脂聯(lián)素和非酒精性脂肪性肝病與結(jié)直腸腺瘤相關(guān)性的臨床研究

陶文武1李海義2*高峰1

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院消化科1(830001)兒科研究所2

背景：結(jié)直腸癌(CRC)發(fā)病率和死亡率在我國(guó)呈逐年上升趨勢(shì)，其可由結(jié)直腸腺瘤(CRA)發(fā)展而來。研究顯示脂聯(lián)素和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)可能與CRA相關(guān)。目的：探討脂聯(lián)素和NAFLD與CRA的相關(guān)性。方法：納入2012年2月-2014年3月新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院行結(jié)腸鏡和腹部CT檢查的患者938例，按結(jié)腸鏡和病理學(xué)檢查結(jié)果分為CRA組和對(duì)照組(未發(fā)現(xiàn)CRA)。回顧性分析患者臨床資料，包括性別、年齡、糖尿病史、高血壓病史、吸煙史、血脂和轉(zhuǎn)氨酶水平、空腹血糖等；采用ELISA法檢測(cè)患者脂聯(lián)素水平；分析脂聯(lián)素、NAFLD等因素與CRA的相關(guān)性。結(jié)果：CRA組脂聯(lián)素水平為(9.87±2.14) μg/mL，對(duì)照組為(12.25±4.78) μg/mL，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CRA組NAFLD患者比例顯著高于對(duì)照組(24.4%對(duì)17.6%，P<0.05)。Logistic回歸分析顯示男性、年齡>50歲、NAFLD、脂聯(lián)素<12.25 μg/mL為CRA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)論：脂聯(lián)素水平降低是CRA的危險(xiǎn)因素，NAFLD患者是CRA的易感人群。性別、年齡、脂聯(lián)素水平、NAFLD與CRA發(fā)生相關(guān)。

關(guān)鍵詞結(jié)直腸腫瘤；非酒精性脂肪性肝??；脂聯(lián)素；危險(xiǎn)因素

脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，與肥胖、胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化等相關(guān)。研究[1]顯示，脂聯(lián)素與結(jié)直腸癌(CRC)的發(fā)生密切相關(guān)。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是除外酒精和其他明確的肝損害因素所致的以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征，是我國(guó)最常見的慢性肝病之一[2]。近年來，CRC發(fā)病率和死亡率在我國(guó)呈逐年上升趨勢(shì)，研究認(rèn)為大部分CRC由結(jié)直腸腺瘤(CRA)發(fā)展而來，此過程可能約需10年時(shí)間[3-4]。腺瘤-異型增生-癌是CRC的演變模式，關(guān)注CRA的致病危險(xiǎn)因素對(duì)降低CRC的發(fā)病率有重要意義[5]。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合征(MS)及其組成成分與CRA和CRC的發(fā)病有關(guān)[6-7]。NAFLD是MS在肝臟的表現(xiàn)，其亦與結(jié)直腸腫瘤的發(fā)病有關(guān)[8]。本文旨在探討脂聯(lián)素和NAFLD與CRA的相關(guān)性。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

納入2012年2月-2014年3月新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院行結(jié)腸鏡和腹部CT檢查的患者。排除免疫性肝病、酒精性脂肪性肝病、結(jié)直腸癌、息肉、炎癥性腸病患者。患者按結(jié)腸鏡和病理學(xué)檢查結(jié)果分為CRA組和對(duì)照組(未發(fā)現(xiàn)CRA)。所有入選者均簽署知情同意書。

二、研究方法

1. 資料采集：采集患者性別、年齡、糖尿病史、高血壓病史、吸煙史、血脂(TG、TC、HDL-C、LDL-C)和轉(zhuǎn)氨酶(AST、ALT)水平、空腹血糖等，對(duì)上述資料進(jìn)行回顧性分析。

2. 診斷標(biāo)準(zhǔn)：高脂血癥診斷參考“中國(guó)成人血脂異常防治指南”[9]標(biāo)準(zhǔn)：TC>5.2 mmol/L、TG>1.7 mmoL/L、LDL-C>3.12 mmoL/L、HDL-C<0.9 mmol/L，符合1項(xiàng)以上者即可診斷。NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：凡具備下列第1~5項(xiàng)和第6或第7項(xiàng)中任何一項(xiàng)者即可診斷為NAFLD：①有易患因素，肥胖、2型糖尿病、高血脂癥；②無飲酒史或飲酒折合酒精量男性每周<140 g，女性每周<70 g；③除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃院妥陨砻庖咝愿尾〉瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾?。虎艹l(fā)疾病的臨床表現(xiàn)外，可有乏力、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等癥狀和體征；⑤血清轉(zhuǎn)氨酶、轉(zhuǎn)鐵蛋白升高；⑥符合脂肪性肝病的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑦肝組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3. 脂聯(lián)素檢測(cè)：采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血5 mL，采用ELISA試劑盒(廈門慧嘉生物科技有限公司)檢測(cè)血清脂聯(lián)素水平。48孔板中每孔加入純化的抗脂聯(lián)素抗體2 μL、包被，制成固相抗體，每孔依次加入脂聯(lián)素辣根過氧化物酶(HRP)標(biāo)記的脂聯(lián)素抗體4 μL，形成抗體-抗原-酶標(biāo)抗體復(fù)合物，洗滌后加入底物TMB顯色。TMB在HRP的催化下轉(zhuǎn)化成藍(lán)色，并在酸的作用下最終轉(zhuǎn)化成黃色，顏色深淺與樣品脂聯(lián)素水平呈正相關(guān)，在酶標(biāo)儀450 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度(A)值，通過標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算樣品中脂聯(lián)素水平。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié)果

一、一般情況

共938例患者納入研究，CRA組295例，其中男168例，女127例；漢族181例，維吾爾族89例，哈薩克族24例，回族1例，平均年齡(41.2±9.8)歲。對(duì)照組643例，其中男282例，女361例；漢族365例，維吾爾族183例，哈薩克族93例，其他民族2例，平均年齡(39.0±10.2)歲。938例患者中，185例(19.7%)診斷為NAFLD，其中CRA組72例，對(duì)照組113例。

二、CRA相關(guān)因素分析

與對(duì)照組相比，CRA組TG>1.7 mmol/L、AST>45 U/L、ALT>40 U/L患者比例顯著升高，脂聯(lián)素水平顯著降低(P均<0.05)(表1)。與對(duì)照組相比，CRA組男性、年齡>50歲、吸煙史>5年、高血壓病史>3年、糖尿病史>3年、高脂血癥、NAFLD患者比例顯著升高，哈薩克族比例顯著降低(P均<0.05)(表2)。Logistic回歸分析顯示男性、年齡>50歲、NAFLD和脂聯(lián)素<12.25 μg/mL為CRA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)(表3)。

進(jìn)一步分析顯示，72例NAFLD伴CRA患者中40~60歲人群居多，其中男性多于女性(42∶30)。脂聯(lián)素<12.25 μg/mL者與脂聯(lián)素≥12.25 μg/mL者相比，CRA檢出率明顯升高[42.0%(126/300)對(duì)26.5%(169/638)，P<0.05)]。

表1　CRA組和對(duì)照組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

表2　CRA組和對(duì)照組CRA相關(guān)因素比較 n(%)

表3　CRA危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

討論

CRA是消化系統(tǒng)常見腫瘤，在多種危險(xiǎn)因素作用下可轉(zhuǎn)變?yōu)镃RC，因而受到廣泛關(guān)注。NAFLD是一種與胰島素抵抗、遺傳易感相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，其發(fā)病機(jī)制與高脂飲食、肥胖、高血壓、高血脂、2型糖尿病有關(guān)，而上述危險(xiǎn)因素亦與CRC相關(guān)[6，11]。本研究結(jié)果顯示，CRA組NAFLD患者比例顯著高于對(duì)照組，提示NAFLD患者是CRA的易感人群。

本研究多因素Logistic回歸分析顯示，男性、年齡>50歲、NAFLD、脂聯(lián)素<12.25 μg/mL是CRA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步證實(shí)NAFLD與CRA的發(fā)生有關(guān)。NAFLD患者中以40~60歲CRA檢出率最高，且男性多于女性，此可能與發(fā)病機(jī)制有關(guān)。進(jìn)一步分析顯示，脂聯(lián)素<12.25 μg/mL患者的CRA檢出率明顯高于脂聯(lián)素水平正常患者，且男性高于女性。證實(shí)CRA與代謝異常、脂聯(lián)素水平有關(guān)。有研究[12]指出，脂聯(lián)素可通過抑制血管生成，從而發(fā)揮抑癌作用。脂聯(lián)素水平降低與CRC及其分化水平、Dukes分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，有望成為臨床上治療和監(jiān)測(cè)CRC的手段之一[13]。本研究結(jié)果顯示CRA組脂聯(lián)素水平顯著低于對(duì)照組，但研究樣本量較少，尚需更大樣本進(jìn)一步證實(shí)。

NAFLD可能伴有胰島素抵抗，而糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)代償性高胰島素血癥，高胰島素可能刺激瘤體形成。研究[14]顯示，暴露于外源性胰島素超過5年，CRC風(fēng)險(xiǎn)增加約5倍。高胰島素血癥可能是糖尿病和結(jié)直腸腫瘤及其癌前病變的一個(gè)關(guān)聯(lián)因素。

研究[15]顯示，隨著伴發(fā)代謝綜合征組分?jǐn)?shù)量的增多，CRC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。我們認(rèn)為對(duì)于有如下2項(xiàng)以上因素者：男性、年齡>50歲、吸煙史>5年、高血壓病史>3年、糖尿病史>3年、高脂血癥、NAFLD、脂聯(lián)素<12.25 μg/mL患者，建議予以CRA篩查，降低結(jié)直腸腫瘤的發(fā)病率。

高脂血癥、長(zhǎng)期高脂飲食可導(dǎo)致膽汁分泌增加，以致在腸道轉(zhuǎn)化的次級(jí)膽汁酸增加，次級(jí)膽汁酸通過激活α-蛋白激酶C，誘發(fā)結(jié)直腸上皮細(xì)胞和腺瘤細(xì)胞增殖，引起CRA細(xì)胞癌變[16]。本研究中，哈薩克族患者CRA發(fā)病率低于漢族和維吾爾族人群，可能與哈薩克族人群的飲食習(xí)慣有關(guān)，但相關(guān)結(jié)論仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，男性、年齡>50歲、脂聯(lián)素<12.25 μg/mL以及NAFLD是CRA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)具有上述因素的患者，應(yīng)定期進(jìn)行CRA篩查，有助于提高CRA檢出率和早期發(fā)現(xiàn)率，對(duì)及時(shí)治療和預(yù)后具有重要意義。

參考文獻(xiàn)

1 尹福忠，師水生. 脂聯(lián)素在大腸癌中的表達(dá)及意義[J]. 國(guó)際消化病雜志, 2008, 28 (4): 344-347.

2 葛均波，徐永健. 內(nèi)科學(xué)[M]. 8版. 北京：人民衛(wèi)生出版社, 2013: 408-409.

3 Morson BC. Genesis of colorectal cancer[J]. Clin Gastroenterol, 1976, 5 (3): 505-525.

4 Wong VW, Wong GL, Tsang SW, et al. High prevalence of colorectal neoplasm in patients with non-alcoholic steatohepatitis[J]. Gut, 201l, 60 (6): 829-836.

5 Levin B, Lieberman DA, McFarland B, et al; American Cancer Society Colorectal Cancer Advisory Group; US Multi-Society Task Force; American College of Radiology Colon Cancer Committee. Screening and surveillance for the early detection of colorectal cancer and adenomatous polyps, 2008: a joint guideline from the American Cancer Society, the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer, and the American College of Radiology[J]. Gastroenterology, 2008, 134 (5): 1570-1595.

6 Siddiqui AA. Metabolic syndrome and its association with colorectal cancer: a review[J]. Am J Med Sci, 2011, 341 (3): 227-231.

7 Ashbeck EL, Jacobs ET, Martinez ME, et al. Components of metabolic syndrome and metachronous colorectal neoplasia[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2009, 18 (4): 1134-1143.

8 Lee YI, Lim YS, Park HS. Colorectal neoplasms in relation to non-alcoholic fatty liver disease in Korean women: a retrospective cohort study[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2012, 27 (1): 91-95.

9 中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì). 中國(guó)成人血脂異常防治指南[J]. 中華心血管病雜志, 2007, 35 (5): 390-410.

10葛均波，徐永健. 內(nèi)科學(xué)[M]. 8版. 北京：人民衛(wèi)生出版社, 2013: 409-410.

11陳坤，裘炯良，張揚(yáng). 大腸癌危險(xiǎn)因素的Meta分析[J]. 浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2002, 31 (4): 254-258.

12王政，羅和生. 脂聯(lián)素與大腸癌的相關(guān)性[J]. 海南醫(yī)學(xué), 2010, 21 (17): 120-123.

13張建良，譚志軍，郭雪西，等. 脂聯(lián)素受體的表達(dá)與大腸癌分期和分級(jí)的關(guān)系[J]. 腫瘤防治研究, 2012, 39 (4): 428-431.

14Gupta AK, Melton LJ 3rd, Petersen GM, et al. Changing trends in the incidence, stage, survival, and screen-detection of colorectal cancer: a population-based study[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2005, 3 (2): 150-158.

15李莉，黃河浪，張熙赟，等. 代謝綜合征與結(jié)直腸癌的相關(guān)性研究[J]. 中華胃腸外科雜志, 2011, 14 (12): 948-951.

16Mcmillan L, Butcher SK ,Pongracz J, et al. Opposing effect of butyrate and bile acids on apoptosis of human colon adenoma cells: differential activation of PKC and MAP kinases[J]. Br J Cancer, 2003, 88 (5): 748-753.

(2014-04-06收稿；2014-07-04修回)

Correlations between Adiponectin, Non-alcoholic Fatty Liver Disease and Colorectal Adenoma

TAOWenwu1,LIHaiyi2,GAOFeng1.1DepartmentofGastroenterology,2PediatricsResearchInstitute,XinjiangUygurAutonomousRegionPeople’sHospital,Urumqi(830001)

Correspondence to: LI Haiyi, Email: limomo76@163.com

Background: The prevalence and mortality of colorectal cancer (CRC) are increasing in China recently. Colorectal adenoma (CRA) can develop and progress into CRC. Studies have shown that adiponectin and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) may correlate with CRA. Aims: To investigate the correlations between adiponectin, NAFLD and CRA. Methods: A total of 938 patients undergoing colonoscopy and abdominal CT examination from Feb. 2012 to Mar. 2014 at Xinjiang Uygur Autonomous Region People’s Hospital were enrolled and assigned into CRA group and control group (without CRA) according to the results of colonoscopic and histopathological examination. Retrospective analysis of clinical data including gender, age, history of diabetes mellitus, hypertensive disease and smoking, levels of blood lipid, transaminase and fasting blood glucose. Level of adiponectin was determined by ELISA. Correlations between adiponectin, NAFLD and CRA were analyzed. Results: Levels of adiponectin in CRA group and control group were (9.87±2.14) μg/mL and (12.25±4.78) μg/mL, respectively, the difference between the two groups was statistically significant (P<0.05). Rate of patients with NAFLD in CRA group was significantly higher than that in control group (24.4%vs. 17.6%,P<0.05). Male, age>50 years, NAFLD and adiponectin level<12.25 μg/mL were identified as the independent CRA-related factors (P<0.05). Conclusions: Lower level of adiponectin is a risk factor of CRA. Patients with NAFLD are more susceptible for CRA. Gender, age, level of adiponectin and NAFLD are correlated with CRA.

Key wordsColorectal Neoplasms;Non-Alcoholic Fatty Liver Disease;Adiponectin;Risk Factors

通信作者*本文，Email: limomo76@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.01.010