李　靜, 王雪松, 張紅明, 孫嘉俊, 鄒悅君, 奚熠旻

(江蘇省常熟市第五人民醫(yī)院 皮膚科, 江蘇 常熟, 215500)

膦甲酸鈉對(duì)帶狀皰疹患者的治療作用及對(duì)T淋巴細(xì)胞的影響

李靜, 王雪松, 張紅明, 孫嘉俊, 鄒悅君, 奚熠旻

(江蘇省常熟市第五人民醫(yī)院 皮膚科, 江蘇 常熟, 215500)

摘要:目的觀察膦甲酸鈉對(duì)帶狀皰疹病毒治療作用，及其對(duì)外周血T淋巴細(xì)胞亞群的影響。方法98例帶狀皰疹患者隨機(jī)分為觀察組50例及對(duì)照組48例，2組均給予維生素B 120 mg/次，甲鈷胺0.5 mg/次，均為3次/d。在此基礎(chǔ)上對(duì)照組給予阿昔洛韋0.2 g/次，5次/d；觀察組給予膦甲酸鈉注射液靜脈滴注, 3 g/250 mL, 1次/d。2組均用藥4周。觀察2組治療療效，使用視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)評(píng)估治療前后患者的疼痛感，比較治療前及治療4周后外周血T淋巴細(xì)胞水平。結(jié)果觀察組痊愈率為70.0%，總有效率為96.0%，均高于對(duì)照組的39.5%、79.2%(P<0.01,P<0.05)。治療后，觀察組VAS改善率(82.0%)高于對(duì)照組(60.4%)、VAS評(píng)分下降程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。治療后2組外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均升高且觀察組程度均優(yōu)于對(duì)照組，觀察組CD8水平下降(P<0.05，P<0.01)。結(jié)論膦甲酸鈉治療帶狀皰疹療效顯著，可顯著改善后遺神經(jīng)痛癥狀，維持帶狀皰疹患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量與平衡。

關(guān)鍵詞:膦甲酸鈉; 帶狀皰疹; T淋巴細(xì)胞; 后遺神經(jīng)痛

帶狀皰疹是由潛伏水痘帶狀皰疹病毒再激活引起的一種常見(jiàn)病，發(fā)病率及醫(yī)療成本較高，其發(fā)病率及嚴(yán)重程度隨年齡增長(zhǎng)而增加[1-3]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為隨著年齡增加，細(xì)胞免疫功能下降是病毒再激活引發(fā)帶狀皰疹的主要決定因素。膦甲酸鈉是非核苷類(lèi)抗病毒藥物，通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷病毒DNA多聚酶的磷酸鹽結(jié)合部位，抑制病毒復(fù)制。膦甲酸鈉對(duì)各型人皰疹病毒療效顯著，目前已成為臨床上較為常用的廣譜抗病毒藥物[4], 而目前國(guó)內(nèi)膦甲酸鈉對(duì)帶狀皰疹患者T淋巴細(xì)胞的影響報(bào)道較少。本研究觀察了膦甲酸鈉對(duì)帶狀皰疹病毒治療作用，及其對(duì)外周血T淋巴細(xì)胞亞群的影響，報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選擇2013年6月—2014年6月常熟市第五人民醫(yī)院皮膚科就診的帶狀皰疹患者98例，隨機(jī)分為觀察組50例及對(duì)照組48例。所有患者臨床癥狀與體征均符合帶狀皰疹診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 對(duì)膦甲酸鈉及阿昔洛韋不耐受或過(guò)敏者; ② 免疫功能低下或缺陷者; ③ 合并使用其他抗病毒藥物、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑者; ④ 妊娠或哺乳期婦女; ⑤ 嚴(yán)重心、肺系統(tǒng)疾病者、惡性腫瘤患者。觀察組男26例，女24例；年齡19～82歲，平均(43.4±11.6)歲；病程1～10 d，平均(3.5±1.6) d; 發(fā)病部位：頭面部7例，胸背部24例，腰腹部11例，骶盆部5例，四肢部3例。對(duì)照組男25例，女23例；年齡18～85歲，平均(45.6±12.3)歲；病程1～8 d, 平均(3.8±1.1) d; 發(fā)病部位：頭面部8例，胸背部19例，腰腹部12例，骶盆部5例，四肢部4例。2組患者性別、年齡、病程、發(fā)病部位等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2　方法

1.2.1治療方法：2組均給予維生素B 120 mg/次，3次/d，及甲鈷胺0.5 mg/次，3次/d。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予阿昔洛韋0.2 g/次，5次/d。觀察組給予膦甲酸鈉注射液靜脈滴注，3 g/250 mL，1次/d，同時(shí)囑咐患者多喝水。2組用藥周期均為4周。

1.2.2檢測(cè)方法：采用流式細(xì)胞儀(美國(guó)Becton Dickinso公司)檢測(cè)2組T淋巴細(xì)胞亞群分布情況。所有患者均于治療前及治療4周后，抽取外周靜脈血加入肝素抗凝，分別加入CD4+、CD3+、CD8+單克隆抗體(法國(guó)Immunotech公司)作為雙標(biāo)記。

1.3　觀察指標(biāo)

觀察2組治療療效。治療前后，使用視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)評(píng)估患者的疼痛感并觀察2組疼痛改善率：以0～10分表示，0分表示無(wú)痛，10分表示疼痛難忍。疼痛改善即VAS評(píng)分改善>30%。觀察2組治療前及治療4周后外周血CD4+、CD3+、CD8+水平及CD4+/CD8+比值，同時(shí)觀察2組藥物不良反應(yīng)。

1.4　療效評(píng)估

參照《臨床皮膚病學(xué)》擬定的療效標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：結(jié)痂脫落>90%; 顯效: 60%～90%結(jié)痂脫落；有效：30%～59%結(jié)痂脫落；無(wú)效：結(jié)痂脫落<30%?？傆行?(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2結(jié)果

2.1　2組臨床療效比較

治療結(jié)束后，觀察組痊愈35例，顯效9例，有效4例，無(wú)效2例，痊愈率為70.0%(35/50), 總有效率為96.0%(48/50); 對(duì)照組痊愈23例，顯效9例，有效6例，無(wú)效10例，痊愈率為39.5%(15/38)，總有效率為79.2%(38/48)。2組痊愈率、總有效率比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01或P<0.05)。

2.2　2組治療前后VAS評(píng)分比較

觀察組VAS改善率>30%者41例，改善率82.0%(41/50); 對(duì)照組VAS改善率>30%者29例，改善率60.4%(29/48)，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前，2組VAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.01)。治療后，2組VAS評(píng)分均下降，且觀察組下降程度優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1　2組治療前后VAS評(píng)分比較(±s)　分

表1　2組治療前后VAS評(píng)分比較(±s)　分

組別例數(shù)治療前VAS治療后VAS觀察組508.2±2.22.2±1.4**##對(duì)照組488.4±1.83.8±1.7##

與對(duì)照組比較，**P<0.01, 與治療前比較，##P<0.01。

2.3　2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

治療前2組外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后2組外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平升高，觀察組CD8+水平下降，與治療前比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組CD3+、CD4+/CD8+升高及CD8+下降程度均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2　2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較(±s)

表2　2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較(±s)

組別CD3+/%CD4+/%CD8+/%CD4+/CD8+觀察組(n=50)治療前56.6±10.431.4±8.326.9±5.41.3±0.3治療后63.7±10.0##*36.5±7.6##21.6±6.2##*1.6±0.2##**對(duì)照組(n=48)治療前56.8±8.730.9±10.126.4±6.01.3±0.2治療后59.4±11.3##34.5±6.3##24.6±5.51.4±0.3#

與治療前比較，##P<0.01，#P<0.05; 與治療后對(duì)照組比較, **P<0.01, *P<0.05。

2.4　2組藥物不良反應(yīng)比較

觀察組患者惡心嘔吐1例、發(fā)熱1例、血肌酐上升1例、白細(xì)胞減少1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.0%(4/50)，停藥后癥狀消失。對(duì)照組惡心嘔吐1例、發(fā)熱頭痛1例、皮膚瘙癢1例、低血壓2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.2%(5/38)，停藥后癥狀迅速消失。2組不良反應(yīng)時(shí)間發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3討論

帶狀皰疹是由于水痘-帶狀皰疹病毒特異性細(xì)胞免疫功能受損情況下，潛伏在感覺(jué)神經(jīng)節(jié)中的水痘-帶狀皰疹病毒再激活引起的皮膚病。皮疹消退后，神經(jīng)細(xì)胞損傷造成的帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[6-7]。

膦甲酸鈉是非核苷類(lèi)抗病毒藥，屬于廣譜抗病毒藥，毒性小，不影響DNA聚合酶的濃度，不依賴(lài)胸腺嘧啶激酶而抑制病毒RNA或DNA復(fù)制。膦甲酸鈉治療帶狀皰疹具有療效好、顯效快、治愈率高、顯著減輕后遺神經(jīng)痛的優(yōu)點(diǎn)。關(guān)欣等[8]研究表明，膦甲酸注射液治療帶狀皰疹療效較好，可快速控制皮疹及改善疼痛，中青年患者的改善程度優(yōu)于老齡患者。另外，耐阿昔洛韋或耐更昔洛韋的人皰疹病毒對(duì)膦甲酸鈉敏感[9]。本研究發(fā)現(xiàn)膦甲酸鈉治療帶狀皰疹患者痊愈率為70.0%，治療總有效率96.0%，VAS改善率82.0%，均顯著高于阿昔洛韋組，VAS下降程度顯著優(yōu)于阿昔洛韋組，與馬麗娜[10]的研究一致，表明膦甲酸鈉對(duì)帶狀皰疹有顯著的療效，不僅可快速消除皮疹，還可顯著減輕患者后遺神經(jīng)痛。

正常情況下機(jī)體T淋巴細(xì)胞亞群之間相互作用，維持一定的平衡，對(duì)機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)起著重要作用。急性期帶狀皰疹患者神經(jīng)節(jié)中存在大量抑制性CD8+毒性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，而CD4+、CD3+T淋巴細(xì)胞大量減少[11]，急性期帶狀皰疹患者T細(xì)胞免疫受顯著抑制。研究表明CD4+、CD3+T淋巴細(xì)胞水平降低會(huì)引起自身免疫功能紊亂, CD8+T淋巴細(xì)胞水平升高表明免疫功能抑制，CD4+/CD8+比值的降低反映機(jī)體細(xì)胞免疫功能降低或受損[12]。膦甲酸鈉可減少機(jī)體對(duì)病毒的免疫反應(yīng)及肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，臨床推薦免疫力低下的患者使用[13-14]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，膦甲酸鈉組CD4+、CD3+T淋巴細(xì)胞含量顯著高于阿昔洛韋組，而抑制性CD8+T淋巴細(xì)胞水平則較后者顯著降低，2組CD4/CD8比值升高，且膦甲酸鈉組升高更為顯著，表明膦甲酸鈉對(duì)帶狀皰疹患者免疫功能的恢復(fù)有促進(jìn)作用，且效果優(yōu)于阿昔洛韋，這與黃志強(qiáng)的[15]研究結(jié)果一致。

膦甲酸鈉最主要的不良反應(yīng)是腎損害[16], 用藥時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證，同時(shí)囑患者多飲水，以減輕腎毒性?？傊?，膦甲酸鈉治療帶狀皰疹療效顯著，能顯著改善后遺神經(jīng)痛癥狀，維持帶狀皰疹患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量與平衡，推薦免疫功能低下者使用。

參考文獻(xiàn)

[1]Wareham D W, Breuer J. Herpes zoster[J]. BMJ, 2007, 334(7605): 1211.

[2]Antoniou T, Zheng H, Singh S, et al. Statins and the risk of herpes zoster: a population-based cohort study[J]. Clin Infect Dis, 2014, 58(3): 350.

[3]Wilson D D. Herpes zoster (shingles)[J]. Nurse Pract, 2014, 39(5): 15.

[4]謝虹, 趙芳, 馬新, 等. 膦甲酸鈉氯化鈉治療人乳頭狀瘤病毒感染宮頸炎的臨床療效[J]. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志, 2014, 24(12): 2943.

[5]趙辨. 臨床皮膚病學(xué)[M]. 第3版. 南京: 江蘇科學(xué)技術(shù)出版社, 2001: 300.

[6]Gilden D, Mahalingam R, Nagel M A, et al. Review: the neurobiology of varicella zoster virus infection[J]. Neuropathol Appl Neurobiol, 2011, 37(5): 441.

[7]Oxman M N. Herpes zoster pathogenesis and cell-mediated immunity and immunosenescence[J]. J Am Osteopath Assoc, 2009, 109(Suppl 6): S13.

[8]關(guān)欣, 陳詩(shī)翔, 徐敏麗, 等. 膦甲酸鈉治療112例帶狀皰疹的療效和安全性回顧性分析[J]. 中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志, 2014, 28(12): 1238.

[9]Piret J, Boivin G. Antiviral drug resistance in herpesviruses other than cytomegalovirus[J]. Rev Med Virol, 2014, 24(3): 186.

[10]馬麗娜. 膦甲酸鈉治療中老年帶狀皰疹 60 例[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志, 2013, 33(18): 4633.

[11]Megan S, Jeremy P S, Michael R, et al. Analysis of T Cell Responses during Active Varicella-Zoster Virus Reactivation in Human Ganglia[J]. Journal of Virology, 2014, 88(5): 2704.

[12]Moro-García M A, Alonso-Arias R, López-Vázquez A, et al. Relationship between functional ability in older people, immune system status, and intensity of response to CMV[J]. Age (Dordr), 2012, 34(2): 479.

[13]張珍武, 蔡淑清, 葉進(jìn). 膦甲酸鈉抗病毒研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生2000, 16(5): 384.

[14]Lagadinou E D, Marangos M, Liga M, et al. Human herpesvirus 6-related pure red cell aplasia, secondary graft failure, and clinical severe immune suppression after allogeneic hematopoietic cell transplantation successfully treated with foscarnet[J]. Transpl Infect Dis, 2010, 12(5): 437.

[15]黃志強(qiáng). 膦甲酸鈉對(duì)帶狀皰疹的治療作用及對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群的影響[J]. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué), 2012, 39(15): 4040.

[16]李丹丹, 解倩, 王悅膦, 等. 膦甲酸鈉相關(guān)急性腎衰竭[J]. 藥物不良反應(yīng)雜志, 2012, 14(5): 317.

Therapeutic effect of foscarnet sodium on VZV and its

influence on peripheral blood T lymphocyte subsets

LI Jing, WANG Xuesong, ZHANG Hongming, SUN Jiajun, ZOU Yuejun, XI Yimin

(DepartmentofDermatology,TheFifthPeople′sHospitalofChangshu,Changshu,Jiangsu, 215500)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe the therapeutic effect of foscarnet sodium on varicella-zoster virus (VZV) and its influence on peripheral blood T lymphocyte subsets. MethodsA total of 98 patients with VZV were randomly divided into observation group (50 cases) and control group (48 cases). Vitamin B 120 mg/time and mecobalamin 0.5 mg/time were given to both groups, 3 times/d, on which basis acyclovir 0.2 g/time (5 times/d) was given to control group and intravenous injection of Foscarnet Sodium Injection (3 g/250 mL, once daily) was given to observation group. Both groups were treated for 4 weeks. Clinical efficacy was observed and visual analogue scale (VAS) was used to evaluate the pain of patients, and the levels of peripheral blood T lymphocytes were compared between two groups. ResultsThe recovery rate and total effective rate of observation group were 70.0% and 96.0%, evidently higher than the 39.5% and 79.2% in control group, respectively (P<0.05,P<0.01). After treatment, the improvement rate of VAS (82.0% vs. 60.4%) and the decreasing degree of VAS score were markedly better in observation group than in control group (P<0.05,P<0.01). After treatment, peripheral blood CD3+, CD4+and CD4+/CD8+increased obviously and were significantly higher in observation group than in control group, whereas CD8 level decreased apparently in observation group (P<0.05,P<0.01). ConclusionFoscarnet sodium has significant clinical efficacy in treating VZV, and can effectively improve the postherpetic neuralgia symptoms and maintain the count and balance of T lymphocyte subsets in VZV patients.

KEYWORDS:foscarnet sodium; varicella-zoster virus; T lymphocyte; postherpetic neuralgia

基金項(xiàng)目:中國(guó)高校醫(yī)學(xué)期刊臨床專(zhuān)項(xiàng)資金(11523056)

收稿日期:2015-06-04

中圖分類(lèi)號(hào):R 752.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2015)19-064-03

DOI:10.7619/jcmp.201519019