張斌飛，宋錦寧，趙永林，馬旭東，李丹東，劉尊偉，趙君杰，黃廷欽

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西西安 710061)

◇專題研究◇

亞低溫干預(yù)對彌漫性軸索損傷患者預(yù)后的影響

張斌飛，宋錦寧，趙永林，馬旭東，李丹東，劉尊偉，趙君杰，黃廷欽

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西西安 710061)

目的 本研究旨在評價(jià)亞低溫治療(HT)對彌漫性軸索損傷(DAI)的療效及安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，時(shí)間截止到2014年6月，納入HT與常溫(NT)對比治療DAI的隨機(jī)對照研究(RCT)。由2位研究者獨(dú)立評價(jià)納入研究的質(zhì)量、提取數(shù)據(jù)，采用RevMan 5.2.7進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 共納入18個(gè)方法學(xué)質(zhì)量較低的研究，包括1 332例DAI患者，其中HT組713例，NT組619例。Meta分析結(jié)果顯示：HT組患者的病死率低于NT組(RR=0.62，95%CI：0.53～0.73，P<0.000 01)；格拉斯哥預(yù)后評分(GOS)顯示HT組3月GOS 4～5(RR=1.65，95%CI：1.45～1.88，P<0.000 01)與6月GOS 4～5(RR=1.54，95%CI：1.08～2.19，P=0.02)均高于NT組；HT治療24 h后患者顱內(nèi)壓低于NT組(MD=-0. 70，95%CI：―0.94～―0.47，P<0.000 01)。在感染、出血事件、心律失常等并發(fā)癥方面HT與NT之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 目前沒有確切證據(jù)表明HT治療具有明顯優(yōu)勢，DAI患者可能從HT治療中受益，但在臨床上推廣應(yīng)十分謹(jǐn)慎。期待設(shè)計(jì)嚴(yán)格、統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的大樣本、多中心RCT繼續(xù)研究。

亞低溫；彌漫性軸索損傷；meta分析；顱腦損傷

亞低溫治療(hypothermia treatment, HT)是一種控制性降低體溫到32～35 ℃，以減慢組織基礎(chǔ)代謝，繼而減小損傷的治療方案。HT于1943年應(yīng)用于腦外傷以來，取得了較大發(fā)展：有研究報(bào)道HT可降低成人顱腦損傷患者病死率，改善神經(jīng)功能[1]，也有部分隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)指出：相比正常溫度(normothermia treatment, NT)，HT不僅不能促進(jìn)腦外傷后神經(jīng)功能恢復(fù)，而且還有增加病死率[2]、誘發(fā)心律失常[3]的風(fēng)險(xiǎn)。

眾多研究并沒有很好地界定HT用于腦損傷患者的療效，我們考慮可能是原發(fā)性和繼發(fā)性顱腦損傷形式的多樣性導(dǎo)致了較大的變異，亟需一種統(tǒng)一的損傷模式來探討HT的腦保護(hù)作用。由于彌漫性軸索損傷(diffuse axonal injury, DAI)是腦外傷后植物生存、重殘和死亡最常見的原因[4]，課題組擬以單獨(dú)的原發(fā)性DAI損傷來驗(yàn)證HT的療效，同時(shí)對HT治療DAI的安全性和有效性進(jìn)行全面評價(jià)，為臨床決策提供證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 研究類型為RCT。研究對象為DAI患者(不限年齡)，格拉斯哥昏迷評分(Glasgow Coma Scale, GCS)為3～15，損傷原因包括車禍、墜落，影像檢查表現(xiàn)可為彌漫性腦腫脹、腦實(shí)質(zhì)微出血灶、水腫等?；颊呖砂殡S復(fù)合傷，但以DAI為主。

干預(yù)措施分別為：DAI患者被分為2組，HT組接受亞低溫干預(yù)，維持直腸、食道、或者顱內(nèi)溫度在32～35 ℃之間，而NT組維持在36.4～37.4 ℃。在救治過程中，兩組均可降顱壓、機(jī)械通氣、急診搶救、輸血等維持生命體征。結(jié)局指標(biāo)為病死率、格拉斯哥預(yù)后評分(Glasgow Outcome Scale, GOS)、顱內(nèi)壓變化、不良反應(yīng)(感染、出血事件、心律失常)。

1.2 檢索策略 以“hypothermia”、“l(fā)ow temperature”、“moderate hypothermia”、“mild temperature”、“diffuse axonal injury”、“diffuse axonal injury”[Mesh/Emtree]、“hypothermia, induced”[Mesh]、“hypothermia”[Mesh/Emtree]” 在Pubmed、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫檢索；以“低溫、亞低溫、彌漫性軸索損傷、腦外傷、腦損傷”在中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫檢索。為避免遺漏，同時(shí)輔以google學(xué)術(shù)、圖書館資源查找相關(guān)灰色文獻(xiàn)以及小語種文獻(xiàn)，時(shí)間截止到2014年6月。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價(jià) 由2位評價(jià)員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)，對符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，提取研究設(shè)計(jì)方法和數(shù)據(jù)并相互核對，對于不一致信息請其他評價(jià)員再提取。納入研究的質(zhì)量評價(jià)依據(jù)Cochrane提供的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，包括具體隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法實(shí)施情況、數(shù)據(jù)完整性、數(shù)據(jù)分析情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 計(jì)數(shù)和計(jì)量資料分別以相對危險(xiǎn)度(relative risk,RR)和均差(mean difference,MD)為統(tǒng)計(jì)量，并以95%可信區(qū)間(95% confidence interval, 95%CI)表示。各研究之間的異質(zhì)性用I2檢驗(yàn)[5]。當(dāng)異質(zhì)性較小時(shí)(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型分析；較大時(shí)(P<0.1，I2>50%)分析可能的異質(zhì)性來源，排除臨床異質(zhì)性后采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析[6]。采用RevMan 5.2.7軟件(Cochrane collaboration, Oxford, UK)分析，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 初檢各數(shù)據(jù)庫總計(jì)342篇，排除重復(fù)、綜述、動物實(shí)驗(yàn)、非RCT共計(jì)318篇，初步納入24個(gè)研究。經(jīng)詳細(xì)閱讀全文后排除5篇未報(bào)道感興趣指標(biāo)、1篇重復(fù)發(fā)表研究后，最終納入18篇中文研究[7-24]，未有符合標(biāo)準(zhǔn)的外文研究。

2.2 納入研究的一般情況 18個(gè)研究包含1 332例DAI患者，其中HT組713例，NT組619例。樣本量從40到139不等，其中11項(xiàng)[7-10,12,15,18-22]研究納入的患者3≤GCS≤8，4項(xiàng)研究[13,16-17,23]納入3≤GCS≤12患者，3項(xiàng)[11,14,24]未報(bào)告GCS評分。同時(shí)，有2項(xiàng)[23-24]未報(bào)道起病到接受治療的時(shí)間。患者入院后，HT組將溫度控制在32～35 ℃并維持1～10 d，然后復(fù)溫，但僅有5個(gè)研究[9,13-15,18]報(bào)道了NT組的控溫范圍。納入研究的具體特征見表1。

2.3 質(zhì)量評價(jià) 對18個(gè)研究[7-24]質(zhì)量評價(jià)后，發(fā)現(xiàn)沒有同時(shí)報(bào)道隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法實(shí)施和失訪情況以及結(jié)果分析的高質(zhì)量研究，設(shè)計(jì)均存在方法學(xué)偏倚：僅2個(gè)研究[14,20]采用隨機(jī)數(shù)字表法分配，其余描述為隨機(jī)分配，2項(xiàng)研究[12,21]描述采用雙盲法，但是具體對象不清。各研究對于數(shù)據(jù)完整性也未報(bào)告，所以總體上納入的研究質(zhì)量低下。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1 病死率 18個(gè)RCT均報(bào)道了HT后病死率的發(fā)生情況。研究間異質(zhì)性較小(P=0.98，I2=0%)，分析提示：HT組患者的病死率低于NT組(RR=0.62，95%CI：0.53～0.73，P<0.000 01，圖1)。換隨機(jī)效應(yīng)模型做敏感性分析，結(jié)果提示HT組患者的病死率仍低于NT組(RR=0.63，95%CI：0.53～0.74，P<0.000 01)。將統(tǒng)計(jì)量轉(zhuǎn)換為比值比(odds ratio，OR)驗(yàn)證其穩(wěn)健性：研究間異質(zhì)性較小(P=0.99，I2=0%)，HT組患者的病死率低于NT組(OR=0.48，95%CI：0.37～0.62，P<0.000 01)。

表1 納入研究的特征

Tab.1 The characteristics of included RCTs

研究人數(shù)HTNT年齡(歲)GCS評分傷后入院時(shí)間體溫控制HTNT基礎(chǔ)治療結(jié)局指標(biāo)陳保東2002[8]40408～673～824h降溫毯維持肛溫32～35℃,持續(xù)1～7d,緩慢復(fù)溫 -脫水、激素、營養(yǎng)神經(jīng)顱內(nèi)壓、血糖、3月GOS蔡坤皓2002[7]363216～603～824h冬眠合劑聯(lián)合降溫毯維持肛溫32～34℃ - -顱內(nèi)壓、血糖、3月GOS王維平2002[10]653312～693～824h冬眠合劑聯(lián)合物理降溫維持肛溫33～35℃,持續(xù)3～10d -脫水、激素、抗炎、止血顱內(nèi)壓、3月GOS程樹來2002[9]414213～693～86h冬眠合劑聯(lián)合降溫毯維持肛溫32～35℃,持續(xù)4～7d降溫毯維持體溫36.5～37℃ -顱內(nèi)壓、3月GOS、并發(fā)癥石浩2003[11]262717～68-24h冬眠合劑聯(lián)合冰帽、冰毯維持肛溫32～33℃,緩慢復(fù)溫 -維持生命體征顱內(nèi)壓、3月GOS、并發(fā)癥付華2005[12]483314～583～88h冬眠合劑聯(lián)合降溫毯維持肛溫32～35℃,持續(xù)5～7d,緩慢復(fù)溫 -脫水、止血、抗炎、營養(yǎng)神經(jīng)顱內(nèi)壓、3月GOS譚立宇2006[16]31318～673～93h冰毯機(jī)聯(lián)合亞低溫治療儀維持腦溫33～35℃,持續(xù)4～5d,緩慢復(fù)溫 -脫水、降顱壓、營養(yǎng)神經(jīng)3月GOS張陸云2006[17]60564～714～1018h冬眠合劑聯(lián)合降溫毯維持肛溫32～34℃,持續(xù)5～7d,緩慢復(fù)溫 -降顱壓、營養(yǎng)神經(jīng)3月GOS、并發(fā)癥丘敏梅2006[15]363216～683～812h冬眠合劑聯(lián)合降溫毯維持肛溫32～35℃,持續(xù)3～7d,緩慢復(fù)溫降溫毯維持體溫36.5～37℃脫水、激素、抗炎、止血顱內(nèi)壓、6月GOS、并發(fā)癥池京洋2006[13]323318～664～106h冬眠合劑聯(lián)合冰毯維持腦溫(34.2±0.2)℃,持續(xù)3～7d,自然復(fù)溫維持體溫(36.9±0.3)℃-顱內(nèi)壓、3月GOS樊偉2006[14]343416～65-27h降溫床維持肛溫32～35℃,持續(xù)3～5d維持體溫36.5～37.5℃常規(guī)治療出院時(shí)GOS李子堅(jiān)2007[18]697016～683～812h冬眠合劑聯(lián)合降溫毯維持肛溫32～34℃,持續(xù)5～7d維持體溫36.5～37.0℃脫水、營養(yǎng)神經(jīng)、抗炎、止血3月GOS、并發(fā)癥元少鵬2008[19]222318～663～86h冬眠合劑聯(lián)合冰毯機(jī)維持腦溫(34.2±0.2)℃,持續(xù)3～7d,自然復(fù)溫 - -顱內(nèi)壓、3月GOS李王安2013[22]232014～663～86h冬眠合劑聯(lián)合冰毯維持肛溫33～35℃,持續(xù)3～7d,緩慢復(fù)溫 -脫水、營養(yǎng)支持顱內(nèi)壓、3月GOS謝乙團(tuán)2013[23]373217～613～12-冬眠藥物聯(lián)合冰毯維持肛溫32～35℃,持續(xù)5d后緩慢復(fù)溫 -脫水、止血、營養(yǎng)神經(jīng)2月GOS李國利2013[21]301013～653～86h冬眠合劑聯(lián)合物理降溫,維持在33～35℃,持續(xù)3～7d -降顱壓、激素、止血、抗炎顱內(nèi)壓、3月GOS蔣福生2013[20]534113～693～86h冬眠合劑聯(lián)合降溫毯維持肛溫32～34℃,持續(xù)3～5d -脫水、營養(yǎng)神經(jīng)、抗炎3月GOS王峰2014[24]303015～62--維持肛溫33～35℃,持續(xù)4～7d -止血、脫水、營養(yǎng)神經(jīng)、抗炎顱內(nèi)壓、6月GOS

由于有4項(xiàng)研究[13,16-17,23]納入了GCS>8的患者，去除之后其余的異質(zhì)性較小(P=0.95，I2=0%)，結(jié)果顯示HT組病死率較低(RR=0.61，95%CI：0.51～0.74，P<0.000 01)。由于部分研究樣本量偏少(n≤60)，排除4個(gè)小樣本研究[11,19,21-22]后，分析結(jié)果同前(RR=0.65，95%CI：0.55～0.78，P<0.000 01)。因此可以看出：控制性HT干預(yù)組DAI患者的病死率低于NT組。

除此之外，按照傷后入院接受治療時(shí)間的不同，將病死率分為6 h內(nèi)入院、12 h內(nèi)入院、24 h內(nèi)入院后發(fā)現(xiàn)：3個(gè)亞組同質(zhì)性較好，6 h內(nèi)入院(RR=0.53，95%CI：0.36～0.77，P=0.000 8)，12 h內(nèi)入院(RR=0.62，95%CI：0.45～0.86，P=0.004)，24 h內(nèi)入院(RR=0.67，95%CI：0.53～0.85，P=0.001)，均提示HT組病死率較低。

2.4.2 GOS預(yù)后 各研究報(bào)道了2組患者3月或6月GOS預(yù)后評分，GOS評分在4～5為預(yù)后良好。3月GOS 4～5、6月GOS 4～5亞組內(nèi)異質(zhì)性較小，分別為：P=0.99，I2=0%；P=0.76，I2=0%。分析提示HT組患者GOS預(yù)后(RR=1.65，95%CI：1.45～1.88，P<0.000 01)優(yōu)于NT組(RR=1.54，95%CI：1.08～2.19，P=0.02，圖2)。

圖1 HT組對比NT組病死率森林圖

Fig.1 The forest plot of HT versus NT on fatality

圖2 HT組對比NT組GOS評分森林圖

Fig.2 The forest plot of HT versus NT on GOS

2.4.3 顱內(nèi)壓變化 有7個(gè)研究報(bào)道了HT治療后24 h的顱內(nèi)壓變化，由于統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=82%)，隨機(jī)效應(yīng)模型分析提示：HT組患者顱內(nèi)壓低于NT組(MD=―0.70，95%CI：―0.94～―0.47，P<0.000 01，圖3)。

2.4.4 并發(fā)癥

報(bào)道了2組患者并發(fā)癥的情況，合并后發(fā)現(xiàn)：感染、出血、心律失常、電解質(zhì)紊亂、肝腎功能不全異質(zhì)性分別為：P=0.71，I2=0%；P=0.98，I2=0%；P=0.08，I2=55%；P=0.90，I2=0%；P=0.84，I2=0%，結(jié)果提示：兩組間的感染(RR=0.92，95%CI：0.68～1.25，P=0.60)、出血(RR=0.76，95%CI：0.49～1.17，P=0.21)、心律失常(RR=0.80，95%CI：0.62～1.05，P=0.10)、電解質(zhì)紊亂(RR=0.96，95%CI：0.78～1.18，P=0.67)、肝腎功能不全(RR=0.84，95%CI：0.59～1.20，P=0.34)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖4)。

圖3 HT組對比NT組治療24 h后顱內(nèi)壓森林圖

Fig.3 The forest plot of HT versus NT on intracranial pressure at 24 h after treatment

圖4 HT組對比NT組并發(fā)癥森林圖

Fig.4 The forest plot of HT versus NT on complications

2.4.5 發(fā)表偏倚 本meta分析納入了18個(gè)研究，以病死率為指標(biāo)繪制漏斗圖可看到小樣本研究在效應(yīng)量兩側(cè)對稱性稍差。因此，存在發(fā)表偏倚的可能性(圖5)。

圖5 HT組和NT組病死率倒漏斗圖

Fig.5 The funnel plot of HT versus NT on fatality

3 討 論

腦外傷發(fā)生后體溫升高會誘導(dǎo)機(jī)體釋放細(xì)胞因子、增高顱內(nèi)壓，這些因素均參與了腦損傷過程并影響著患者的預(yù)后[25]。因此，提出在臨床上可通過控制性降溫來減弱這些損傷。通過對DAI患者的預(yù)后分析，結(jié)果顯示：作為DAI的主要指標(biāo)，病死率在HT組顯著降低，且改變統(tǒng)計(jì)模型、變換統(tǒng)計(jì)量、排除可能的干擾因素后仍有明顯差異。與病死率對應(yīng)，GOS結(jié)果提示HT組在3、6月患者評分明顯提高。早期研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)壓的降低與患者的預(yù)后也存在密切關(guān)系[26]。在該meta分析中，由于各研究報(bào)道數(shù)據(jù)不統(tǒng)一，時(shí)間點(diǎn)差異較大，測量方式多樣，所以只評價(jià)了HT治療后24 h顱內(nèi)壓的變化，結(jié)果提示HT能降低24 h時(shí)的顱內(nèi)壓。

盡管以上這些指標(biāo)均提示HT可以改善DAI患者的預(yù)后，但在各RCT實(shí)施過程中存在較大差異：①測溫部位不同，包括顱內(nèi)、直腸，有研究報(bào)道顱內(nèi)溫度比直腸溫度高1.75 ℃[27]，因此采用直腸溫度評價(jià)可能與實(shí)際溫度存在差異，有可能影響結(jié)果的真實(shí)性；②研究中的患者在亞低溫狀態(tài)下維持1～10 d不等，而國外HT研究干預(yù)時(shí)間多在24～72 h，因此不統(tǒng)一的治療方案可能影響到實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可信度；③納入研究的方法學(xué)存在嚴(yán)重缺陷，在選擇、實(shí)施和測量等各階段產(chǎn)生偏倚的可能性極大。由于存在上述的質(zhì)量問題，以及發(fā)表偏倚的可能，故對本meta分析的結(jié)果應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。

另外，少數(shù)研究報(bào)道了HT對并發(fā)癥的影響，其中以出血事件、肺部感染、心律失常多見。DAI后外源性凝血系統(tǒng)啟動、血小板功能紊亂可導(dǎo)致凝血功能異常，而且低溫狀態(tài)能增強(qiáng)這種反應(yīng)，可能表現(xiàn)為血栓和出血的發(fā)生[28]。因此，DAI患者可能除應(yīng)激性潰瘍外，還有血管內(nèi)血栓和顱內(nèi)遲發(fā)出血的表現(xiàn)。但是，在各研究內(nèi)很少能同時(shí)注意到此問題。此外，HT治療中的體溫下降也是肺部感染[29]和心律失常[3]發(fā)生的重要誘因，基于多種類型顱腦損傷的meta分析提示HT可能會增加這兩者的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[30]，而在本meta研究分析中兩組無顯著差異，可能與結(jié)果報(bào)道不全有關(guān)?？傮w上，各研究對DAI后并發(fā)癥缺乏足夠重視，在以后DAI的救治過程中需要格外注意。

綜上所述，目前沒有確切的證據(jù)表明HT治療具有明顯優(yōu)勢，DAI患者可能從HT治療中受益，但在臨床上推廣應(yīng)十分謹(jǐn)慎。限于納入研究的設(shè)計(jì)、方法學(xué)、評判標(biāo)準(zhǔn)等問題，其療效和安全性還需要更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格、統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的大樣本、多中心RCT繼續(xù)研究。

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(編輯 國 榮)

Effect of hypothermia treatment on the prognosis of patients with diffuse axonal injury

ZHANG Bin-fei, SONG Jin-ning, ZHAO Yong-lin, MA Xu-dong, LI Dan-dong, LIU Zun-wei, ZHAO Jun-jie, HUANG Ting-qin

(Department of Neurosurgery, the First Affiliated Hospital, Medical School of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, China)

Objective To evaluate the efficacy and safety of hypothermia treatment (HT) on patients with diffuse axonal injury (DAI). Methods Systematic literature retrieval was carried out to obtain randomized controlled trials (RCTs) before June 2014 which focused on HT and normothermia treatment (NT) for patients with DAI from Pubmed, Embase, Cochrane Library, CNKI, WanFang, VIP and CBM databases. Data extraction and quality evaluation of studies were performed by two investigators independently. A meta-analysis was performed with RevMan 5.2.7. Results Totally 18 low-quality studies were included. They involved 1 332 patients with 713 in HT group and 619 in NT group. Meta-analysis showed that compared with NT, HT had a lower fatality (RR=0.62, 95%CI:0.53-0.73,P<0.00001), a higher Glasgow Outcome Scale (GOS) at 3 month GOS 4-5 (RR=1.65, 95%CI:1.45-1.88,P<0.00001) and 6 month GOS 4-5 (RR=1.54, 95%CI:1.08-2.19,P=0.02) , and lower intracranial pressure at 24 h after treatment (MD=-0.70, 95%CI:-0.94--0.47,P<0.000 01). There was no significant difference between HT and NT in infection, bleeding events, arrhythmia and other complications. Conclusion There is no exact evidence indicating that HT has obvious advantages. Patients with DAI might benefit from HT, but the clinical application should be taken with caution. Further rigorously designed multi-center RCTs with uniform standards and large sample sizes on this topic are still needed.

hypothermia; diffuse axonal injury; meta-analysis; brain injury

2014-07-09

2014-10-28

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.30471774)；教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃資助項(xiàng)目(No.NCET-05-0831)；陜西省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.2003C1-16) Supported by the National Natural Science Foundation of China (No.30471774), the New-Century Excellent Talents Program of Ministry of Education (No.NCET-05-0831), and the Natural Science Foundation of Shaanxi Province (No.2003C1-16)

宋錦寧. E-mail: jinnings@126.com

R651.1+5；R454.5

A

10.7652/jdyxb201501009

優(yōu)先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20141119.1122.014.html(2014-11-19)