]。膽固醇的失衡會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良影響。肝臟膽固醇通過VLDL分泌到血漿，血漿膽固醇含量增高，在血管壁中堆積會(huì)引起動(dòng)脈粥樣硬化，還會(huì)引起其他病癥如高膽固醇血癥、膽固醇結(jié)石、心腦血管疾病、阿爾茨海默氏病及某些的癌癥等。膽固醇吸收是維持體內(nèi)膽固醇平衡的關(guān)鍵，因此，了解膽固醇吸收的分子通路對(duì)各種相關(guān)疾病的預(yù)防及治療具有十分重要的意義。

1膽固醇吸收過程

膳食膽固醇進(jìn)入腸腔后，穿過腸粘膜表面的擴(kuò)散屏障，被位于腸上皮細(xì)胞刷狀緣膜表面的尼曼-匹克C1樣蛋白1 (Niemann-Pick C1 like 1, NPC1L1)攝取。游離膽固醇在腸上皮細(xì)胞被乙酰輔酶A：膽固醇轉(zhuǎn)乙?；?Acyl-coenzyme A (CoA): cholesterol acyltransferase, ACAT)催化酯化，與膽汁鹽和脂肪酸形成乳糜微粒，經(jīng)過淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)(如圖1)。部分未被酯化的膽固醇直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，形成高密度脂蛋白(High-density lipoprotein, HDL)。膽固醇被吸收時(shí)則從乳糜微粒中分離出來(lái)。而位于回腸的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體則將膽汁酸運(yùn)回至肝臟，形成的膽汁酸腸肝循環(huán)[3]。另外，肝外組織和巨噬細(xì)胞中的膽固醇會(huì)從細(xì)胞中流出，被新生HDL攝取后，在血漿中在卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(Lecithin cholesterol acyltransferase, LACT)的作用下發(fā)生形成膽固醇酯，并HDL內(nèi)核轉(zhuǎn)移，最終形成球狀的成熟的HDL，最后將膽固醇運(yùn)輸至肝臟被攝取[4]。這是膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，通過此過程將外周組織中衰老細(xì)胞膜中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟并代謝排出體外。因此，膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)膽固醇的吸收具有重要的影響。

圖1　膽固醇吸收模擬圖Fig.1 　Cholesterol simulation diagram

2膽固醇吸收的調(diào)控因子

2.1　NPC1L1

NPC1Ll廣泛在許多人類組織中表達(dá)，但在肝臟和小腸中高度表達(dá)，尤其在近段空腸，具體位于腸細(xì)胞的刷狀緣膜，并進(jìn)行膽固醇吸收。研究已經(jīng)表明，NPC1Ll是位于小腸上皮細(xì)胞刷狀緣表面有重要作用的膽固醇攝取相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體[5]。NPC1L1與其同系物NPC1類似，也含有信號(hào)肽區(qū)域，其中包含13個(gè)跨膜區(qū)域和3個(gè)胞外區(qū)段(分設(shè)為A、B、C)。胞外區(qū)段A是NPC1L1的NH2端，NPC1L1通過其中存在的一個(gè)富含半胱氨酸的氨基結(jié)構(gòu)域(N-terminal domain, NTD)結(jié)合膽固醇，若NPC1L1的NTD缺失則對(duì)膽固醇的吸收無(wú)促進(jìn)作用；胞外區(qū)段B上存在膽固醇吸收抑制劑-依澤替米貝(Ezetimibe)的結(jié)合位點(diǎn)；胞外區(qū)段C中存在多個(gè)糖基化位點(diǎn)，經(jīng)過糖基化修飾，NPC1L1穩(wěn)定性增加不易被膽汁或小腸消化液酶分解，若其中的糖基化位點(diǎn)發(fā)生突變對(duì)NPC1L1的成熟和功能也會(huì)產(chǎn)生影響。另外NPC1L1分子中還有一個(gè)作為NPC1L1固醇感應(yīng)結(jié)構(gòu)域(Sterol sensing domain, SSD)的跨膜區(qū)域[6]。

膽固醇通過網(wǎng)格蛋白/銜接蛋白2(Adaptor protein complex 2, AP2)介導(dǎo)的內(nèi)吞作用輸送到細(xì)胞的NPC1L1，并被其攝取。研究表明，脂質(zhì)筏蛋白質(zhì)otillins可以與NPC1Ll結(jié)合形成NPC1L1-Flotillin-膽固醇(NFC)膜微結(jié)構(gòu)，可以增加膽固醇的攝取效率[7]。并且研究者還建立了NPC1L1介導(dǎo)的膽固醇攝取模型：NPC1L1的N端識(shí)別游離膽固醇，并將其轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜微結(jié)構(gòu)區(qū)，當(dāng)游離膽固醇濃度增加到一定程度時(shí)，膽固醇在跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程中，直接與NPC1Ll蛋白的SSD區(qū)結(jié)合，引起該蛋白構(gòu)象改變，經(jīng)AP2介導(dǎo)進(jìn)入網(wǎng)格蛋白裝配的囊泡內(nèi)，并觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)吞，囊泡沿微絲移至核內(nèi)區(qū)，NPC1L1和膽固醇則貯存于此。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇減少時(shí)，NPC1L1則通過微絲再返回至細(xì)胞膜，介導(dǎo)膽固醇的攝取[8]。需要更多的研究闡明該機(jī)制的細(xì)節(jié)。

Alrefai等的研究表明，NPC1L1的表達(dá)和啟動(dòng)子的膽固醇激活具有固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2(SREBP-2)依賴性。實(shí)驗(yàn)中，膽固醇膳食和ACAT2缺失引起胞內(nèi)膽固醇水平增加，原因被認(rèn)為是SREBP-2 結(jié)合到NPC1L1啟動(dòng)子上的兩個(gè)固醇調(diào)節(jié)元件上，從而導(dǎo)致NPC1L1表達(dá)量降低。Van Der Veen等的實(shí)驗(yàn)揭示血清HDL增加引起的過氧化物酶體增殖物激活受體δ(Peroxisome proliferator-activated receptor δ, PPARδ)[9]活化導(dǎo)致膽固醇吸收降低，可能與PPARδ降低了NPC1L1的表達(dá)量相關(guān)。Sui等人進(jìn)行了人體NPC1L1的啟動(dòng)子分析，在其中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)DR-4型的孕烷X受體(Pregnane X receptor, PXR)響應(yīng)元件，并發(fā)現(xiàn)檸檬酸三丁酯(Tributyl citrate, TBC)能夠促進(jìn)PXR結(jié)合到NPC1L1啟動(dòng)子上。Valasek和Kumar等在研究非諾貝特(Fenofibrate)和姜黃素(Curcumin)降低小腸膽固醇吸收機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，激活過氧化物酶體增殖物激活受體α(Peroxisome proliferator-activated receptor, PPARα)能夠降低膽固醇吸收和NPC1L1 mRNA的表達(dá)。另外，研究發(fā)現(xiàn)，NPC1L1的基因中含有肝受體同系物1(Liver Receptor Homologue-1, LRH-1)反應(yīng)元件，且固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(Sterol regulatory element binding protein-2, SREBP-2)與LRH-1協(xié)同表達(dá)；肝細(xì)胞核因子-4α(Hepatocyte nuclear factor-4α, HNF-4α)對(duì)人類NPC1L1基因的表達(dá)具有重要的調(diào)控作用。還有一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，銜接蛋白Numb在人體腸和肝臟能夠特異性的調(diào)控NPC1L1介導(dǎo)的膽固醇吸收過程[10]。還有其他一些因素也會(huì)對(duì)NPC1L1產(chǎn)生調(diào)控，例如含高甘油三酸酯的膳食和長(zhǎng)鏈脂肪酸，以及糖尿病等，但是關(guān)于NPC1L1調(diào)節(jié)的精確機(jī)制尚不清晰。

2.2　ABCG5/G8

ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G5/G8 (ATP-binding cassette transporters G5/G8, ABCG5/ G8)屬于ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ABC)半轉(zhuǎn)運(yùn)體。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族在體內(nèi)膽固醇的代謝中發(fā)揮重要作用。人類的ABCG5和ABCG8基因在2號(hào)染色體2p21上，以頭對(duì)頭的方式存在，二者均含有13個(gè)外顯子和12個(gè)內(nèi)顯子。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族中的其他蛋白均含有2個(gè)跨膜域和2個(gè)核苷酸結(jié)合域(Nucleotide binding domain, NBD)，而ABCG5和ABCG8卻均只含有1個(gè)跨膜區(qū)域和1個(gè)NBD。因此，ABCG5和ABCG8需結(jié)合成異二聚體，組成完整的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體才能發(fā)揮轉(zhuǎn)運(yùn)的作用。異二聚體的主要功能是將被攝取進(jìn)入小腸上皮細(xì)胞的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)回腸腔。大部分ABCG5/ G8在肝細(xì)胞的小管膜和小腸上皮細(xì)胞刷狀緣膜表達(dá)，參與膽固醇和植物固醇的代謝。Vrins等的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明人腎臟和膽囊上皮細(xì)胞ABCG5和ABCG8的過度表達(dá)促進(jìn)膽固醇和植物固醇流出。 驗(yàn)證ABCG5和ABCG8能夠抑制膽固醇的吸收實(shí)驗(yàn)中，Abcg5和Abcg8過度表達(dá)小鼠體內(nèi)膳食膽固醇的吸收率降低約50%，而肝臟中膽固醇合成量增加2~4倍，膽汁膽固醇含量增加超過5倍，糞便內(nèi)中性固醇排泄量增加3~6倍[11]。Abcg5和Abcg8的表達(dá)在不同種系小鼠間存在差異，小鼠膽固醇吸收率與其小腸Abcg5和Abcg8的mRNA表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)[12]。另外，研究表明，敲除NPC1L1的小鼠可通過ABCG5/G8通路排出少量膽固醇。上述結(jié)果均證明，ABCG5和ABCG8通過逆向轉(zhuǎn)運(yùn)小腸中的膽固醇降低膽固醇的吸收。

ABCG5和ABCG8的調(diào)控主要在轉(zhuǎn)錄水平。膽固醇膳食和LXR激動(dòng)劑可以增加野生型小鼠小腸和肝臟中的ABCG5和ABCG8 mRNA的表達(dá)，但LXR基因敲除的小鼠則不會(huì)[13]。大豆蛋白異黃酮可以通過肝和腸中的LXRα或LXRβ增加Abcg5 和Abcg8的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)者在ABCG5/ ABCG8基因間區(qū)域發(fā)現(xiàn)了LRH-1的結(jié)合位點(diǎn)，而這個(gè)基因間區(qū)域是ABCG5/ ABCG8基因啟動(dòng)子激活所必需的。電泳遷移率變動(dòng)分析，結(jié)果揭示LRH-1特異性結(jié)合于ABCG5/ ABCG8基因間區(qū)域的LRH-1結(jié)合位點(diǎn)。在HepG2和CaCO2細(xì)胞中，突變ABCG5/ ABCG8基因間區(qū)域的LRH-1結(jié)合位點(diǎn)，ABCG5/ ABCG8基因啟動(dòng)子活性減低超過7倍。在CaCO2和 293細(xì)胞中過表達(dá)LRH-1，ABCG5/ ABCG8基因啟動(dòng)子活性則分別達(dá)到1.6倍和3倍[14]。另一些實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)HNF-4α對(duì)ABCG5/ ABCG8基因有相似的調(diào)控作用，且HNF-4α需要GATA4 和 GATA6因子的激活。解除叉頭轉(zhuǎn)錄因子FoxO1抑制能夠增加ABCG5和ABCG8的表達(dá)。學(xué)者在ABCG5/ ABCG8基因鑒定出兩個(gè)LXREs，尤其在ECR20中，其對(duì)LXRα/RXRα，GATA4，HNF-4α和LRH-1的調(diào)控起重要作用[15]。實(shí)驗(yàn)還表明肝臟胰島素，細(xì)菌內(nèi)毒素和瘦素可以降低ABCG5/ ABCG8基因的轉(zhuǎn)錄水平。尤特普甘藍(lán)(Euterpe oleracea Mart.)和甲狀腺激素可以增加Abcg5 and Abcg8表達(dá)。但是關(guān)于以上因素調(diào)控ABCG5/ ABCG8基因轉(zhuǎn)錄的細(xì)節(jié)，還需要進(jìn)一步研究。

2.3　ACAT2

膽固醇被NPC1L1攝取進(jìn)入上皮細(xì)胞后，以游離形式存在，在 ACAT作用下發(fā)生酯化。ACAT廣泛存在于腎上腺、皮脂腺、巨噬細(xì)胞、肝臟、腸細(xì)胞中，包括ACAT1 和 ACAT2 兩種亞型。腸細(xì)胞和肝細(xì)胞中主要表達(dá) ACAT2，生成的膽固醇酯與甘油三酯(Triglycerides, TG) 形成乳糜微?；?VLDL，將膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)出腸細(xì)胞和肝細(xì)胞[16，17]。之前的研究已經(jīng)證明ACAT2缺失對(duì)膽固醇飲食具有重要作用，深層機(jī)制可能是ACAT2的缺失降低膽固醇酯的合成量，從而改善膽固醇膳食對(duì)人體的影響。一些實(shí)驗(yàn)也揭示ACAT2在肝臟和腸中有很顯著的催化作用及ACAT2功能的喪失會(huì)造成膽固醇不能發(fā)生脂化，與之前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。另外實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明ACAT2啟動(dòng)子含有轉(zhuǎn)錄因子CDX2和HNF-1α的順式元件，而ACAT2的表達(dá)需要兩者的刺激。缺失ACAT2的脂化作用導(dǎo)致膽固醇吸收降低，但供給Acat2基因缺失鼠致石飼料時(shí)，與供給基礎(chǔ)飼料正常鼠相比，其膽固醇凈吸收量高出4倍以上[16]。說(shuō)明除去ACAT2介導(dǎo)的膽固醇吸收途徑，還存在另外的膽固醇吸收機(jī)制。到目前為止，認(rèn)為此過程主要由ABCA1介導(dǎo)。

2.4　ABCA1

ABCA1與ABCG5/ G8一樣，也屬于ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族，不同的是其主要參與外周組織中膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)，與載脂蛋白A-1(Apolipoprotein A-l, ApoA1)及HDL的形成也有關(guān)聯(lián)。實(shí)驗(yàn)中增加小鼠巨噬細(xì)胞line RAW264.7中ABCA1的表達(dá)，揭示ABCA1的表達(dá)水平限制膽固醇和磷脂流出量。2個(gè)研究小組先后報(bào)道過表達(dá)小鼠的ABCA1基因能夠增加HDL膽固醇的量。另外的研究結(jié)果顯示小腸膽固醇吸收率降低，ABCA1表達(dá)上調(diào)以及ABCA1的基因缺失對(duì)膽固醇吸收的影響作用較小，從而表明ABCA1對(duì)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)作用較小。但關(guān)于ABCA1基因調(diào)控膽固醇吸收的其他實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，同時(shí)敲除小鼠ABCA1基因和ACAT2基因，膽固醇吸收明顯降低，且肝臟和膽汁酸水平下降；敲除ACAT2時(shí)，膽固醇吸收并無(wú)明顯變化，但ABCA1的mRNA水平提高3倍；敲除ABCA1基因時(shí)，膽固醇吸收變化不明顯[18]。綜合以上結(jié)果，認(rèn)為ABCA1介導(dǎo)另一條膽固醇排出途徑，參與攝取未酯化的膽固醇直接轉(zhuǎn)運(yùn)到血液系統(tǒng)形成HDL，但其影響遠(yuǎn)小于ACAT2。一些研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞中ABCA1的表達(dá)受cAMP (Adenosine 3’, 5’-cyclic monophosphate)、膽固醇水平、LXR及RXR的調(diào)控。LXR和RXR作為一個(gè)非特異性的異源二聚體介導(dǎo)巨噬細(xì)胞中ABCA1表達(dá)和膽固醇流出，并且在人類ABCA1基因中發(fā)現(xiàn)了推測(cè)的RXR/ LXR結(jié)合基序[19]。有些研究發(fā)現(xiàn)，microRNAs對(duì)Abca1的表達(dá)具有抑制作用。

另外，也有一些關(guān)于ABCG1、SR-BI(Scavenger receptor BI)介導(dǎo)膽固醇流出的相關(guān)報(bào)道，但具體機(jī)制尚未清晰，也有實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示LDLR基因及蛋白表達(dá)量增加可增加膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)[20]。

3結(jié)束語(yǔ)

膽固醇的吸收是由小腸上皮細(xì)胞完成。其分子通路概括如下：位于小腸上皮細(xì)胞刷狀緣膜上的NPC1L1將膽固醇分子攝入細(xì)胞，而肝細(xì)胞及上皮細(xì)胞中的ABCG5/G8則將已攝入的膽固醇分子轉(zhuǎn)出細(xì)胞。被攝取的游離膽固醇在ACAT2的作用下發(fā)生酯化，進(jìn)而形成乳糜微粒進(jìn)入血液循環(huán)，未脂化的膽固醇則在ABCAl的作用下直接進(jìn)入血液循環(huán)形成HDL。在此過程受多種因素及多種調(diào)控因子的調(diào)節(jié)，但具體機(jī)制還需深入的探索。因此，關(guān)于調(diào)控膽固醇吸收的分子通路還需要廣泛深入的研究。隨著心腦血管疾病患病率的不斷增高，精確解析各分子對(duì)膽固醇吸收的調(diào)控作用及其影響因素已逐漸成為研究的熱點(diǎn)，以發(fā)現(xiàn)抑制膽固醇吸收的新研究方向，為預(yù)防與治療動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、膽固醇結(jié)石、心血管疾病、阿爾茨海默氏病及某些的癌癥等與膽固醇相關(guān)的疾病提供新的理論基礎(chǔ)，以便新藥物的開發(fā)。

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Molecular pathways of cholesterol absorption regulation

SHAO Chi,YANG Lin*

(SchoolofChemicalEngineering,HarbinInstituteofTechnology,Harbin150090，China)

Abstract：Cholesterol imbalance can cause a variety of diseases,such as high cholesterol,cardiovascular disease, while the cholesterol balance in body is maintained by synthesis,absorption,metabolism and circulation of cholesterol,and the absorption of cholesterol is a crucial step. Cholesterol absorption occurs mainly in the small intestine and proximal jejunum, and it is regulated by a number of proteins. Niemann-Pick C1-like 1 protein(NPC1L1) is responsible for the cholesterol uptake.ATP-binding cassette(ABC) G5/G8 inhibits the absorption of cholesterol. Acyl-coenzyme A(CoA):cholesterol acyltransferase(ACAT) catalyzes the cholesterol esterified reaction for raising cholesterol absorption.ATP-binding cassette transporters A1(ABCA1) transports cholesterol in peripheral tissues and these proteins are also affected by other regulatory factors.Parsing cholesterol absorption of molecular pathways has major directive significance the prevention and treatment of diseases related with cholesterol imbalance.Therefore, the molecular pathways of cholesterol absorption regulation were reviewed in this paper.

Keywords：Cholesterol absorption;NPC1L1;ABCG5/G8;ACAT2;ABCA1

中圖分類號(hào)：

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1672-5565(2015)04-239-05

doi:10.3969/j.issn.1672-5565.2015.04.06

作者簡(jiǎn)介：邵翅，女，碩士研究生，研究方向：功能性食品; E-mail:1883692772@qq.com.*通信作者：楊林，女，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：功能性食品; E-mail:ly6617@hit.edu.cn.

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(No.31371755)。

收稿日期：2015-10-09;修回日期：2015-11-19.