李大鵬，鞠　穎，廖之君，鄒　權(quán)

(1.秦皇島市第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,河北 秦皇島 066000;

2.廈門大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)系,福建 廈門 361005;

3.天津大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,天津 300072;

4.福建醫(yī)科大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)系，福州 350108)

與腫瘤相關(guān)的計(jì)算microRNA組學(xué)研究綜述

李大鵬1，鞠穎2*，廖之君3,4，鄒權(quán)3

(1.秦皇島市第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,河北 秦皇島 066000;

2.廈門大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)系,福建 廈門 361005;

3.天津大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,天津 300072;

4.福建醫(yī)科大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)系，福州 350108)

摘要：癌癥基因組學(xué)研究一直都是腫瘤遺傳學(xué)研究的重要課題。目前已有許多研究致力于尋找與腫瘤相關(guān)的基因。而調(diào)控基因表達(dá)的miRNA在腫瘤基因組研究中還有很大的研究空間。本文從系統(tǒng)生物學(xué)的視角，綜述了與腫瘤相關(guān)的致病miRNA尋找、表達(dá)差異和isomiR的研究現(xiàn)狀；最后給出了對(duì)近期miRNA組學(xué)熱點(diǎn)的評(píng)述和未來(lái)的研究方向。

關(guān)鍵詞：癌癥;miRNA;系統(tǒng)生物學(xué);生物網(wǎng)絡(luò)

惡性腫瘤(俗稱癌癥)已經(jīng)超過(guò)心血管和腦血管疾病，成為了我國(guó)居民第一大死亡原因。根據(jù)我國(guó)的《腫瘤登記年報(bào)》和《中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒》的數(shù)據(jù)，我國(guó)每年新發(fā)癌癥病例約350萬(wàn)，因癌癥死亡病例約250萬(wàn)。全國(guó)每6分鐘就有一人被確診為癌癥，每天有近萬(wàn)人成為癌癥患者，平均每7~8人就有一人死于癌癥。醫(yī)學(xué)和醫(yī)療水平都在提高，心腦血管等疾病的治療效果逐年得到改善，然而癌癥的診斷、治療和預(yù)防都沒(méi)有明顯進(jìn)步，使得目前癌癥成為了死亡第一大因素，而且新增癌癥患者的數(shù)量仍然呈每年遞增的態(tài)勢(shì)。

1研究背景

在癌癥研究的科研投入方面，1971年美國(guó)政府就宣布了向癌癥宣戰(zhàn)(War on Cancer)，2015年初剛剛宣布了癌癥基因組圖譜計(jì)劃完成，該計(jì)劃共投資2.75億美元[1]。我國(guó)的投入力度也日漸加強(qiáng)。由于存在巨大的需求和豐富的臨床資源，我國(guó)在癌癥研究方面已有引領(lǐng)世界的潛力和趨勢(shì)，尤其是在鼻咽癌、肝癌、胃癌等地區(qū)性癌癥的研究上，我國(guó)已走在世界的前列。對(duì)于癌癥等疾病的研究，正在由細(xì)胞水平走向分子水平，而基因芯片和下一代測(cè)序技術(shù)都為分子水平的研究提供了數(shù)據(jù)支持。這些數(shù)據(jù)有利于探尋腫瘤遺傳易感性和分子標(biāo)志物，研究腫瘤發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制，和發(fā)展腫瘤個(gè)性化診斷治療新方法[2]。

隨著醫(yī)療事業(yè)的發(fā)展，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)越來(lái)越依靠信息科學(xué)為其做數(shù)據(jù)分析與決策參考。目前，醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)的研究焦點(diǎn)都集中在癌癥的產(chǎn)生、治療和遺傳因素分析。已有大量的研究表明：癌癥的發(fā)病和各種基因的差異表達(dá)存在著密切的關(guān)系。人類生理系統(tǒng)中活躍的基因多達(dá)2萬(wàn)余個(gè)，基因的差異表達(dá)類型也有多種多樣，包括不同基因在表達(dá)量上的差異，同一種基因在可變表達(dá)模式上的差異，以及基因中存在的多態(tài)性差異等。因此，有必要通過(guò)信息學(xué)的手段，融合已有的分子生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)的先驗(yàn)知識(shí)，指導(dǎo)癌癥與正常人在基因?qū)用娴牟町惢治觥８M(jìn)一步，通過(guò)綜合遺傳、統(tǒng)計(jì)、人工智能和臨床等交叉學(xué)科知識(shí)，建立不同腫瘤的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)、藥物療效評(píng)價(jià)模型，構(gòu)建個(gè)體診斷模式，制定常見(jiàn)惡性腫瘤的防治對(duì)策和措施，探索診療新方法，為腫瘤的早期診斷和治療提供依據(jù)。

已有大量研究表明，許多疾病在分子水平上都與基因表達(dá)水平有關(guān)，這其中不僅有常見(jiàn)的遺傳病，還有包括多種癌癥的復(fù)雜疾病。這些復(fù)雜疾病雖然不具有顯著的遺傳現(xiàn)象，但是在DNA層面的差異性說(shuō)明了這些復(fù)雜疾病具有遺傳因素。最新的研究認(rèn)為惡性腫瘤的確診應(yīng)該綜合醫(yī)學(xué)圖像信息和基因表達(dá)信息[3]。而腫瘤藥物的設(shè)計(jì)，則需要更多的依靠基因表達(dá)信息和相關(guān)基因的通路知識(shí)[4,5]。

腫瘤基因組圖譜(TCGA)計(jì)劃由美國(guó)國(guó)家癌癥研究中心(National Cancer Institute , NCI)和國(guó)家人類基因組研究中心(National Human Genome Research Institute, NHGRI)于2006年聯(lián)合啟動(dòng)的項(xiàng)目，第一階段為期三年，耗資1億美元，研究的癌癥類型是多形成性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(GBM)和卵巢癌，并于2008年在Nature發(fā)表了GBM的研究成果。2009年9月，再投資2.75億美元，針對(duì)20余種癌癥進(jìn)行大規(guī)模實(shí)驗(yàn)，目前總計(jì)36種癌癥。TCGA利用以大規(guī)模測(cè)序?yàn)橹鞯幕蚪M分析技術(shù)，通過(guò)廣泛的合作，理解癌癥的分子機(jī)制，提高人們對(duì)癌癥發(fā)病分子基礎(chǔ)的科學(xué)認(rèn)識(shí)及提高診斷、治療和預(yù)防癌癥的能力。TCGA的目標(biāo)是完成一套完整的與所有癌癥基因組改變相關(guān)的“圖譜”。除了美國(guó)的TCGA計(jì)劃以外，英國(guó)的sanger研究中心也建立了癌癥基因組計(jì)劃(Cancer Genome Project，CPG)；還有全球性的國(guó)際癌癥基因組組織(International Cancer Genome Consortium，ICGC)。這幾個(gè)大規(guī)模的計(jì)劃和組織提供了許多癌癥患者在各種水平上的基因表達(dá)和測(cè)序數(shù)據(jù)，這些珍貴的數(shù)據(jù)有望引領(lǐng)全世界的科研工作者解決和攻克癌癥的預(yù)防和治療，并建立個(gè)性化的癌癥診療手段[6,7]。

腫瘤免疫治療是腫瘤遺傳學(xué)研究最璀璨的碩果。2014年，施貴寶公司和默沙東公司(美國(guó)兩家大制藥公司)研發(fā)的抗PD-1抗體藥被批準(zhǔn)使用治療黑色素瘤，使這個(gè)原來(lái)平均生存期不到一年的惡性腫瘤，變的可控。PD-1通過(guò)特異的調(diào)高被腫瘤抑制住的病人自身的免疫系統(tǒng)來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞，比起化療、放療和靶向治療，對(duì)腫瘤的長(zhǎng)期療效有著更好的效果。 我國(guó)科研工作者也在癌癥的致病基因方面取得了矚目的成果。曹雪濤院士發(fā)現(xiàn)了在活體中Fas信號(hào)對(duì)肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)具有關(guān)鍵的促進(jìn)作用，該研究為炎癥促進(jìn)癌癥的產(chǎn)生和免疫逃避理論提供了支持[8]。北京基因組研究所的劉江研究員利用系統(tǒng)生物學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)了一個(gè)可以用于診斷腎癌的蛋白質(zhì)SPOP，并有望通過(guò)阻斷該基因的表達(dá)達(dá)到治療腎癌的目的[9]。復(fù)旦大學(xué)的樊嘉教授發(fā)現(xiàn)CD151與肝小細(xì)胞癌的癌轉(zhuǎn)移侵襲有關(guān)聯(lián)，是癌轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)記；而CD151/c-Met是一個(gè)新型的預(yù)后指標(biāo)，它還有可能成為一個(gè)新的治療靶位[10]。

癌癥作為復(fù)雜疾病，不僅在編碼蛋白的基因表達(dá)層面存在表達(dá)差異，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)miRNA的差異表達(dá)也與多種癌癥存在著密切的關(guān)系。

2miRNA與腫瘤相關(guān)的計(jì)算問(wèn)題

2.1　腫瘤和miRNA的關(guān)系

microRNA(簡(jiǎn)稱miRNA)的致病特征是新興的研究熱點(diǎn)，越來(lái)越多的證據(jù)顯示miRNA在癌癥的發(fā)病、治療和預(yù)測(cè)中扮演了重要的角色[11,12]。在不同腫瘤組織中特定miRNA表達(dá)譜分析不僅有利于闡明腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，更為腫瘤的診斷和治療提供了理論依據(jù)[13,14]。

全基因組關(guān)聯(lián)分析證明許多人類miRNA基因位于癌癥相關(guān)的基因組區(qū)域，還有發(fā)現(xiàn)表明miRNA的絕對(duì)表達(dá)水平在腫瘤組織中顯著下降，與mRNA的表達(dá)譜相比，miRNA表達(dá)譜更有利于癌癥分類[15,16]。這是因?yàn)閙iRNA作為生物網(wǎng)絡(luò)的中心節(jié)點(diǎn)可以影響多個(gè)靶標(biāo)基因，因此miRNA也被當(dāng)作生物標(biāo)記(Biomarker)來(lái)協(xié)助癌癥的早期診斷[17]。

2008年，研究發(fā)現(xiàn)miR-21的過(guò)量表達(dá)與腫瘤患者的存活率密切相關(guān)[18]，這也開(kāi)辟了利用miRNA的表達(dá)譜信息對(duì)腫瘤的前期預(yù)測(cè)與后期治療。同期研究發(fā)現(xiàn)miR-373和miR-520c的上調(diào)能加速乳腺癌的轉(zhuǎn)移[19]。而let-7g、miR-181b、miR-200c、miR-21及miR-17-92基因簇等在結(jié)直腸癌中高表達(dá)，其中miR-17-92基因簇在微衛(wèi)星穩(wěn)定性結(jié)直腸癌細(xì)胞中上調(diào)，miR-21能下調(diào)抑癌基因Pdcd4，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移[20]。近期研究發(fā)現(xiàn)，let-7和miR-34不但具有抑制腫瘤的功能，兩者結(jié)合使用可以能夠更好的阻止癌基因表達(dá)，抑制癌細(xì)胞增殖和侵襲，相關(guān)成果已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[21]。

我國(guó)的科研工作者也在miRNA指導(dǎo)癌癥研究方面做出了突出的貢獻(xiàn)。哈爾濱醫(yī)科大學(xué)的楊寶峰教授用實(shí)驗(yàn)證實(shí)了miR-1的失調(diào)能導(dǎo)致心臟病的發(fā)生[22]。哈爾濱工業(yè)大學(xué)的王亞?wèn)|教授課題組建立了首個(gè)miRNA與疾病的數(shù)據(jù)庫(kù)miR2Disease，該數(shù)據(jù)庫(kù)收錄了2 884 對(duì)miRNA與疾病關(guān)系，涉及到346個(gè)miRNA和132種疾病[23]。而隨后北京大學(xué)的崔慶華教授建立的HMDD數(shù)據(jù)庫(kù)收集了10 368條miRNA與疾病的關(guān)系，其中包括了572個(gè)miRNA和378種疾病[24]。這其中的大部分疾病都與腫瘤相關(guān)。然而，這兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的主要數(shù)據(jù)來(lái)源是文獻(xiàn)挖掘。研究者發(fā)現(xiàn)，事實(shí)上還有大量的miRNA與疾病的關(guān)系有待挖掘和驗(yàn)證[25,26]。于是，利用系統(tǒng)生物學(xué)的方法，基于已有的miRNA之間、疾病之間和miRNA與疾病之間的知識(shí)，預(yù)測(cè)未知的miRNA與疾病以及癌癥之間的聯(lián)系成為了近期的研究熱點(diǎn)。

2.2　基于網(wǎng)絡(luò)的miRNA與腫瘤關(guān)系預(yù)測(cè)

傳統(tǒng)的克隆定位方法在研究基因與表型關(guān)系中取得了巨大的成功，尤其是在作物育種方面，可以通過(guò)親代的雜交和回交，經(jīng)歷幾代育種過(guò)濾后，找出影響表型的基因座位置。然而這種方法很難用于人類疾病的研究。由于人類基因組龐大、人類繁衍周期長(zhǎng)、子代之間以及與親代之間無(wú)法雜交回交等因素，使得生物學(xué)家和醫(yī)學(xué)研究者更傾向于使用生物信息學(xué)輔助預(yù)測(cè)基因與疾病的關(guān)聯(lián)。

對(duì)于基因與疾病的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，目前已有較深入的研究[27]，但編碼基因的功能相似度計(jì)算方式無(wú)法直接應(yīng)用于miRNA上。根據(jù)相似度計(jì)算時(shí)考慮的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，目前的方法可以分為局部相似性計(jì)算和全局相似性計(jì)算。

局部相似性計(jì)算提出的較早，一般只改進(jìn)miRNA之間的功能相似性計(jì)算方法。哈爾濱工業(yè)大學(xué)的蔣慶華老師利用靶基因集的重合度計(jì)算miRNA的功能相似性，從而構(gòu)建了miRNA-疾病的布爾關(guān)系網(wǎng)絡(luò)[28]，如圖1所示。黑龍江大學(xué)的玄萍副教授提出了使用k近鄰的策略計(jì)算miRNA，同時(shí)將靶標(biāo)重合信息結(jié)合起來(lái)，取得了更好的效果[29]。哈爾濱商業(yè)大學(xué)的韓柯副教授將已有的miRNA與疾病的關(guān)系融入到miRNA的功能相似度計(jì)算中，進(jìn)一步提高了預(yù)測(cè)精度[30]。

圖1　基于共同靶基因的miRNA關(guān)系網(wǎng)構(gòu)造方法Fig.1　Construction of miRNA-miRNA network based on co-targets

全局相似性能更好地考慮到已有知識(shí)帶來(lái)的計(jì)算偏差，具有更好地統(tǒng)計(jì)解釋性。中國(guó)科學(xué)院數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)研究院的閆桂英研究員就提出了利用隨機(jī)游走策略評(píng)估潛在的miRNA與疾病間的關(guān)系[31]；她們還進(jìn)一步使用半監(jiān)督學(xué)習(xí)方法提高了預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率[32]。哈爾濱醫(yī)科大學(xué)的李霞教授在隨機(jī)游走策略的基礎(chǔ)上考慮了蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)相互作用關(guān)系對(duì)miRNA靶標(biāo)基因集重合度的計(jì)算影響，提高了預(yù)測(cè)精度[33]。

以上的研究將miRNA家族和成熟體等同看待，沒(méi)有考慮到成熟體的多樣性導(dǎo)致靶標(biāo)基因存在的差異。因而，未來(lái)的研究有必要考慮isomiR的差異性對(duì)疾病關(guān)系預(yù)測(cè)帶來(lái)的影響。

2.3　isomiR與腫瘤

對(duì)于同一條miRNA前體，表達(dá)出多樣性的成熟體被稱為isomiR，如圖2所示。自從2008年Morin正式提出了isomiR的概念后[34]，已有多項(xiàng)研究表明isomiR的表達(dá)具有細(xì)胞、組織和發(fā)育的特異性，并且多種疾病的致病機(jī)制也與它們有關(guān)[35,36]。isomiR不僅可以成為疾病診斷或治療的生物標(biāo)記或靶標(biāo)，而且對(duì)RNA干擾技術(shù)和細(xì)胞重編程也有重要的指導(dǎo)意義[37]。

圖2　 isomiR表達(dá)示意圖Fig.2　Diagram of isomiR expression

在isomiR的研究中發(fā)現(xiàn)了臂轉(zhuǎn)換(Arm switching)現(xiàn)象與腫瘤有密切的聯(lián)系[38]。臂轉(zhuǎn)換現(xiàn)象表示了miRNA前體中優(yōu)勢(shì)成熟體位點(diǎn)的動(dòng)態(tài)選擇，或者是3’端和5’端表達(dá)比率發(fā)生動(dòng)態(tài)的改變。通常isomiR表達(dá)譜在正常人中是保守的，暗示了isomiR表達(dá)譜不是隨機(jī)產(chǎn)生，而是受到了嚴(yán)格的調(diào)控。然而，在癌細(xì)胞甚至癌癥患者的癌旁組織中，特定的miRNA成熟體位點(diǎn)可能產(chǎn)生異常的isomiR表達(dá)譜。研究者需要檢測(cè)到這種異常，并進(jìn)而分析出該isomiR的異樣表達(dá)是否與癌細(xì)胞的病變機(jī)理存在著關(guān)系。目前國(guó)際上相關(guān)研究較少，臺(tái)灣國(guó)立陽(yáng)明大學(xué)的王學(xué)偉教授[39,40]和南京郵電大學(xué)的郭麗博士[41-45]在isomiR的表達(dá)特異和進(jìn)化分析上作了部分基礎(chǔ)性工作。在軟件和信息學(xué)方法的研究上面，還主要以對(duì)RNASeq的數(shù)據(jù)分析為主，部分RNASeq分析軟件已經(jīng)集成了isomiR現(xiàn)象的檢測(cè)功能[46]。

不但一條miRNA前體可以表達(dá)出多種不同的成熟體isomiR，同一個(gè)成熟體也可以由不同的前體剪切而來(lái)[47]。因此，成熟體isomiR層面和前體層面在研究miRNA時(shí)屬于完全不同的視角。而以往的研究多把miRNA的前體和成熟體一一對(duì)應(yīng)，進(jìn)行功能研究的時(shí)候不加以區(qū)分。正是考慮到這種差異在過(guò)去的研究中被忽略，需要提出用基于網(wǎng)絡(luò)的方法研究miRNA前體和家族層面對(duì)各種癌癥的影響，進(jìn)而指導(dǎo)成熟體isomiR層面與癌癥的關(guān)聯(lián)，這些都是未來(lái)值得研究的課題。

3目前存在的問(wèn)題與未來(lái)研究方向

癌癥一直是醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。目前已從多種組學(xué)的角度對(duì)各種癌癥進(jìn)行了深入的研究，建立了多模態(tài)的數(shù)據(jù)庫(kù)，而且研究者已對(duì)多組不同癌癥的人群進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)分析，然而在編碼基因和miRNA家族層面始終沒(méi)有找到關(guān)鍵性突破。絕大多數(shù)研究者歸咎于腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的復(fù)雜機(jī)理。2006年，RNA的干擾機(jī)制獲得了諾貝爾獎(jiǎng)之后，一段時(shí)間內(nèi)研究人員寄希望于通過(guò)研究miRNA和其他非編碼RNA來(lái)解決癌癥的診療。然而，近十年來(lái)miRNA以被研究的較為深入，卻沒(méi)有從根本上推動(dòng)癌癥診療的向前發(fā)展；而其他非編碼RNA，尤其是近期成為熱點(diǎn)的長(zhǎng)非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)還存在大量的未知[48,49]，研究者發(fā)現(xiàn)對(duì)lncRNA的研究難度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于miRNA[50,51]。

迄今還缺少在isomiR層面對(duì)癌癥的系統(tǒng)研究和全基因組水平的關(guān)聯(lián)分析。目前的isomiR水平上的癌癥分析還主要以統(tǒng)計(jì)手段為主，缺乏多isomiR之間的影響、相互作用和疾病關(guān)聯(lián)分析?？紤]到全基因組水平isomiR龐大的數(shù)量，未來(lái)有必要用miRNA-疾病網(wǎng)絡(luò)指導(dǎo)關(guān)鍵miRNA和isomiR的選擇，以期進(jìn)一步從多isomiR協(xié)同作用的角度對(duì)癌癥的基因遺傳分析做出解釋。

參考文獻(xiàn)

[1]HEIDI L. End of cancer atlas prompts rethink[J]. Nature, 2015, 517: 128-129.

[2]KRISTENSEN V, LINGJRDE O, RUSSNES H,etal. Principles and methods of integrative genomic analyses in cancer[J]. Nature Reviews Cancer, 2014, 14(5): 299-313.

[3]LIN Dongdong,CAO Hongbao, CALHOUN V D,etal. Sparse models for correlative and integrative analysis of imaging and genetic data[J]. Journal of Neuroscience Methods, 2014, 237(30): 69-78.

[4]ADAMSON P, HOUGHTON P, PERILONGO G,etal. Drug discovery in paediatric oncology: roadblocks to progress[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2014, 11(12):732-739

[5]DONG Y, BATRA J, ANAND K,etal. Transforming the future of treatment for ovarian cancer[J]. Clinical & Experimental Pharmacology, 2014, 4(3): 1000157.

[6]HAYDEN E. Personalized cancer therapy gets closer[J]. Nature, 2009, 458(7235):131.

[7]CHRIS E. Using patient data for personalized cancer treatments[J]. Communications of the ACM,2014, 57(4): 13-15

[8]ZHANG Y, LIU Q, ZHANG M,etal. Fas signal promotes lung cancer growth by recruiting myeloid-derived suppressor cells via cancer cell-derived PGE2[J]. The Journal of Immunology, 2009, 182(6): 3801-3808.

[9]LI G, CI W, KARMAKAR S,etal. SPOP promotes tumorigenesis by acting as a key regulatory hub in kidney cancer[J]. Cancer Cell, 2014, 25(4): 455-468.

[10]KE A W, SHI G M, ZHOU J,etal. Role of overexpression of CD151 and/or c-Met in predicting prognosis of hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology, 2009, 49(2): 491-503.

[11]SQUADRITO M, ETZRODT M, DE PALMA M,etal. MiRNA-mediated control of macrophages and its implications for cancer[J]. Trends in Immunology, 2013, 34(7): 350-359.

[12]SHI H, WU Y, ZENG Z,etal. A Discussion of MicroRNAs in Cancers[J]. Current Bioinformatics, 2014, 9(5): 453-462.

[13]WANG Q, WEI L, GUAN X,etal. Briefing in family characteristics of microRNAs and their applications in cancer research[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Proteins and Proteomics, 2014, 1844(1): 191-197.

[14]ZOU Q,MAO Y,HU L,etal. miRClassify:An advanced web server for miRNA family classification and annotation[J].Computers in Biology and Medicine, 2014, 45: 157-160.

[15]LU J, GETZ G, MISKA E,etal. MiRNA expression profiles classify human cancers[J]. Nature, 2005, 435(7043): 834-838.

[16]CHANG H, LI S, HO M,etal. Comprehensive analysis of miRNAs in breast cancer[J]. BMC Genomics, 2012, 13(Suppl 7): S18.

[17]SCHWARZENBACH H,NISHIDA N,CALIN G A,etal.Clinical relevance of circulating cell-free miRNAs in cancer[J].Nature Reviews Clinical Oncology, 2014, 11(3): 145-156.

[18]LAWRIE C, GAL S, DUNLOP H,etal. Detection of elevated levels of tumour-associated miRNAs in serum of patients with diffuse large B-cell lymphoma[J]. British Journal of Haematology, 2008, 141(5): 672-675.

[19]HUANG Q, GUMIREDDY K, SCHRIER M,etal. The miRNAs miR-373 and miR-520c promote tumour invasion and metastasis[J].Nature Cell Biology, 2008, 10(2): 202-210.

[20]ASANGANI I, RASHEED S, NIKOLOVA D,etal. MiRNA-21 (miR-21) post-transcriptionally downregulates tumor suppressor Pdcd4 and stimulates invasion, intravasation and metastasis in colorectal cancer[J].Oncogene, 2007, 27(15): 2128-2136.

[21]KASINSKI A L, KELNAR K, STAHLHUT C,etal. A combinatorial miRNA therapeutics approach to suppressing non-small cell lung cancer[J].Oncogene, 2015, 34(27): 3547-3555.

[22]YANG B, LIN H, XIAO J,etal. The muscle-specific miRNA miR-1 regulates cardiac arrhythmogenic potential by targeting GJA1 and KCNJ2[J].Nature Medicine, 2007, 13(4): 486-491.

[23]JIANG Q, WANG Y, HAO Y,etal. miR2Disease: a manually curated database for miRNA deregulation in human disease[J].Nucleic Acids Research, 2009, 37(suppl 1): D98-D104.

[24]LI Y, QIU C, TU J,etal. HMDD v2.0: a database for experimentally supported human miRNA and disease associations[J].Nucleic Acids Research, 2014, 42(Database issue):D1070-D1074.

[25]ZOU Q, LI J, HONG Q,etal.Prediction of MicroRNA-Disease Associations Based on Social Network Analysis Methods[J].BioMed Research International,2015,2015:1-9.

[26]CHEN K, ZOU Q, PENG Z,etal. Hierarchical Identification of MicroRNA Families for Biomedical Applications[J].Journal of Computational and Theoretical Nanoscience,2014,11(3): 883-887.

[27]ZOU Q, LI J, WANG C,etal. Approaches for recognizing disease genes based on network[J]. BioMed Research International, 2014(1), 2014:1-10.

[28]JIANG Q, HAO Y, WANG G,etal.Prioritization of disease miRNAs through a human phenome-miRNAome network[J].BMC Systems Biology,2010, 4(Suppl 1):S2.

[29]XUAN P, HAN K, GUO M,etal. Prediction of miRNAs associated with human diseases based on weighted k most similar neighbors[J].PloS One, 2013, 8(8): e70204.

[30]HAN K, XUAN P, DING J,etal. Prediction of disease-related miRNAs by incorporating functional similarity and common association information[J].Genetics and Molecular Research, 2013, 13(1): 2009-2019.

[31]CHEN X, LIU M, YAN G. RWRMDA: predicting novel human miRNA-disease associations[J]. Molecular BioSystems,2012,8(10):2792-2798.

[32]CHEN X, YAN G. Semi-supervised learning for potential human miRNA-disease associations inference[J].Scientific Reports,2014, 4:5501.

[33]SHI H, XU J, ZHANG G,etal. Walking the interactome to identify human miRNA-disease associations through the functional link between miRNA targets and disease genes[J].BMC Systems Biology, 2013, 7(1): 101.

[34]MORIN R, O’CONNOR M, GRIFFITH M,etal. Application of massively parallel sequencing to miRNA profiling and discovery in human embryonic stem cells[J].Genome Research,2008,18(4): 610-621.

[35]FERNANDEZ-VALVERDE S, TAFT R, MATTICK J. Dynamic isomiR regulation in Drosophila development[J]. RNA, 2010, 16(10): 1881-1888.

[36]ZHOU H, ARCILA M, LI Z,etal. Deep annotation of mouse iso-miR and iso-moR variation[J]. Nucleic Acids Research, 2012, 40(13): 5864-5875.

[37]謝兆輝，李學(xué)貴，許禔森.miRNA的異構(gòu)體——isomiR[J].中國(guó)生物化學(xué)與生物物理學(xué)報(bào)，2014,30(8):739-745.

XIE Zhaohui,LI Xuegui,XU Tisen.The Isoforms of miRNA——isomiR[J].Chinese Journal of Biochemistry and Molecular Biology,2014, 30(8): 739-745.

[38]LI S, LIAO Y, HO M,etal. miRNA arm selection and isomiR distribution in gastric cancer[J].BMC Genomics, 2012, 13(Suppl 1): S13.

[39]CHENG W, CHUNG I, HUANG T,etal. YM500: a small RNA sequencing(smRNA-seq)database for miRNA research[J]. Nucleic Acids Research, 2013, 41(D1): D285-D294.

[40]CHENG W, CHUNG I, TSAI C,etal. YM500v2: a small RNA sequencing(smRNA-seq)database for human cancer miRNome research[J]. Nucleic Acids Research, 2014:43(D1):1-6.

[41]GUO L, ZHANG H, ZHAO Y,etal. In-Depth Exploration of miRNA: A new approach to study miRNA at the miRNA/isomiR Levels[J]. Current Bioinformatics, 2014, 9(5): 522-530.

[42]GUO L, LI H, LIANG T,etal. Consistent isomiR expression patterns and 3′ addition events in miRNA gene clusters and families implicate functional and evolutionary relationships[J]. Molecular Biology Reports, 2012, 39(6): 6699-6706.

[43]GUO L, LU Z. Global expression analysis of miRNA gene cluster and family based on isomiRs from deep sequencing data[J]. Computational Biology and Chemistry, 2010, 34(3): 165-171.

[44]GUO L, YANG Q, LU J,etal. A comprehensive survey of miRNA repertoire and 3′ addition events in the placentas of patients with pre-eclampsia from high-throughput sequencing[J]. PloS One, 2011, 6(6): e21072.

[45]GUO L, ZHANG H, ZHAO Y,etal. Selected isomiR expression profiles via arm switching?[J]. Gene,2014, 533(1): 149-155.

[46]SABLOK G, MILEV I, MINKOV G,etal. isomiRex: Web-based identification of miRNAs, isomiR variations and differential expression using next-generation sequencing datasets[J]. FEBS Letters, 2013, 587(16): 2629-2634.

[47]WANG M, WANG W, ZHANG P,etal. Discrimination of the expression of paralogous miRNA precursors that share the same major mature form[J]. PLoS One, 2014, 9(3): e90591.

[48]HUANG Y, LIU N, WANG J,etal. Regulatory long non-coding RNA and its functions[J]. Journal of Physiology and Biochemistry, 2012, 68(4): 611-618.

[49]WANG C, WEI L, GUO M,etal. Computational approaches in detecting non-coding RNA[J]. Current Genomics, 2013, 14(6): 371.

[50]WANG Y, CHEN L, CHEN B,etal. Mammalian ncRNA-disease repository: a global view of ncRNA-mediated disease network[J].Cell Death & Disease, 2013, 4(8): e765.

[51]JIANG Q, WANG J, WU X,etal. LncRNA2Target: a database for differentially expressed genes after lncRNA knockdown or overexpression[J].Nucleic Acids Research,2015, 43(D1):D193-D196.

Review on computational microRNomics related to tumor research

LI Dapeng1, JU Ying2*, LIAO Zhijun3,4, ZOU Quan3

(1.DepartmentofInternalMedicine-Oncology,TheFourthHospitalinQinhuangdao,Qinhuangdao,QinhuangdaoHebei066000,China;

2.DepartmentofComputerScience,XiamenUniversity,XiamenFujian361005,China;

3.SchoolofComputerScienceandTechnology,TianjinUniversity,Tianjin300072,China；

4.DepartmentofBiochemistryandMolecularBiology,FujianMedicalUniversity,Fuzhou350108,China)

Abstract：Cancer genomics is an essential topic in the tumor genetics research. Lots of works have been done for identifying oncogenes. However, the regulatory miRNAs remains to be further studied.In this paper, we focused on onco-miRNAs, and reviewed the cancer related miRNA detection, expression and isomiRs from the view of system biology. Fimally we summarized the recent hot topics on microRNomics.

Keywords：Cancer; miRNA; System biology; Biological network

中圖分類號(hào)：TP802

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1672-5565(2015)04-225-06

doi:10.3969/j.issn.1672-5565.2015.04.04

作者簡(jiǎn)介：李大鵬，男，主治醫(yī)師，研究方向:腫瘤信息學(xué)和腫瘤診治;E-mail：dapeng3529908@sina.com.*通信作者：鞠穎，女，副教授，研究方向:生物信息學(xué)和生物醫(yī)學(xué)工程;E-mail：yju@xmu.edu.cn.

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(61370010);秦皇島市科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(NO.20152A217)。

收稿日期：2015-09-24；修回日期：2015-11-09.