張 靜，張風(fēng)林，張振安

血清CA125和神經(jīng)元特異性烯醇化酶在矽肺患者中的改變及臨床意義

張 靜，張風(fēng)林，張振安

目的 探討CA125和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)在矽肺患者血清中的改變。方法 隨機(jī)選取2010年4月至2014年4月于我院就診并被確診為矽肺的男性患者66例，另納入同期于我院體檢的健康男性40例。研究對(duì)象分為矽肺組66例、健康人組40例。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)所有研究對(duì)象血清癌胚抗原(CEA)、糖類(lèi)抗原125(CA125)、糖類(lèi)抗原(CA19-9)和NSE水平。結(jié)果 矽肺組血清CA125和NSE水平顯著高于健康人組(PCA125=0.043，PNSE=0.025)。血清CA125和FGF18水平之間呈顯著正相關(guān)(r=0.601，P=0.003)。血清CA125和NSE水平在Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期矽肺患者中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在Ⅱ期患者中高于Ⅰ期患者(PCA125<0.001，PNSE=0.001)，在Ⅲ期患者中高于Ⅱ期患者(PCA125<0.001，PNSE<0.001)。Pearson相關(guān)分析顯示，矽肺患者血清CA125水平與FEV1呈負(fù)相關(guān)(r=-0.11，P=0.04)；血清NSE水平與FVC、FEV1、FEV1/FVC之間呈負(fù)相關(guān)(r=-0.28，PFVC=0.02；r=-0.51，PFEV1=0.042；r=-0.36，PFEV1/FVC=0.019)，與CA125呈正相關(guān)(r=0.509，PCA125=0.007)。NSE的診斷曲線下面積(0.804，P<0.01)優(yōu)于CA125(0.773，P<0.01)。當(dāng)NSE的診斷閾值為12.9 ng/mL時(shí)，其診斷的敏感性為71%，特異性為84%，兩者聯(lián)合診斷的ROC曲線下面積為0.838(P<0.01)。結(jié)論 血清NSE和CA125對(duì)矽肺患者診斷的靈敏性和特異性均較好，尤其是兩者聯(lián)合診斷可能成為矽肺的血清學(xué)輔助診斷指標(biāo)。

矽肺；神經(jīng)元特異性烯醇化酶；糖類(lèi)抗原125

0 引言

矽肺屬于塵肺的一種，由礦場(chǎng)、花崗巖或陶瓷加工廠中的二氧化硅粉塵所致，主要臨床表現(xiàn)以肺間質(zhì)纖維化和進(jìn)行性的通氣功能障礙為主。Kurihara等[1]發(fā)現(xiàn)，矽肺患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加2.37倍。研究發(fā)現(xiàn)，癌胚抗原(Carcino-embryonic antigen，CEA)和糖類(lèi)抗原125(Carbohydrate antigen 125，CA125)等一些血清學(xué)指標(biāo)的升高對(duì)肺癌具有一定的診斷價(jià)值[2]，但是此類(lèi)指標(biāo)在良性肺疾病中同樣可能升高[3]。由于受到免疫激活和炎癥因子的影響，此類(lèi)指標(biāo)對(duì)其他良性肺疾病中的診斷價(jià)值并不明確。尤其是神經(jīng)元特異性烯醇化酶(Neuron-specific enolase，NSE)對(duì)矽肺患者是否具有診斷價(jià)值仍少有研究。本文通過(guò)檢測(cè)常見(jiàn)的血清學(xué)指標(biāo)和NSE的水平，初步探討NSE在矽肺發(fā)生發(fā)展中的作用，分析NSE對(duì)矽肺的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 隨機(jī)選取2010年4月至2014年4月于我院就診并被確診為矽肺的男性患者66例。所有患者均有長(zhǎng)期硅接觸史，參考《塵肺病診斷標(biāo)準(zhǔn)》，經(jīng)X線片診斷后確診[4]。另納入同期于我院體檢的健康男性40例。研究對(duì)象分為矽肺組66例、健康人組40例。矽肺組平均年齡(47.03±3.3)歲。其中，Ⅰ期矽肺34例，Ⅱ期矽肺21例，Ⅲ期矽肺11例。健康組平均年齡(49.53±2.37)歲，所有研究對(duì)象均排除肺結(jié)核、特發(fā)性肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病、肺泡蛋白沉淀癥、炎癥性疾病、肺惡性腫瘤者。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)通過(guò)，研究對(duì)象入選后簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法 所有研究對(duì)象于清晨空腹抽取靜脈血4 mL，血液標(biāo)本1 000 g離心6 min后吸取上清，并于-80 ℃低溫保存。用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)所有研究對(duì)象血清CA125、CEA、糖類(lèi)抗原(Carbohydrate antigen 199，CA19-9)和NSE的水平，試劑盒和電化學(xué)發(fā)光儀購(gòu)自羅氏公司，操作過(guò)程根據(jù)試劑盒說(shuō)明書(shū)。每個(gè)血液樣本檢測(cè)3次，取平均值。矽肺組患者進(jìn)行肺功能檢查：FVC(%)，F(xiàn)EV1(%)，F(xiàn)EV1/FVC(%)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清相關(guān)指標(biāo)比較 兩組研究對(duì)象年齡等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。矽肺組血清CA125和NSE水平分別為(26.82±8.28)U/mL和(19.55±5.61)ng/mL，顯著高于健康人組(PCA125=0.043，PNSE=0.025)。而CA19-9和CEA水平兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者血清相關(guān)指標(biāo)比較

注：CEA：癌胚抗原；CA125：糖類(lèi)抗原；CA19-9：糖類(lèi)抗原；NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶

2.2 不同分期患者血清各項(xiàng)指標(biāo)的比較 血清CA125和NSE水平在Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期矽肺患者中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PCA125=0.018，PNSE=0.01)，見(jiàn)表2。CA125和NSE水平在Ⅱ期患者中高于Ⅰ期患者(PCA125<0.001，PNSE=0.001)，在Ⅲ期患者中高于Ⅱ期患者(PCA125<0.001，PNSE<0.001)，見(jiàn)表3。

2.3 血清各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析顯示，矽肺患者血清CA125水平與FEV1呈負(fù)相關(guān)(r=-0.11，P=0.04)；血清NSE水平與FVC、FEV1、FEV1/FVC之間呈負(fù)相關(guān)(r=-0.28，PFVC=0.02；r=-0.51，PFEV1=0.042；r=-0.36，PFEV1/FVC=0.019)，與CA125呈正相關(guān)(r=0.509，PCA125=0.007)。

表2 不同分期患者血清各項(xiàng)指標(biāo)比較

表3 不同分期患者血清各CA125和NSE水平比較

注：F1、P1為Ⅰ期和Ⅱ期矽肺患者CA125、NAE的比較；F2、P2為Ⅱ期和Ⅲ期矽肺患者CA125、NAE的比較

2.4 CA125和NSE對(duì)矽肺的診斷價(jià)值 繪制受試者工作特征(Receiver operating characteristic，ROC)曲線，NSE的診斷曲線下面積為0.804(95% CI:0.718～0.890，P<0.01)，優(yōu)于CA125的診斷曲線下面積0.773(95% CI:0.681～0.865,P<0.01)。根據(jù)ROC曲線結(jié)果，當(dāng)NSE的診斷閾值為12.9 ng/mL時(shí)，其診斷的敏感性為71%，特異性為84%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、陽(yáng)性似然比和陰性似然比分別為88.3、63.0、4.4、0.35。兩者聯(lián)合診斷的ROC曲線下面積為0.838(95% CI:0.757～0.919,P<0.01)，見(jiàn)圖1。

圖1 CA125和NSE對(duì)矽肺的診斷價(jià)值

3 討論

矽肺是一種常見(jiàn)的慢性職業(yè)性疾病[5]，目前主要是通過(guò)二氧化硅粉塵接觸史和X線片診斷確診。其病理機(jī)制如下：二氧化硅粒子隨呼吸進(jìn)入肺內(nèi)，被肺內(nèi)巨噬細(xì)胞大量吞噬，長(zhǎng)期堆積在肺組織中并刺激纖維組織增生，形成矽結(jié)節(jié)。對(duì)于具有二氧化硅粉塵接觸史的患者應(yīng)進(jìn)行定期檢查，X線片的診斷主要靠肺內(nèi)出現(xiàn)的大小結(jié)節(jié)、肺紋理紊亂、網(wǎng)狀或毛玻璃樣改變，伴發(fā)肺氣腫或肺門(mén)淋巴結(jié)腫大等影像學(xué)征象為主。但是對(duì)于一部分結(jié)節(jié)較小或肺內(nèi)未見(jiàn)明顯改變的患者的診斷性較差。尤其是對(duì)于肺內(nèi)影像學(xué)表現(xiàn)不明顯、而肺功能已經(jīng)受損的患者，單純的影像學(xué)檢查并不能早期診斷疾病并明確此類(lèi)患者疾病的進(jìn)展。因此，尋找其他更靈敏的血清學(xué)指標(biāo)仍然迫在眉睫。

CA125屬于糖類(lèi)抗原，最早發(fā)現(xiàn)在卵巢癌中高度表達(dá)，后來(lái)發(fā)現(xiàn)其存在于多種腫瘤細(xì)胞中，尤其在肺癌中高度表達(dá)，是肺癌最常見(jiàn)的血清學(xué)診斷指標(biāo)。Sahin等[6]同樣發(fā)現(xiàn)，CA125在特發(fā)性肺纖維化或肺結(jié)核等肺部良性疾病中升高，但其診斷意義并不明確。

NSE屬于烯醇化酶的異構(gòu)酶，是由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種生物活性肽，是神經(jīng)系統(tǒng)主要的異構(gòu)酶之一，為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的標(biāo)記物。由于小細(xì)胞肺癌具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能[7]，早期研究發(fā)現(xiàn)，小細(xì)胞肺癌患者中NSE水平升高，而且NSE目前是小細(xì)胞肺癌最敏感的血清學(xué)指標(biāo)，與其他標(biāo)記物聯(lián)合使用能進(jìn)一步提高其診斷的靈敏度和特異性。研究發(fā)現(xiàn)，硅肺小鼠模型的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞同樣過(guò)度增殖，其分泌的肽類(lèi)物質(zhì)(如NSE)也相應(yīng)增加[8]。NSE水平的升高可能是由于二氧化硅粒子破壞了肺內(nèi)氣體交換的屏障，肺內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞代償性增殖，自分泌NSE增加，進(jìn)而擴(kuò)大肺泡毛細(xì)血管膜的通透性[9]。而組織中過(guò)多的NSE也同時(shí)進(jìn)入外周循環(huán)，使血漿中游離的NSE升高。因此，外周游離的NSE有望成為檢測(cè)矽肺患者肺功能改變的特異性指標(biāo)。

雖然CEA、CA125或NSE等常見(jiàn)的指標(biāo)對(duì)肺癌具有良好的診斷價(jià)值，但是與健康人相比，此類(lèi)指標(biāo)在良性的肺疾病中同樣升高，其診斷價(jià)值至今仍未明確。本研究檢測(cè)了矽肺患者和健康人中CEA、CA125、CA19-9和NSE的水平，發(fā)現(xiàn)矽肺患者中僅有CA125和NSE的水平顯著高于健康人，表明CA125和NSE與矽肺發(fā)展的相關(guān)性較大，可能成為矽肺早期診斷的血清學(xué)指標(biāo)。為進(jìn)一步明確CA125和NSE與矽肺發(fā)展的關(guān)系，本研究發(fā)現(xiàn)在Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期的矽肺患者中，血清CA125和NSE的水平隨著疾病的進(jìn)展逐漸升高。研究發(fā)現(xiàn)矽肺患者的肺功能會(huì)有不同程度的損傷，患者FVC和FEV1的下降值與矽肺的分期成正相關(guān)[10]?？赡苁请S著矽肺嚴(yán)重程度的加重，肺纖維化的程度增加，肺功能受損的程度同時(shí)也加重。因此，本研究同樣檢測(cè)了患者的肺功能情況，發(fā)現(xiàn)矽肺患者血清CA125水平與FEV1呈負(fù)相關(guān)，但是血清NSE水平與FVC、FEV1、FEV1/FVC、CA125之間均有相關(guān)性，相比CA125，NSE水平隨著矽肺患者肺功能減退的程度升高，尤其是對(duì)于一部分肺功能出現(xiàn)輕微損傷的患者，通過(guò)NSE的變化能更早期地發(fā)現(xiàn)此類(lèi)患者肺功能的減退。為了進(jìn)一步明確CA125和NSE對(duì)矽肺患者的診斷價(jià)值，本研究通過(guò)ROC曲線發(fā)現(xiàn)，CA125對(duì)矽肺的診斷曲線下面積為0.773，而NSE達(dá)到0.804，優(yōu)于CA125的診斷，由于前文述及多指標(biāo)的聯(lián)合診斷可能會(huì)進(jìn)一步提高診斷價(jià)值，本研究同樣繪制了聯(lián)合診斷的曲線，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合診斷的曲線下面積達(dá)到0.838，因此認(rèn)為CA125和NSE的聯(lián)合診斷對(duì)矽肺患者的診斷價(jià)值最大。而當(dāng)NSE為12.9 ng/mL時(shí)，其診斷的敏感性為71%，特異性達(dá)到84%。

綜上所述，本研究通過(guò)檢測(cè)多種血清指標(biāo)的含量，發(fā)現(xiàn)CA125和NSE的水平在矽肺患者中顯著高于健康人，而且與肺功能和疾病分期相關(guān)，通過(guò)ROC曲線，發(fā)現(xiàn)兩者對(duì)矽肺的診斷曲線下面積分別為0.773和0.804，聯(lián)合診斷的曲線下面積為0.838，NSE的最佳閾值為12.9 ng/mL。因此，本研究認(rèn)為NSE對(duì)矽肺具有良好的診斷意義，而且能反映患者肺功能受損的程度，與CA125的聯(lián)合診斷更佳。

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Expression and clinical significance of serum CA125 and NSE in patients with silicosis

ZHANG Jing,ZHANG Feng-lin,ZHANG Zhen-an

(Department of Respiration，The People′s Hospital of Tangshan City，Tangshan 063000，China)

Objective To investigate the serum expression of CA125 and neuron-specific enolase (NSE) in silicosis patients.Methods Sixty-six silicosis cases and 40 healthy cases were selected randomly from April 2010 to April 2014 in our hospital in this study.Serum levels of CEA,CA125,CA19-9 and NSE were detected by electrochemical luminescence method.Results The levels of CA125 and NSE in silicosis were significantly higher than those of healthy controls (PCA125=0.043，PNSE=0.025).Serum levels of CA125 and NSE in stage Ⅱ patients were significantly higher than that of stage Ⅰ patients (PCA125<0.001，PNSE=0.001),while serum levels of CA125 and NSE in stage Ⅲ patients were higher than that of stage Ⅱ patients (PCA125<0.001，PNSE<0.001).CA125 showed negative correlation with FEV1 (r=-0.11，P=0.04) by Pearson analysis.While NSE showed negative correlation with FVC,FEV1,FEV1/FVC(r=-0.28,PFVC=0.02；r=-0.51，PFEV1=0.042；r=-0.36，PFEV1/FVC=0.019),positive correlation with CA125(r=0.509，PCA125=0.007).Receiver operating characteristic (ROC) curves were used to evaluate the diagnosis value of CA125 and NSE.The area under curve (AUC) of CA125 and NSE were 0.773 and 0.804 respectively.The AUC of combined diagnosis was 0.838.When the cut-off was 12.9 ng/mL,the sensitivity and specificity of NSE were 71% and 84% respectively.Conclusion The serum levels of CA125 and NSE might be an useful diagnostic biomarker.The combined diagnosis can increase the sensitivity and specificity in diagnosis of silicosis.

Silicosis; Neuron-specific enolase; Carbohydrate antigen 125

2014-11-26

唐山市人民醫(yī)院呼吸科，河北 唐山 063000

10.14053/j.cnki.ppcr.201507010