于 雷，饒開(kāi)晴，董傳豪，徐亞歐

(西南民族大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，成都 610041)

禽蛋糖皮質(zhì)激素對(duì)子代生長(zhǎng)發(fā)育的程序化影響

于 雷，饒開(kāi)晴*，董傳豪，徐亞歐

(西南民族大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，成都 610041)

禽蛋內(nèi)包含許多源于母體的激素，其中糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids，GCs)在禽類(lèi)組織的分化、成熟以及母體代謝程序化中發(fā)揮著重要作用。本文比較了人和哺乳動(dòng)物與禽類(lèi)各自GCs在胚胎發(fā)育中的作用，并就GCs對(duì)禽類(lèi)的程序化影響以及可能的表觀遺傳機(jī)制進(jìn)行了綜述。

糖皮質(zhì)激素；禽蛋；母體程序化；表觀遺傳機(jī)制

動(dòng)物的生長(zhǎng)發(fā)育受到遺傳和非遺傳因素的雙重影響。就母體效應(yīng)而言，子代畜禽的某些外貌特征、生理性狀和生產(chǎn)性能都會(huì)受其母體直接影響。在禽類(lèi)中，母雞產(chǎn)蛋后會(huì)將胚胎生長(zhǎng)發(fā)育所必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)沉積在蛋內(nèi)，也會(huì)沉積其他的物質(zhì)如抗體、RNA和激素，特別是GCs(禽類(lèi)主要是皮質(zhì)酮)。此后，母體與胚胎就不再有直接的物質(zhì)交換和信息交流。胚胎在發(fā)育過(guò)程對(duì)環(huán)境的變化非常敏感，母體為胚胎發(fā)育營(yíng)造的環(huán)境也十分關(guān)鍵。因此，禽類(lèi)胚胎是研究母體效應(yīng)的理想模型。同時(shí)，在禽類(lèi)中，雞蛋內(nèi)含有大量的母源激素，這也使雞蛋成為研究激素介導(dǎo)的母體程序化的理想動(dòng)物模型。

GCs是由腎上腺皮質(zhì)分泌的類(lèi)固醇激素，它的分泌受下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-pituitary-adrenal，簡(jiǎn)稱(chēng)HPA)控制。GCs主要包括皮質(zhì)酮和皮質(zhì)醇，在人和豬主要是皮質(zhì)醇，鼠類(lèi)、鳥(niǎo)類(lèi)主要是皮質(zhì)酮。對(duì)于禽蛋類(lèi)GCs的研究主要集中在皮質(zhì)酮上。最早是在金絲雀[1]的蛋內(nèi)發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)酮的存在。最近幾年又發(fā)現(xiàn)，日本鵪鶉[2]、歐洲椋鳥(niǎo)[3]、黃腿海鷗[4]、雞蛋[5]內(nèi)也存在皮質(zhì)酮。在哺乳動(dòng)物上的一些研究表明，產(chǎn)前GCs暴露對(duì)成年以后機(jī)體的生理和代謝過(guò)程有長(zhǎng)期的影響，引起心血管、代謝等方面疾病的發(fā)生。在禽類(lèi)物種上的研究也表明，雞蛋內(nèi)的GCs可作為母體與胚胎信息傳遞的信號(hào)，改變胚胎的營(yíng)養(yǎng)和內(nèi)分泌環(huán)境，程序化影響機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育。但目前對(duì)由糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的這些影響機(jī)制尚不清楚，可能受表觀遺傳修飾的影響。

1 禽類(lèi)胚胎發(fā)育過(guò)程中GCs的作用

1.1 GCs在胚胎發(fā)育中的生成與變化

胚胎的腎上腺皮質(zhì)能夠分泌皮質(zhì)酮。H.Schwabl在剛產(chǎn)出的新鮮蛋內(nèi)檢測(cè)出皮質(zhì)酮、睪酮等激素，因?yàn)闄z測(cè)是在胚胎發(fā)育即激素的內(nèi)源性分泌之前，自此證明了蛋內(nèi)存在母源性的皮質(zhì)酮等激素[1]。胚胎發(fā)育的第5天，腦垂體會(huì)分泌促腎上腺激素，胚胎會(huì)對(duì)此激素作出適應(yīng)性反應(yīng)，但在此之前胚胎可能會(huì)暴露于一系列的母源性激素中。

在雞蛋的形成過(guò)程中，類(lèi)固醇激素主要是沉積在蛋黃內(nèi)[6]。據(jù)報(bào)道，雞蛋蛋黃內(nèi)內(nèi)源性皮質(zhì)酮水平為0.8～27.3 ng·g-1[7-8]。研究發(fā)現(xiàn)，雞蛋內(nèi)的皮質(zhì)酮大約80%在蛋黃內(nèi)，而大約20%在蛋清內(nèi)[9]。這是由于在蛋形成過(guò)程中，蛋黃的積累發(fā)生在產(chǎn)蛋前的7～12 d[10]，而蛋清的積累是在產(chǎn)蛋前大約6 h[11]。胚胎發(fā)育的初期，腎上腺皮質(zhì)會(huì)等量分泌皮質(zhì)酮和皮質(zhì)醇[12]，但到了后期腎上腺主要分泌皮質(zhì)酮[13]。血漿皮質(zhì)酮濃度在孵化過(guò)程是不斷變化的，主要會(huì)有兩次顯著的增加，這兩次增加分別是在孵化前期和胚胎發(fā)育的第14～16天[14]。HPA軸大約是在孵化的14～16 d建立。皮質(zhì)酮濃度在此階段增加的原因很可能正是腦垂體開(kāi)始產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素的時(shí)期。

由于皮質(zhì)酮會(huì)和蛋內(nèi)存在的其它類(lèi)固醇激素產(chǎn)生交叉反應(yīng)，皮質(zhì)酮測(cè)定時(shí)抗體的特異性問(wèn)題一度令人們質(zhì)疑其檢測(cè)的可靠性和精確性。蛋內(nèi)存在的脂類(lèi)、蛋白質(zhì)等物質(zhì)也會(huì)干擾激素同抗體的結(jié)合，但這些物質(zhì)可通過(guò)萃取技術(shù)去除。近些年，應(yīng)用特定的酶免疫法測(cè)定日本鵪鶉分級(jí)卵泡及蛋內(nèi)的皮質(zhì)酮，并且證明了測(cè)定的特異性[15]。使用已被驗(yàn)證同睪酮、孕酮等類(lèi)固醇激素有非常低交叉反應(yīng)的皮質(zhì)酮酶免疫測(cè)定試劑盒，也可成功檢測(cè)出蛋清、蛋黃內(nèi)的皮質(zhì)酮含量[16]。

1.2 GCs在胚胎發(fā)育中的作用

GCs屬于類(lèi)固醇激素，它是機(jī)體維持正常生理功能必不可少的激素。機(jī)體內(nèi)源性GCs水平不僅取決于HPA軸的活性，也取決于細(xì)胞內(nèi)的GCs代謝酶11β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶1(11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1，11β-HSD 1)、11β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶2(11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 2，11β-HSD 2)和20-羥基類(lèi)固醇脫氫酶(20-Hydroxysteroid dehydrogenase，20-HSD)的活性。GCs通過(guò)結(jié)合類(lèi)固醇受體家族的糖皮質(zhì)激素受體(Glucocorticoid receptors，GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(Mineralocorticoid receptors，MR)完成自身的生理功能。脂溶性的GCs可自由地通過(guò)細(xì)胞膜，并與胞質(zhì)內(nèi)的高親和力的GR結(jié)合，形成激素-受體復(fù)合物，然后向細(xì)胞核內(nèi)移動(dòng)，結(jié)合在靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的激素反應(yīng)元件以改變基因表達(dá)。哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育過(guò)程中，GCs主要是通過(guò)胎盤(pán)到達(dá)胎兒體內(nèi)。禽類(lèi)雖然沒(méi)有像哺乳動(dòng)物的胎盤(pán)結(jié)構(gòu)，卻有類(lèi)似于哺乳動(dòng)物胎盤(pán)功能的結(jié)構(gòu)(卵黃膜和尿囊膜)。禽類(lèi)胚胎在發(fā)育期間，胚胎生長(zhǎng)所需的大量成分包括GCs等主要是通過(guò)卵黃膜和尿囊膜到達(dá)雞胚的各個(gè)組織。

GCs代謝酶(11β-HSD 1/2和20-HSD)在禽類(lèi)的大部分組織表達(dá)[16]，包括卵黃膜和尿囊膜[17]。其中11β-HSD 1可激活GCs，而11β-HSD 2和20-HSD催化GCs(皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮)的迅速失活。11β-HSD 1/2和20-HSD的組織特異性分布模式已在禽類(lèi)物種建立[16]。 A.A.Ahmed等[16]對(duì)慢生長(zhǎng)型和快生長(zhǎng)型雞的研究顯示，11β-HSD 1、11β-HSD 2 mRNA在肝、腎和小腸高度表達(dá)，而在下丘腦和肌肉表達(dá)較少。此研究也認(rèn)為雞胚孵化過(guò)程，激活和失活的GCs酶(11β-HSD 1/2)協(xié)調(diào)作用調(diào)節(jié)雞胚的發(fā)育。A.A.Ahmed等后續(xù)的研究顯示皮質(zhì)酮暴露會(huì)顯著影響GCs相關(guān)代謝酶基因的表達(dá)[18]。正常情況下，在禽類(lèi)的胚胎發(fā)育過(guò)程中，胚胎的GCs水平是遠(yuǎn)低于母體內(nèi)的水平，這是因?yàn)椤疤ケP(pán)”的11β-HSD 2和20-HSD可以通過(guò)滅活GCs，保護(hù)胚胎免受過(guò)量GCs對(duì)其發(fā)育的不利影響。雞胚孵化階段，GCs在胎兒組織的分化和成熟上發(fā)揮關(guān)鍵作用。正常的GCs環(huán)境有利于胎兒組織的成熟和分化，也能提高肺的成熟和出生后肺表面活性物質(zhì)的合成。此外，GCs在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育上也具有關(guān)鍵作用。綜上，筆者猜測(cè)雞胚發(fā)育中的GCs代謝酶的活性在GCs對(duì)機(jī)體的母體程序化上起重要作用。

2 GCs對(duì)禽類(lèi)的程序化影響

GCs程序化影響子代生長(zhǎng)、生理和行為等的研究，以前主要集中在哺乳動(dòng)物上，由于禽類(lèi)特殊的生理代謝特點(diǎn)，近幾年來(lái)越來(lái)越多的研究轉(zhuǎn)向禽類(lèi)。母體程序化在禽類(lèi)的研究主要是通過(guò)向蛋內(nèi)注射GCs，模擬母禽體內(nèi)升高的GCs由母體轉(zhuǎn)移到蛋內(nèi)，從而研究其對(duì)子代生理功能、生長(zhǎng)發(fā)育等的程序化影響。

2.1 GCs對(duì)禽類(lèi)HPA軸功能的程序化影響

連接個(gè)體與環(huán)境最基本的生理系統(tǒng)是HPA軸。HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要部分，它可以通過(guò)對(duì)來(lái)自?xún)?nèi)、外環(huán)境的刺激做出直接和間接地反應(yīng)從而維持機(jī)體的動(dòng)態(tài)平衡。無(wú)論是在胚胎發(fā)育期間還是出生以后，HPA軸及其邊緣組織海馬體對(duì)糖皮質(zhì)激素的水平異常敏感，且機(jī)體在不利的條件下，此軸都會(huì)被激活而導(dǎo)致GCs的釋放增加。GCs可以負(fù)反饋調(diào)節(jié)HPA軸，從而程序化影響HPA軸的功能。許多研究表明，靈長(zhǎng)類(lèi)[19]、豬[20]、鼠類(lèi)[21]等物種產(chǎn)前經(jīng)歷應(yīng)激會(huì)修飾子代HPA軸的活性。對(duì)于禽類(lèi)，母禽或雞胚受到應(yīng)激時(shí)，母體或胚胎血液內(nèi)的皮質(zhì)酮水平會(huì)升高，雞胚正常發(fā)育的激素環(huán)境也會(huì)改變，因此也會(huì)影響HPA軸的活性。

雞胚在發(fā)育過(guò)程暴露于高水平的GCs條件下，子代HPA軸對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)會(huì)改變，其基礎(chǔ)皮質(zhì)酮水平及應(yīng)激相關(guān)的行為也會(huì)隨之發(fā)生變化。對(duì)哺乳動(dòng)物的研究發(fā)現(xiàn)，母體應(yīng)激時(shí)對(duì)子代HPA軸的影響存在著性別差異，且對(duì)雌性后代的影響更大[22]。據(jù)報(bào)道，注射過(guò)皮質(zhì)酮的雌性日本鵪鶉，蛋內(nèi)皮質(zhì)酮濃度升高，雛雞生長(zhǎng)速度變慢，且腎上腺皮質(zhì)對(duì)急性應(yīng)激的反應(yīng)更強(qiáng)烈[23]。而孵化前蛋內(nèi)注射皮質(zhì)酮的試驗(yàn)卻顯示其子代的急性應(yīng)激反應(yīng)減弱，對(duì)新事物的恐懼減小、探索行為增強(qiáng)[24]。在其他鳥(niǎo)類(lèi)物種的研究也發(fā)現(xiàn)，對(duì)應(yīng)激反應(yīng)較弱的個(gè)體其在新環(huán)境的探索行為和冒險(xiǎn)行為都更強(qiáng)[25-26]。這主要是因?yàn)镚Cs增強(qiáng)了HPA軸的負(fù)反饋?zhàn)饔肹24]。另外，研究發(fā)現(xiàn)生命早期經(jīng)歷應(yīng)激的大鼠，其對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)較弱是與大腦負(fù)反饋區(qū)域包括下丘腦室旁核和海馬體內(nèi)GR的表達(dá)增強(qiáng)相關(guān)[27]。而禽類(lèi)物種GCs誘導(dǎo)應(yīng)激修飾HPA軸的活性是否也是通過(guò)影響大腦內(nèi)GR的表達(dá)還有待進(jìn)一步的試驗(yàn)證明。

2.2 GCs對(duì)禽類(lèi)生長(zhǎng)發(fā)育的程序化影響

許多研究表明，人的生命早期(如妊娠期、哺乳期和出生后早期)的一些應(yīng)激反應(yīng)是以后常見(jiàn)的心血管和代謝性疾病發(fā)生的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。例如母親在妊娠期受到應(yīng)激，其子代會(huì)出現(xiàn)低出生重、體質(zhì)虛弱等現(xiàn)象，且在成年時(shí)罹患高血壓、脂代謝紊亂、缺血性心臟病和2型糖尿病等疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。許多在哺乳動(dòng)物上的研究也顯示，產(chǎn)前應(yīng)激會(huì)對(duì)機(jī)體造成一系列的短期和長(zhǎng)期影響，如低出生重、低生長(zhǎng)速率、免疫功能降低等[28-30]。這表明機(jī)體在關(guān)鍵時(shí)期的環(huán)境對(duì)機(jī)體日后的生長(zhǎng)發(fā)育及健康狀況都會(huì)有持續(xù)性的影響。

雞胚孵化過(guò)程中，由于雞胚血漿和羊水中的GCs水平在不斷變化[31]，故不同劑量GCs處理不同胚齡雞胚時(shí)，GCs對(duì)機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育及物質(zhì)代謝狀況的影響效果是不同的[32]。對(duì)羅曼褐殼蛋雞的研究發(fā)現(xiàn)，入孵前種蛋內(nèi)注射皮質(zhì)酮會(huì)增加胚胎的死亡率及雛雞日后骨骼的波動(dòng)性不對(duì)稱(chēng)[33]。最近的研究又發(fā)現(xiàn)蛋內(nèi)注射皮質(zhì)酮會(huì)顯著降低子代的生長(zhǎng)速度，增加緊張不動(dòng)性持續(xù)時(shí)間，且會(huì)程序化影響母雞的卵巢功能，抑制成年母雞的產(chǎn)蛋性能。對(duì)日本鵪鶉的研究發(fā)現(xiàn)，人為操控母禽體內(nèi)的睪酮、17β-雌二醇、皮質(zhì)酮水平，只有皮質(zhì)酮會(huì)影響子代的性別比例[34]。此研究提示可以通過(guò)控制母禽或種蛋內(nèi)的GCs水平得到需要的性別后代。另外GCs處理雞胚會(huì)顯著縮短或延長(zhǎng)雛雞的出雛時(shí)間，降低出雛重[35-36]。L.S.Hayward等[23]研究還發(fā)現(xiàn)，母體GCs可能會(huì)改變機(jī)體成年后的表型。

以上這些結(jié)果表明，產(chǎn)蛋禽或胚胎期發(fā)育的蛋在受到外源GCs的刺激后，會(huì)對(duì)禽類(lèi)的生長(zhǎng)發(fā)育、代謝以及表型等產(chǎn)生顯著影響，而這些很可能是因?yàn)榈皟?nèi)GCs增多造成的。

3 GCs程序化的表觀遺傳機(jī)制

傳統(tǒng)的遺傳學(xué)認(rèn)為只有DNA一級(jí)結(jié)構(gòu)的改變才會(huì)引起子代表型、生長(zhǎng)性能等的劇烈變化。而表觀遺傳學(xué)認(rèn)為在不改變DNA序列的條件下可通過(guò)影響DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑和非編碼RNA調(diào)控來(lái)控制基因的表達(dá)。機(jī)體在一些關(guān)鍵的發(fā)育階段(胚胎期、哺乳期和出生后早期)，表觀遺傳的變化可能受其生長(zhǎng)發(fā)育的環(huán)境影響，從而程序化影響子代的一系列性狀。

許多參與糖皮質(zhì)激素通路的基因已被證明是通過(guò)表觀遺傳修飾來(lái)調(diào)節(jié)的。人類(lèi)流行病學(xué)上的研究表明，早期的生活環(huán)境可以引起人類(lèi)表觀遺傳性狀的改變，而這種變化可能會(huì)伴隨人的一生。例如，與未遭受饑荒困擾的同性兄弟姐妹相比，60年后，產(chǎn)前遭受饑荒的個(gè)體其母系印記基因胰島素生長(zhǎng)因子2(Insulin-like growth factor 2，IGF 2)的DNA甲基化水平更低[37]。也有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠后期產(chǎn)婦抑郁或焦慮，新生兒臍帶血GR的甲基化水平以及唾液皮質(zhì)醇對(duì)應(yīng)激反應(yīng)都會(huì)增加[38]。另外，從自殺者腦部采取的海馬組織的研究表明，童年時(shí)遭受虐待的個(gè)體是與GR啟動(dòng)子的DNA甲基化增加及GR mRNA表達(dá)減少相關(guān)[39]。在動(dòng)物上的一些研究也發(fā)現(xiàn)，早期生活經(jīng)歷會(huì)影響大鼠GR啟動(dòng)子的DNA甲基化和組蛋白乙?；?，從而影響神經(jīng)生長(zhǎng)因子1-A結(jié)合[40]。大鼠早期生活應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致室旁核促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin-releasing Hormone，CRH)和精氨酸加壓素(Argininevasopressin，AVP)表達(dá)增加，這與AVP啟動(dòng)子處DNA甲基化減少相關(guān)[41]。

關(guān)于禽類(lèi)GCs程序化的表觀遺傳機(jī)制的相關(guān)研究甚少。S.Wang等[42]研究發(fā)現(xiàn)緊張不動(dòng)性持續(xù)時(shí)間短(Short tonic immobility duration，STI)的肉雞下丘腦GR蛋白表達(dá)水平顯著高于緊張不動(dòng)性持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)(Long tonic immobility duration，LTI)的肉雞，這與非編碼RNA的調(diào)控有關(guān)。最近在禽類(lèi)的研究發(fā)現(xiàn)，胚胎期皮質(zhì)酮暴露會(huì)通過(guò)改變下丘腦GR、CRH基因啟動(dòng)子的DNA甲基化水平及通過(guò)改變與表觀遺傳機(jī)制相關(guān)的中樞5-羥色胺能系統(tǒng)相關(guān)基因的表達(dá)，從而影響雞的爭(zhēng)斗行為[18]。

4 小 結(jié)

研究表明，雞蛋內(nèi)的成分特別是GCs，會(huì)對(duì)胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育和子代的表型、行為等產(chǎn)生程序化的影響，而這些影響極有可能會(huì)伴隨雞的整個(gè)生長(zhǎng)發(fā)育歷程。近年來(lái)，禽蛋內(nèi)激素對(duì)子代程序化影響的研究比較多，但關(guān)于不同品種蛋內(nèi)激素比較的報(bào)道卻很少。同時(shí)，有關(guān)蛋內(nèi)激素的研究也主要在野生鳥(niǎo)類(lèi)，在家禽方面的研究相對(duì)較少。另外，關(guān)于母體內(nèi)激素是如何沉積到蛋內(nèi)以及蛋內(nèi)激素對(duì)子代程序化影響的內(nèi)在機(jī)制也尚不清楚。因此，未來(lái)的研究應(yīng)更多集中在對(duì)家禽蛋內(nèi)激素的沉積、GCs對(duì)子代的程序化影響及表觀遺傳機(jī)制在母體程序化中的作用，以期為禽類(lèi)的開(kāi)發(fā)利用及健康生長(zhǎng)提供更堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

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(編輯 程金華)

Programming Effects of Glucocorticoids in Eggs on the Growth of Offspring

YU Lei，RAO Kai-qing*，DONG Chuan-hao，XU Ya-ou

(CollegeofLifeScienceandTechnology，SouthwestUniversityforNationalities，Chengdu610041，China)

Avian eggs contain a variety of hormones of maternal origin.Glucocorticoids (GCs) are known to play critical roles in tissue differentiation，maturation and maternal programming in birds.In this paper，the role of glucocorticoids in embryonic development between human，mammals and avians are compared.The programming effects of glucocorticoids in avian and the research of possible epigenetic mechanisms are also reviewed and summarized.

glucocorticoids；avian eggs；maternal programming；epigenetic mechanisms

10.11843/j.issn.0366-6964.2015.02.002

2014-08-15

四川省科技項(xiàng)目應(yīng)用基礎(chǔ)項(xiàng)目(2013JY0044)；西南民族大學(xué)研究生學(xué)位點(diǎn)建設(shè)項(xiàng)目(2014XWD-S0906)

于 雷(1988-)，女，山東平度人，碩士生，主要從事動(dòng)物生長(zhǎng)調(diào)控研究，E-mail:fdyxzcyl@163.com

*通信作者：饒開(kāi)晴，副教授，E-mail:wkxwzz6@163.com

S831.1

A

0366-6964(2015)02-0186-06