韓根根綜述，陳慶偉審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院，重慶400010）

尿清蛋白肌酐比值與冠心病危險因素的研究進(jìn)展

韓根根綜述，陳慶偉審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院，重慶400010）

白蛋白類；肌酸酐/尿；冠心病；數(shù)學(xué)計算；綜述

尿微量清蛋白（MAU）是指尿常規(guī)實驗室檢查，蛋白定性是陰性，而尿中的清蛋白含量在20～200 mg/L，健康人的尿液中清蛋白含量不超過20 mg/L。MAU最初用于糖尿病腎臟病（DKD）及高血壓腎損害的評估，是診斷早期或輕微腎臟損害的敏感指標(biāo)[1-2]，其監(jiān)測方法有3種：（1）收集24 h尿，測24 h尿中總的清蛋白量；（2）收集4 h或夜間8 h尿，計算單位時間尿清蛋白排泄率；（3）即刻尿清蛋白與尿肌酐的比值（ACR）。3種不同的檢測方法中，ACR更加穩(wěn)定且檢測方法方便，只需要檢測單次隨機晨尿即可，故推薦使用ACR。近年來研究發(fā)現(xiàn)，ACR除了對慢性腎臟疾病腎功能的分期評估有重要指導(dǎo)價值外，還對預(yù)測冠狀動脈的狹窄程度及冠心病發(fā)病率及經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)介入治療（PCI）再灌注后心功能的變化及再狹窄、冠心病預(yù)后等方面具有重要的臨床意義[3]。隨著高脂飲食、吸煙、運動的減少、環(huán)境污染的加重，我國冠心病的發(fā)病率正在逐年上升[4-7]，對冠心病的早期預(yù)測、早期發(fā)現(xiàn)、早期治療就顯得格外重要，本文對ACR與冠心病的危險因素作一綜述，以指導(dǎo)臨床醫(yī)生及早發(fā)現(xiàn)冠心病及潛在風(fēng)險，并早期實施正確干預(yù)，達(dá)到改善冠心病預(yù)后的目的。

1 ACR與冠心病危險因素的關(guān)系

1.1 ACR與糖尿病 一項國外研究顯示，通過對2型糖尿病患者的篩查發(fā)現(xiàn)，合并MAU的患者高達(dá)40%，而在中國針對糖尿病患者調(diào)查的結(jié)果更是意外，合并MAU的比例要明顯高于此結(jié)果，這可能與我國糖尿病的低知曉率、血糖的低達(dá)標(biāo)率有關(guān)。而國內(nèi)對2型糖尿病患者進(jìn)行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，43.0%的患者有蛋白尿，其中MAU為30.4%，大量蛋白尿為12.6%[8]。MAU的形成可能是由于高糖的刺激，胰島素樣生長因子和生長激素等大量細(xì)胞因子過度表達(dá)，使本來已經(jīng)異常的腎血流加重，從而導(dǎo)致腎小球的高灌注和高濾過，進(jìn)而影響腎臟毛細(xì)血管的通透性，刺激腎系膜細(xì)胞增生，細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，且引起氧化脂質(zhì)累積和炎癥，促進(jìn)腎小球基底膜的膠原硬化，最終致使腎小球濾過膜上的電荷選擇性屏障受損，尿中蛋白排出增多[9]。而腎小管重吸收功能降低則是引起蛋白增加的另一重要原因，由于胰島素參與近端小管細(xì)胞重吸收清蛋白的調(diào)控過程，胰島素抵抗時清蛋白重吸收減少[10]。而且胰島素抵抗和高血糖時，腎小管管腔內(nèi)和微絨毛間的轉(zhuǎn)移阻力增加和軸流速率增加影響，從而影響清蛋白重吸收。一般在經(jīng)歷5～10年后1型糖尿病患者開始出現(xiàn)MAU，而其中約80%的患者最終發(fā)展為DKD，多數(shù)患者死亡原因為慢性腎功能衰竭；而在2型糖尿病剛被發(fā)現(xiàn)時約有40%的患者已經(jīng)有MAU，其中多數(shù)患者死因為心血管疾病，糖尿病又被稱為冠心病的等危癥。而ACR升高的不同程度所對應(yīng)的DKD分期也是不同的，而且ACR能否控制其不進(jìn)入大量蛋白尿階段關(guān)系著對糖尿病預(yù)后及并發(fā)癥的進(jìn)展；為此，指南建議對2型糖尿病自診斷之日起、1型糖尿病病史大于5年均應(yīng)常規(guī)檢測ACR，并且每年復(fù)查，盡早發(fā)現(xiàn)DKD，并針對性地做出干預(yù)措施[11]。

在糖尿病患者中，ACR陽性說明可能已有早期DKD的可能，同時提示合并心血管疾病的危險性增加。ACR的升高對糖尿病患者是否合并大血管、微血管及糖尿病視網(wǎng)膜病變具有非常重要的意義，同時ACR升高者表明冠狀動脈可能已經(jīng)發(fā)生粥樣硬化或狹窄。一項關(guān)于ACR與冠狀動脈病變程度的研究顯示，在糖尿病患者中，ACR陽性組的冠狀動脈病變積分和冠狀動脈病變血管數(shù)明顯高于ACR陰性組，糖尿病指南中ACR水平不適宜于預(yù)測冠狀動脈狹窄程度，如果降低ACR的值，那么對冠心病的嚴(yán)重程度及不良預(yù)后的預(yù)測得以明顯提高[12]；ACR水平與左心室射血分?jǐn)?shù)呈明顯負(fù)相關(guān)，提示高水平的ACR可能會引起左心室功能的減退，同時如果在嚴(yán)格控制血糖的同時降低ACR可延緩心室重構(gòu)并對心功能的改善也有一定幫助[1，13]；因此ACR不僅在評價冠心病的發(fā)病率上有重要作用而且在評估冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度上同樣具有不可忽視的價值[4]。

1.2 ACR與高血壓 國外關(guān)于高血壓患者的研究發(fā)現(xiàn)，15%～56%高血壓患者出現(xiàn)ACR升高，血壓控制不佳的高血壓患者發(fā)生率更高，尤其是在合并已知心血管危險因素的患者。而國內(nèi)的研究顯示在高血壓而未合并糖尿病的患者中約有66%出現(xiàn)MAU，ACR升高不僅可反映全身血管內(nèi)皮受損，甚至對動脈粥樣硬化是否合并了缺血性心臟病也起了一定程度的推斷作用[14]；MAU升高往往先于尿檢，是反映高血壓腎損害的早期指標(biāo)。

ACR可作為高血壓患者心血管疾病風(fēng)險增加的早期、獨立的標(biāo)志物。而高血壓出現(xiàn)ACR升高的可能機制[15]：（1）高血壓可引起腎小球毛細(xì)血管壓力增高，造成腎小球基底膜的損傷、孔徑增加和電荷屏障的破壞，隨著病程的發(fā)展，腎小球動脈出現(xiàn)硬化，腎小管出現(xiàn)玻璃樣變性，從而導(dǎo)致腎小管和腎小球功能降低，促使腎小球清蛋白漏出增加，而清蛋白在腎小管的重吸收減少，最終形成清蛋白尿；（2）腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損壞，同時激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，血管緊張素Ⅰ生成增加，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)化生長因子β、血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素-1等多種細(xì)胞因子和血管活性因子釋放，引起腎小球基底膜結(jié)構(gòu)損傷，而致使ACR升高；（3）患者血流動力學(xué)異常、脈壓差增大、血壓晝夜波動大或紊亂、血管的炎性反應(yīng)等因素也可能加速MAU的形成[16]。

MAU不僅反映血管內(nèi)皮功能障礙，還是高血壓腎損害的早期標(biāo)志物。而現(xiàn)在只需留取隨機尿測定ACR即可進(jìn)行高血壓腎損害的早期臨床篩查；隨著研究的進(jìn)展，高血壓合并MAU患者中冠心病及心血管事件的發(fā)病率、動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生率明顯高于MAU陰性患者[17]。研究發(fā)現(xiàn)，中度高血壓患者伴有MAU較無MAU左心室肥厚患病率增加，高ACR相關(guān)的左心室肥厚獨立于年齡、高血壓、糖尿、種族、血清肌酐或吸煙，這表明心肌損傷與ACR升高水平相關(guān)[13]。高血壓或臨界高血壓合并MAU患者冠心病發(fā)生風(fēng)險比未合并MAU的患者高4倍。通過冠狀動脈造影證實，在高血壓患者中，ACR升高的患者冠心病的發(fā)病率及病變程度比ACR正常者明顯增高，多根血管病變的發(fā)生率也明顯升高[16]。通過對高血壓性心臟病患者降壓治療后再對MAU進(jìn)行評估。在ACR仍高的患者中，通過治療MAU，ACR下降的患者其心臟病相關(guān)性死亡、腦卒中、急性冠狀動脈綜合征的發(fā)生率較ACR持高不下者明顯降低。最后結(jié)果證實，高血壓性心臟病患者中，ACR降低的患者心腦血管事件風(fēng)險較ACR居高不降者降低了30%～40%[1]，表明通過合理的治療減少MAU有助于顯著降低心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險。這說明ACR升高可能反映了全身血管內(nèi)皮功能的損傷，且內(nèi)皮損傷程度與ACR升高水平顯著相關(guān)。

1.3 ACR與冠心病其他危險因素 在沒有明顯心血管疾病但合并ACR升高的2型糖尿病患者中，頸動脈內(nèi)膜增厚程度明顯提高冠心病的危險分層，且頸動脈內(nèi)膜中層厚度進(jìn)展越快而患者未來心血管事件的風(fēng)險就越更高[18]。而Kasami等[5]研究表明，在無冠心病史的糖尿病患者中，頸動脈粥樣硬化程度與冠狀動脈病變程度可能是密切相關(guān)的。在2型糖尿病MAU與心血管病危險因素的研究中顯示，血脂、血壓等多種危險因素的異常影響2型糖尿病患者M(jìn)AU水平，且ACR與血脂異常、胰島素抵抗呈正相關(guān)[19]。在心血管疾病高?；颊咧校锳CR升高者頸動脈粥樣硬化及外周動脈疾病的危險性均增加[20]。眾所周知，高血壓、血脂代謝紊亂是冠心病、動脈粥樣硬化的重要危險因素，糖尿病又是冠心病的等危癥，在ACR升高、高血糖、高血壓、血脂異常、高尿酸血癥等危險因素共同作用下，致使血管的內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管修復(fù)功能受損、巨噬細(xì)胞集落刺激因子、白介素-3及粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的增加、氧化脂質(zhì)沉積及脂質(zhì)斑塊形成等，促進(jìn)冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生及冠狀動脈狹窄的進(jìn)展[15，20-22]。

2 ACR與冠心病

20世紀(jì)末研究發(fā)現(xiàn)，在伴有微量或大量清蛋白尿的患者中，心臟缺血性改變陽性結(jié)果比正常清蛋白尿顯著升高。根據(jù)Dayan等[23]的研究，冠狀動脈鈣化評分、MAU和尿酸被確定為心血管事件及其預(yù)后的獨立預(yù)測因子，且通過冠狀動脈造影檢查后，伴ACR升高的患者有更嚴(yán)重的冠心病。Sharma等[24]研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者M(jìn)AU明顯高于非冠心病患者。因此，MAU可作為篩選心血管疾病的重要生物標(biāo)志物。而在無癥狀的2型糖尿病但伴有ACR升高的患者50%以上患冠心病[25]?；加泄谛牟〉幕颊咧蠥CR顯著高于無冠心病者，ACR在預(yù)測顯著冠狀動脈狹窄方面對頸動脈內(nèi)中膜厚度具有附加效應(yīng)。在伴有亞臨床動脈粥樣硬化的2型糖尿病患者中，ACR為顯著冠狀動脈狹窄的獨立預(yù)測因素，且ACR與心血管事件的相關(guān)性可擴展到很低的水平，如果ACR升高到一定的水平，心血管事件的發(fā)病率也會相應(yīng)增高。同時ACR增加的數(shù)值與心腦血管事件風(fēng)險呈顯著正相關(guān)[5，23，26]。Kim 等[27]研究證實，與 ACR陰性的患者相比，ACR陽性患者冠心病的發(fā)生率更高，校正傳統(tǒng)心血管危險因素后，ACR是冠心病的獨立預(yù)測因素。且在無癥狀的2型糖尿病患者中，ACR與冠心病的高風(fēng)險率和較差的臨床預(yù)后相關(guān)。一項關(guān)于MAU與心肌梗死的研究證明，隨著ACR升高，急性心肌梗死1個月內(nèi)的再住院率及死亡率也明顯增加，因此ACR有望成為急性心肌梗死后患者管理中常規(guī)監(jiān)測的臨床生化指標(biāo)[28]。MAU已成為心血管風(fēng)險的一個重要預(yù)測指標(biāo)[29]。對2型糖尿病合并MAU的患者行多重危險因素干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，心血管病變、視網(wǎng)膜病變、自主神經(jīng)病變的發(fā)生率下降50%。Arnl?v等[30]研究發(fā)現(xiàn)，男性ACR值高于3.9 mg/g和女性高于7.5 mg/g的人群患心血管疾病的風(fēng)險是低ACR值人群的3倍。而腎功能與心腦血管終末事件的研究表明，尿蛋白排泄率高于200 mg/min的患者比低于200 mg/min及尿檢正?；颊吣I臟疾病進(jìn)展和心血管事件死亡率高6倍。Olsen等[31]研究表明，尿液ACR值每上升10倍，心肌梗死和心血管死亡的風(fēng)險比分別增加45.0%和97.7%。

3 ACR與支架術(shù)后再狹窄的關(guān)系

Chen等[32]研究證實，MAU水平可作為心肌血流灌注不足的獨立預(yù)測因子并且與ST段抬高心肌梗死患者急診PCI預(yù)后不良有關(guān)。艾民等[33]對PCI治療后再狹窄的研究顯示，冠心病患者支架植入術(shù)后1年支架內(nèi)再狹窄與患者支架術(shù)前的ACR水平相關(guān)，ACR是支架術(shù)后再狹窄很好的預(yù)測指標(biāo)，且與再狹窄的嚴(yán)重程度相關(guān)。

4 小 結(jié)

ACR常與冠心病的傳統(tǒng)危險因素如高血壓、糖尿病、血脂異常等伴發(fā)，ACR升高可能反映了多種冠心病危險因素的聚集，ACR與諸多危險因素具有多種共同的致動脈硬化作用，從而可能加速、惡化冠心病的動脈硬化進(jìn)程、并預(yù)示預(yù)后欠佳。因此，在臨床工作中應(yīng)強調(diào)對ACR的重視，尤其是在合并糖尿病、外周動脈粥樣硬化的患者，應(yīng)注重早期檢測，可能有助于提高對冠心病致病機制的認(rèn)識，有利于對心血管疾病患者的診斷、治療及預(yù)后評估。通過檢測ACR發(fā)現(xiàn)潛在病變，并在治療中積極干預(yù)，有助于延緩動脈粥樣硬化疾病的進(jìn)展。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.14.013

:A

:1009-5519（2015）14-2127-03

2015-02-16）

韓根根（1986-），男，河南鄲城人，碩士研究生，主要從事老年心血管疾病研究；E-mail：hangengen@126.com。

陳慶偉（E-mail：chenqwcq@163.com）。