胡利萍, 努力比亞·阿不都克尤木, 潘珂君, 伊法熱·買買提艾力,

買買提艾力·吾布力, 魯曉擘, 張躍新

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 感染科, 新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊, 830054)

艾滋病HAART治療中免疫重建炎性綜合征臨床特征與潛在影響因素探討

胡利萍, 努力比亞·阿不都克尤木, 潘珂君, 伊法熱·買買提艾力,

買買提艾力·吾布力, 魯曉擘, 張躍新

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 感染科, 新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊, 830054)

摘要:目的觀察艾滋病患者高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)啟動后發(fā)生免疫重建炎性綜合(IRIS)的臨床特征，并探討IRIS發(fā)生影響因素。方法以2003年6月—2013年6月接受HAART治療的艾滋病患者102例為研究對象，設(shè)立6個月隨訪期。分別與HAART啟動時，啟動后90 d和180 d檢測患者HIV RNA病毒載量和CD4+細胞計數(shù)，根據(jù)觀察期內(nèi)是否出現(xiàn)IRIS將患者分為IRIS組(19例)和非IRIS組(83例)。收集2組一般資料，實驗室和影像檢查資料。結(jié)果IRIS發(fā)病率18.6%(19/102), HAART啟動后IRIS發(fā)生平均為33 d, 感染類型以結(jié)核分枝桿菌感染為主(57.9%, 11/19)。IRIS組和非IRIS組CD4+細胞計數(shù)基線比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01); HAART啟動后2組HIV RNA病毒載量呈下降趨勢, CD4+細胞計數(shù)呈上升趨勢。經(jīng)分析, HAART啟動時CD4+細胞計數(shù)(OR=6.45, 95% CI∶4.59～15.6)和HAART啟動后HIV RNA病毒載量變化(>2 log10拷貝/mL)(OR=3.12, 95% CI∶1.45～6.24)與IRIS發(fā)生相關(guān)。結(jié)論IRIS多發(fā)生于HAART啟動后3個月內(nèi), HAART啟動前基線CD4+細胞水平越低，HAART啟動后HIV RNA病毒載量變化越大，則患者IRIS發(fā)生風(fēng)險越大，應(yīng)積極開展對癥抗感染治療。

關(guān)鍵詞:艾滋病病毒; 抗逆轉(zhuǎn)病毒治療; 免疫重建炎性綜合; 結(jié)核桿菌

高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)的應(yīng)用有效減少了艾滋病病毒(HIV)感染者機會感染的發(fā)生，延緩艾滋病進程，降低總死亡率，是一種有效的預(yù)防治療措施[1-2]。但某些接受HAART治療的患者即使在HIV-1 RNA表達下降和CD4細胞計數(shù)上升的情況下，病情仍出現(xiàn)惡化，表現(xiàn)為已治愈的機會感染復(fù)發(fā)或新增感染，并可能導(dǎo)致血培養(yǎng)陰性腦膜炎或壞死性淋巴結(jié)炎等炎癥反應(yīng)，這類現(xiàn)象被定義為免疫重建炎性綜合征(IRIS)。IRIS多發(fā)生在HAART后3～6個月，以感染性IRIS最常見。相關(guān)研究報道，HAART后IRIS發(fā)生率約為15%～25%，且不同人群間發(fā)病率存在差異[3-4]。本研究觀察HIV感染者/艾滋病(AIDS)患者HARRT后IRIS發(fā)生率和相關(guān)臨床特征，并初步探討IRIS發(fā)生的潛在影響因素。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取2004年6月—2013年6月于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受HAART治療的HIV/AIDS患者102例為研究對象，均經(jīng)新疆維吾爾自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心或所在地區(qū)市級疾病預(yù)防控制中心HIV抗體確認實驗室血檢陽性，且符合《國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊》關(guān)于啟動HAART治療要求。其中男68例，女34例，平均(36.8±10.1)歲。HIV傳播途徑：經(jīng)性傳播75例，經(jīng)血液傳播20例(包括不潔輸血和靜脈注射吸毒)，不明原因7例。根據(jù)治療手冊規(guī)定啟動HAART治療并隨訪，隨訪6個月，定期隨訪截止時間為2014年1月，分別取HAART啟動時、90 d和180 d為隨訪觀察點。隨訪期間根據(jù)是否出現(xiàn)IRIS將患者分為IRIS組和非IRIS組。患者均簽署知情同意，且研究通過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2　方法

1.2.1治療方法：患者抗病毒藥物方案：奈韋拉平(NVP)+齊多夫定(AZT)+拉米夫定(3TC)或者NVP+司他夫定(d4T)+3TC。對于NVP不能耐受患者，采用依非韋倫(EFV)+AZT+3TC或EFV+d4T+3TC。藥物劑量: AZT 300 mg，2次/d; 3TC 300 mg, 1次/d; d4T 30 mg, 2次/d; EFV 600 mg, 1次/d; NVP初始劑量為200 mg, 1次/d, 若未出現(xiàn)肝功能異常，可增加至2次/d。

1.2.2檢測方法: ① 分別于HAART開始時，開始后90 d、180 d以EDTA真空采血管采集靜脈血2 mL，新鮮標本2 h內(nèi)做染色處理。采用四色免疫熒光染色，用流式細胞儀測定外周血淋巴細胞中CD4+細胞、CD8+細胞的百分率，及各亞群的細胞數(shù); ② 同上述方法，采靜脈血2 mL, 2 h內(nèi)離心分離血漿并置于-80 ℃?zhèn)錂z，制備RNA樣本溶液，采用HIV-1核酸擴增(PCR)熒光定量檢測儀檢測HIV RNA病毒載體量。

1.2.3IRIS診斷：參照艾滋病病毒相關(guān)IRIS國際網(wǎng)絡(luò)研究組織(INSHI)關(guān)于IRIS診斷標準[5]: ① ART治療后出現(xiàn)反應(yīng)；接受ART治療中且出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答，HIV RNA病毒載體量下降>1 log10拷貝/mL; ② ART開始后感染或炎癥狀況暫時或一過性出現(xiàn)惡化; ③ 癥狀不能由下列情況解釋: ART前已知并成功控制的感染，在病程預(yù)計時間范圍內(nèi)出現(xiàn)；藥物毒性副反應(yīng); ART治療失??；依從性不佳。

1.3　觀察指標

觀察期結(jié)束后，收集患者不同觀測點時(HAART啟動前、HAART啟動后90 d和180 d)HIV RNA病毒載量、CD4+細胞計數(shù)檢測資料，并比較IRIS組和非IRIS組患者上述指標差異。治療期間定期行常規(guī)生化、影像學(xué)和病原學(xué)檢查，及時記錄患者并發(fā)癥和其他相關(guān)臨床癥狀。

2結(jié)果

2.1　患者一般資料

102例接受HAART治療的患者中，隨訪期間有19例發(fā)生IRIS，IRIS發(fā)生率為18.6%，見表1。IRIS 和非IRIS組患者在性別比例、年齡、感染途徑、HAART啟動前HIV持續(xù)感染時間、HAART啟動時HIV RNA病毒載量和用藥方案選擇上，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。HAART啟動時CD4+細胞計數(shù)2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

表1　2組一般資料比較

2.2　IRIS患者臨床特征和轉(zhuǎn)歸

19例患者HAART啟動后確診IRIS時間平均33 d, 四分位間距(10～42) d。最早和最晚1例IRIS分別出現(xiàn)在HAART啟動后第6天和第140天, 患者均出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽等癥狀，經(jīng)痰涂片和X線攝片診斷為肺結(jié)核，且HAART啟動前結(jié)核抗體檢測陰性。分析19例患者感染類型：結(jié)核分枝桿菌感染11例(57.9%), 主要為肺結(jié)核，其中1例患者腦部核磁共振顯示異常；皰疹病毒感染5例(26.3%), 包括單純皰疹2例和帶狀皰疹3例；巨細胞病毒感染3例(15.8%), 為巨細胞病毒感染IRIS視網(wǎng)膜炎；此外，19例IRIS患者均對癥行抗感染治療，包括糖皮質(zhì)激素和非甾體類抗炎藥，癥狀均得以緩解。

2.3　病毒和免疫學(xué)檢測結(jié)果

① 基線時, 2組HIV RNA病毒載量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), HAART啟動后, 2組HIV RNA病毒載量均呈下降趨勢; HIV RNA病毒載量較基線變化值比較, 2組在90 d時差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01), 但在180 d時差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); ② 基線時, 2組CD4+細胞計數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01), HAART啟動后，2組HIV RNA病毒載量均呈下降趨勢; CD4+細胞計數(shù)較基線變化值比較, 2組在90 d和180 d時差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2　HAART啟動后HIV RNA病毒載量和CD4+較基線值變化

2.4　IRIS相關(guān)危險因素分析

將HAART啟動時CD4+細胞計數(shù)，HAART啟動后HIV RNA病毒載量和CD4+細胞計數(shù)變化納入多因素回顧分析。根據(jù)IRIS是否發(fā)生(無設(shè)為0，有設(shè)為1)作為因變量，對HAART啟動時CD4+細胞計數(shù), HAART啟動后HIV RNA病毒載量和CD4+細胞計數(shù)變化分別賦值(HIV RNA病毒載量變化: <2 log10拷貝/mL 設(shè)為1, >2 log10拷貝/mL設(shè)為2; CD4+細胞計數(shù)變化: <50×106個/L設(shè)為1, >50×106個/L設(shè)為2)作為自變量，進行多元逐步logistic回歸分析，結(jié)果顯示，HAART啟動時CD4+細胞計數(shù)和HAART啟動后HIV RNA病毒載量變化(>2 log10拷貝/mL)是IRIS發(fā)生的危險因素，見表3。

表3　IRIS發(fā)生危險因素分析

3討論

艾滋病患者由于細胞免疫功能受損，易發(fā)生多種機會性感染。當ART重建患者免疫系統(tǒng)后，原先的潛伏性感染會轉(zhuǎn)變?yōu)轱@性感染，導(dǎo)致機體出現(xiàn)嚴重的感染癥狀。目前, IRIS發(fā)生機制尚未明確，可能解釋為: ① 免疫缺陷患者感染時自然免疫反應(yīng)與獲得性免疫反應(yīng)協(xié)調(diào)功能失衡[6]。Barber等[7]通過建立IRIS小鼠模型，認為由于存在CD4細胞缺乏，免疫移植后患者感染病原菌后，巨噬細胞因CD4+T細胞產(chǎn)生的干擾素(IFN)-γ不足而無法完全活化，導(dǎo)致病原菌大量繁殖。當機體免疫重建后, IFN-γ大量產(chǎn)生并進一步活化巨噬細胞，釋放促炎癥介質(zhì)，造成組織器官炎癥反應(yīng); ② 與抗原特異性CD4+T細胞有關(guān)[8]。Wilson等[9]則認為IRIS發(fā)生與T細胞針對特異性抗原擴增和失調(diào)導(dǎo)致的免疫反應(yīng)有關(guān)。此外，也有學(xué)者從基因?qū)用婵紤]，IRIS發(fā)生于部分攜帶特殊人類白細胞抗原(HLA)的等位基因有關(guān)。

本研究中, 102例HIV病毒感染患者中有18.6%(19/102)出現(xiàn)IRIS, 這與相關(guān)文獻報道基本一致[10-11]。IRIS多發(fā)生在ART治療后3個月內(nèi)，可累及全身各個組織器官，通常根據(jù)病因分為感染性和非感染性。其中感染性以桿菌感染(結(jié)核分歧桿菌、鳥分支歧菌等)，病毒感染(帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒等)和真菌感染(隱球病菌的)多見[12]。本研究19例病例中，有17例(89.5%)在HAART啟動后90 d內(nèi)出現(xiàn)IRIS, 感染類型主要為結(jié)核分歧桿菌感染11例(57.9%), 其他依次皰疹病毒感染5例和巨細胞病毒感染3例。

HIV感染最明確的免疫學(xué)特征是CD4+細胞計數(shù)明顯下降，而ART后快速重建的免疫系統(tǒng)可能與IRIS產(chǎn)生密切相關(guān)[13]。有研究顯示，患者CD4+細胞計數(shù)<100×106個/L時啟動HAART會增加患者IRIS出現(xiàn)的風(fēng)險。本研究中，2組患者HAART啟動后CD4+細胞計數(shù)均呈現(xiàn)上升趨勢, HAART啟動時IRIS組患者CD4+細胞計數(shù)顯著低于非IRIS組。這可能是因為CD4+細胞計數(shù)越低，患者機會感染危險越高，進行性免疫損害越嚴重，機體對免疫功能自身穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)能力越差所致[14]。另一方面, HIV RNA病毒載量在HAAR啟動后變化程度顯著影響IRIS發(fā)生[15], 本研究分析結(jié)果顯示, HIV RNA病毒載量變化(>2 log10拷貝/mL)是IRIS發(fā)生的危險因素。Yukari等[16]研究發(fā)現(xiàn), HIV RNA下降>2.5 log10拷貝/mL是IRIS發(fā)生的獨立危險因素。

IRIS的預(yù)防和治療相對棘手，除了在患者出現(xiàn)嚴重免疫抑制之前行HAART治療外，在HAART啟動前徹底篩查活動性機會感染也相當重要。有研究[17]顯示，機會感染確診后過早行HAART是誘發(fā)IRIS的危險因素，世界衛(wèi)生組織建議對CD4+細胞計數(shù)<200個/μL患者在抗結(jié)合治療2周至2個月后開展HAART[18]。本研究中, 19例患者經(jīng)皮質(zhì)激素和非甾體類藥物治療后，炎癥反應(yīng)均有所緩解，但由于觀察時間較短，故觀察期外患者疾病轉(zhuǎn)歸無法統(tǒng)計。

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Study on clinical features of HAART associated immune reconstitution inflammatory syndrome and its potential risk factors

HU Liping, Nurbiya·Abdul Keyoumu, PAN Kejun, Yifare·Maitiaili,

Maitiaili·Wubuli, LU Xiaobo, ZHANG Yuexin

(DepartmentofInfectiousDisease,TheFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedical

University,Urumchi,Xinjiang, 830054)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe clinical features of highly active anti-retroviral therapy (HAART) associated immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) and explore its potential risk factors. MethodsA total of 102 HIV/AIDS patients treated with HAART from June 2003 to June 2013 were selected and followed up for 6 months. Blood sample were collected before HAART, 90 days and 180 days after HAART in order to detect level of HIV RNA viral load and CD4+cell count. Patients were assigned to IRIS group (n=19) and non-IRIS group (n=83) according to the occurrence of IRIS.ResultsThe incidence of IRIS was 18.6%(19/102), and the average length from initiation to IRIS occurrence was 33 days, and mycobacterium tuberculosis infection was the main infection type (57.9%,11/19). There was significant difference in CD4+cell count at baseline between the IRIS group and the non-IRIS group (P<0.01). After HAART initiation, the HIV RNA viral load declined and CD4+cell count increased in both groups. A correlation was found between IRIS occurrence, the CD4+cell count at baseline (OR=6.45, 95% CI∶4.59～15.6) and changes(>2 log10 copies/mL) of HIV RNA viral load (OR=3.12, 95% CI∶1.45～6.24). ConclusionIRIS usually occur within 3 months after HAART initiation. The lower level of CD4+cell count at baseline, the greater change of HIV RNA viral load after HARRT initiation, and this correlation may indicate the higher risk of IRIS.

KEYWORDS:human immunodeficiency virus；highly active anti-retroviral therapy; immune reconstitution inflammatory syndrome; mycobacterium tuberculosis

通信作者:買買提艾力·吾布力, E-mail: mamatali@126.com

基金項目:全國全球基金艾滋病項目2012年支持社會組織參與艾滋病防治工作項目(CSO-2012-活-15)

收稿日期:2014-12-17

中圖分類號:R 512.91

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)07-021-04DOI: 10.7619/jcmp.201507005