湯智慧，母義明，楊國(guó)慶，谷偉軍，杜 錦，王先令，巴建明，竇京濤，呂朝輝

·安全用藥·

阿德福韋酯致腎小管損害繼發(fā)低磷軟骨癥5例并文獻(xiàn)分析

湯智慧a,b，母義明a*，楊國(guó)慶a，谷偉軍a，杜 錦a，王先令a，巴建明a，竇京濤a，呂朝輝a

目的 探討阿德福韋酯(10 mg/d)長(zhǎng)期治療慢性乙肝患者引起腎小管損害繼發(fā)低磷軟骨癥的臨床特點(diǎn)、治療方法及預(yù)后。方法 回顧性分析2011年11月至2013年11月我院內(nèi)分泌科收治的5例阿德福韋酯致腎小管損害繼發(fā)低磷軟骨癥患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、治療方案以及隨訪情況，并通過(guò)檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道病例進(jìn)行比較分析。結(jié)果 我院5例患者的臨床表現(xiàn)主要為骨痛進(jìn)行性加重；實(shí)驗(yàn)室檢查主要為低血磷、高尿磷、高堿性磷酸酶(ALP)、低血鈣。治療方法：5例患者停用阿德福韋酯，加用碳酸鈣D3及骨化三醇，4例給予補(bǔ)充中性磷溶液，2～8個(gè)月血磷正常，骨痛緩解。結(jié)論 低劑量阿德福韋酯會(huì)引起低磷軟骨癥，建議長(zhǎng)期用藥的患者定期監(jiān)測(cè)尿酸、腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、ALP、血磷、尿常規(guī)等，服藥期間一旦出現(xiàn)不明原因的骨痛也應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，以便盡早確診，盡早停藥治療并對(duì)癥處理。

阿德福韋酯；低血磷癥；骨軟化癥；藥物不良反應(yīng)

0 引言

阿德福韋酯是核苷酸類抗病毒藥物，主要通過(guò)抑制HBV-DNA多聚酶的活性發(fā)揮抗病毒復(fù)制作用，由于其療效顯著，已經(jīng)廣泛用于治療慢性乙型病毒性肝炎[1]。阿德福韋酯常見(jiàn)的不良反應(yīng)有腹瀉、白細(xì)胞減少、肌酐升高、肝酶升高以及尿蛋白異常等[2]，但近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有關(guān)阿德福韋酯引起腎小管損害繼發(fā)低磷軟骨癥的報(bào)道日益增多，2012年美國(guó)FDA也在阿德福韋酯上市后經(jīng)驗(yàn)中提示該藥會(huì)引起腎小管相關(guān)的軟骨癥，而在我國(guó)8個(gè)阿德福韋酯的說(shuō)明書中僅有2個(gè)提到了血磷降低和骨軟化癥。筆者回顧性分析2011年11月至2013年11月我院內(nèi)分泌科收治的服用低劑量阿德福韋酯(10 mg/d)引起腎小管損害繼發(fā)低磷軟骨癥的患者共5例，并復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)阿德福韋酯致腎小管損害繼發(fā)低磷軟骨癥的臨床特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素及發(fā)生機(jī)制進(jìn)行探討，旨在提高臨床對(duì)阿德福韋酯這一不良反應(yīng)的關(guān)注。

1 一般資料

2011年11月至2013年11月，我院內(nèi)分泌科確診的5例阿德福韋酯致腎小管損害繼發(fā)低磷軟骨病的患者。5例患者均為漢族，男4例，女1例，發(fā)病年齡42～67歲，病程12～18個(gè)月，阿德福韋酯的劑量為10 mg/d口服，至發(fā)病時(shí)持續(xù)用藥時(shí)間為29～84個(gè)月。

2 方法

回顧性分析、比較5例患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、治療方案及隨診情況。

3 結(jié)果

3.1 臨床表現(xiàn) 5例患者均有全身多發(fā)骨痛，呈進(jìn)行性加重。4例患者雙下肢活動(dòng)受限。4例患者出現(xiàn)翻身、行走、變換體位時(shí)骨痛加重。病史：2例患者合并高血壓，1例患者合并2型糖尿病。3例患者有飲酒史。5例患者首診科室有風(fēng)濕科、骨科、血液科。1例被確診為骨關(guān)節(jié)炎，1例被確診為“雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎”。見(jiàn)表1。

表1 患者的一般資料

3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 5例均有低磷血癥，入院查血磷0.42～0.68 mmol/L，同步查尿磷13.49～20.5 mmol/24 h；血鈣正常(2.25～2.35 mmol/L)；血鉀3.08～3.71 mmol/L，其中4例患者血鉀偏低或正常值低限，尿鉀相對(duì)增多，為17.72～64.60 mmol/24 h；堿性磷酸酶(ALP)均高于正常值(178.1～390.2 U/L)，PTH 正常(23.20～47.96 pg/mL)；尿pH值偏高(6.5～8.0)，存在尿酸化功能障礙。血?dú)夥治觯貉猵H值7.329～7.381，剩余堿(BE)-1.7～-3.2。1例患者血肌酐偏高(147.4 μmol/L)。見(jiàn)表2、表3。

表2 患者血生化及血?dú)夥治鰴z查結(jié)果(mmol/L)

注：正常參考范圍：血鈣2.09～2.54 mmol/L，血磷0.89～1 6 mmol/L，血鉀3.5～5.5 mmol/L，血氯94～110 mmol/L，ALP 0～130 U/L，血肌酐30～110 μmol/L，PTH 15～65 pg/mL，血pH值7.35～7.45

表3 患者尿常規(guī)檢查結(jié)果(mmol/L)

注：正常參考范圍：24 h尿鈣2.5～7.5 mmol/24 h，尿磷12～43 mmol/24 h，尿鉀25～100 mmol/24 h，尿蛋白定量<0.15 g/24 h

3.3 影像學(xué)檢查 5例患者骨密度檢查均提示骨質(zhì)疏松。病例1、3、5均行骨掃描提示全身多發(fā)濃聚區(qū)，其中病例1有多發(fā)肋骨骨折。病例1～4均行奧曲肽掃描，其中病例3右肱骨頭生長(zhǎng)抑素受體高表達(dá)病灶，考慮為腫瘤相關(guān)低磷軟骨病不除外，其余未見(jiàn)生長(zhǎng)抑素高表達(dá)。病例3進(jìn)一步行右肩關(guān)節(jié)核磁提示右側(cè)肱骨、鎖骨及肋骨多發(fā)異常信號(hào)，結(jié)合臨床病史及奧曲肽掃描結(jié)果，考慮腫瘤樣病變，如骨纖維異常增殖癥可能性存在。但對(duì)該部位骨活檢示(右肱骨上段)少許骨組織，周邊見(jiàn)大量出血及少許纖維組織，未見(jiàn)明確腫瘤性病變。

3.4 治療方案 5例患者一經(jīng)確診立即停用阿德福韋酯，4例患者改為恩替卡韋0.5 mg/d抗病毒治療，1例改為拉米夫定抗病毒治療。4例患者給予中性磷溶液20 mL 6次/d，骨化三醇膠丸0.25 μg qd，碳酸鈣D3片600 mg 每晚1次，1例患者未予補(bǔ)磷治療。見(jiàn)表4。

表4 患者治療及隨訪情況

3.5 隨訪情況 對(duì)5例患者均進(jìn)行了隨訪。對(duì)其中3例進(jìn)行2次隨訪，血磷恢復(fù)正常時(shí)間為2～8個(gè)月。至隨訪結(jié)束，1例失訪，其余4例骨痛均完全緩解，行走自如。見(jiàn)表4。

4 討論

既往研究顯示，阿德福韋酯引起腎臟損害呈劑量依賴性，接受30 mg/d ADV治療48周的患者中，21%出現(xiàn)肌酐升高，16%出現(xiàn)低血磷[3]。而接受10 mg/d ADV治療的患者耐受良好，且與安慰劑比較未出現(xiàn)不良反應(yīng)增加[4-5]。近年來(lái)，低劑量阿德福韋酯(10 mg/d)長(zhǎng)期治療慢性乙肝引起腎小管損害的報(bào)道日益增多，且表現(xiàn)形式多樣，除蛋白尿、血肌酐升高、低血磷外，還表現(xiàn)為范可尼綜合征[6-8]及低磷軟骨癥[9-12]。

國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)于阿德福韋酯引起低磷軟骨癥的現(xiàn)狀進(jìn)行了總結(jié)分析，共報(bào)道38例，主要為低血磷、高尿磷、堿性磷酸酶(ALP)升高并伴發(fā)骨痛，在停用阿德福韋酯或減少用量，并加用補(bǔ)磷制劑后，患者預(yù)后良好[13-14]。本研究中的5例患者均有長(zhǎng)期服用阿德福韋酯(10 mg/d)的用藥史，用藥期間出現(xiàn)了全身骨痛，四肢肌力減退，低血磷,高尿磷，ALP增高，血鈣及PTH正常，均伴有骨質(zhì)疏松，停用ADV和(或)補(bǔ)磷后，血磷恢復(fù)正常，骨痛緩解，故阿德福韋酯引起的腎小管損害繼發(fā)低磷軟骨癥診斷成立，其實(shí)驗(yàn)室檢查及治療與文獻(xiàn)報(bào)道類似。阿德福韋酯導(dǎo)致低磷軟骨癥的機(jī)制尚不明確，研究顯示，腎小管上皮細(xì)胞膜上的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(HOAT-1)介導(dǎo)近端腎小管從血液中主動(dòng)吸收ADV，而多藥耐藥蛋白-2(MRP-2)介導(dǎo)近端腎小管將ADV排泄至尿液中[15-16]。HOAT-1的過(guò)表達(dá)和(或)MRP-2的低表達(dá)均可造成ADV在近端腎小管上皮細(xì)胞中的積聚，而高濃度的ADV具有線粒體毒性，抑制線粒體DNA合成，嚴(yán)重時(shí)可引起腎小管上皮細(xì)胞凋亡，使其重吸收功能下降，尿磷排泄增加，導(dǎo)致腎小管損害。另外，遺傳多態(tài)性會(huì)影響這些蛋白的表達(dá)，可能會(huì)引起阿德福韋酯的腎小管損害的不良反應(yīng)。

Shimizu等[17]觀察17例長(zhǎng)期服用阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定的患者，發(fā)現(xiàn)6例(35%)患者出現(xiàn)低血磷，其中2例出現(xiàn)軟骨癥。其對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析，提示在接受阿德福韋酯治療前雖然能對(duì)血磷降低進(jìn)行預(yù)測(cè)，但是尿酸、eGFR減少可能早于血磷的降低。

總之，阿德福韋酯低劑量(10 mg/d)引起腎小管損害應(yīng)引起臨床的重視，長(zhǎng)期服用可導(dǎo)致腎小管損害繼發(fā)低血磷軟骨癥。建議長(zhǎng)期用藥的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)尿酸、eGFR、ALP、血磷、尿常規(guī)等，服藥期間一旦出現(xiàn)不明原因的骨痛也應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，以便盡早確診，盡早停藥治療。另外，從既往報(bào)道[13-14]來(lái)看，阿德福韋酯引起低磷軟骨癥可能與服藥時(shí)間、高齡、遺傳、種族及飲酒有關(guān)，但是目前缺乏大樣本的研究資料，尚有待更深入的研究。

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關(guān)于投稿的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求

Hypophosphatemic osteomalacia secondary to renal tubular damage induced by adefovir: report of five cases and literature review

TANG Zhi-huia,b,MU Yi-minga*,YANG Guo-qinga,GU Wei-juna,DU Jina,WANG Xian-linga,BA Jian-minga,DOU Jing-taoa,Lü Zhao-huia

(a.Department of Endocrinology,b.Department of Pharmaceutical Care,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China)

Objective To investigate the clinical features,treatment and prognosis of hypophosphatemic osteomalacia secondary to renal tubular damage induced by adefovir (10 mg/d).Methods The clinical data of 5 cases of hypophosphatemic osteomalacia induced by adefovir diagnosed in our hospital from November 2011 to November 2013 was analyzed retrospectively,and the related literatures in recent years were retrieved from PubMed,CNKI.The related data of the cases from our hospital and the literatures were compared and analyzed.Results The main clinical menifestations included progressive bone pain,and the laboratory tests mainly revealed hypophosphatemia,hyperphosphaturia,elevated serum alkaline phosphatase (ALP) level and hypocalcemia.Five cases stopped taking adefovir and adminstrated calcium carbonate D3 and calcitrol.Four cases were given a neutal phosphate,the serum phosphorus recovered at 2～8 months after treatment,and the bone pain was relieved.Conclusion Low dose adefovir dipivoxil can induce hypophosphatemic osteomalacia.The uric acid,rate of glomerular filtration (eGFR),ALP,serum phosphorus and routine urine test should be monitored in patients who took long term adefovir dipivoxil regularly.Patients should seek medical advice timely once the unexplained bone pain appeared during the medication,so that the diagnosis,withdrawal and symptomatic treatment would be taken.

Adefovir dipivoxil; Hypophosphatemia; Osteomalacia; Adverse drug reaction

2014-11-21

解放軍總醫(yī)院a.內(nèi)分泌科，b.藥品保障中心，北京 100853

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201507023