范春暉，孫書珍

·論著·

辛伐他汀對(duì)哮喘急性發(fā)作患者血清轉(zhuǎn)化生長因子β1和白介素17水平的影響研究

范春暉，孫書珍

目的 探討辛伐他汀對(duì)哮喘急性發(fā)作患者血清轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)和白介素17(IL-17)水平的影響，為哮喘的臨床防治提供新的治療選擇。方法 選擇2009年4月—2013年7月在中國石油大學(xué)(華東)醫(yī)院內(nèi)科住院的哮喘急性發(fā)作患者83例，隨機(jī)分為常規(guī)治療組43例和辛伐他汀組40例。兩組患者均給予基礎(chǔ)治療，辛伐他汀組患者在此基礎(chǔ)上加用辛伐他汀，均連續(xù)治療7 d。兩組患者于治療前及治療后第8天進(jìn)行哮喘控制測試(ACT)評(píng)分，檢測肺功能〔第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)、第一秒用力呼吸容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)〕及血清TGF-β1和IL-17水平，記錄辛伐他汀組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療前后兩組患者ACT評(píng)分、FEV1%及FEV1/FVC比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療前兩組患者血清TGF-β1、IL-17水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后辛伐他汀組患者血清TGF-β1、IL-17水平低于對(duì)照組(P<0.05)。 辛伐他汀組患者中有3例(7.5%)出現(xiàn)輕度腹痛、便秘或胃腸脹氣，但未影響繼續(xù)治療。結(jié)論 辛伐他汀能有效降低哮喘急性發(fā)作患者血清TGF-β1和IL-17水平，從而減輕氣道炎性反應(yīng)、延緩氣道重塑，對(duì)哮喘急性發(fā)作有一定的治療作用。

哮喘；辛伐他??；轉(zhuǎn)化生長因子β1；白介素17

炎性反應(yīng)和氣道重塑是哮喘引起持續(xù)性氣道高反應(yīng)和氣流受限的病理學(xué)基礎(chǔ)[1]。目前，糖皮質(zhì)激素、抗膽堿能藥、β2受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑是治療哮喘的主要藥物，經(jīng)治療大部分患者哮喘癥狀得到控制，但仍有20%的患者對(duì)激素不敏感，稱為難治性哮喘[2]。此外，因個(gè)體敏感性不同，部分患者對(duì)上述藥物反應(yīng)較差，如吸煙、肥胖及非Th2增高型哮喘患者[3-4]。 因此，尋找治療哮喘的有效藥物具有重要的臨床價(jià)值。辛伐他汀作為降血脂的常用藥物，已廣泛用于降膽固醇及預(yù)防冠心病，其不僅具有降血脂的作用，還具有免疫調(diào)節(jié)、抑制細(xì)胞增殖及抗炎等作用[5-6]。但目前對(duì)于辛伐他汀的作用機(jī)制尚不明確，臨床上應(yīng)用辛伐他汀治療哮喘仍存在爭議。本研究探討了辛伐他汀對(duì)哮喘急性發(fā)作患者血清轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)和白介素17(IL-17)水平的影響，旨在探討辛伐他汀的應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2009年4月—2013年7月在中國石油大學(xué)(華東)醫(yī)院內(nèi)科住院的哮喘急性發(fā)作患者83例，均自愿簽署知情同意書。哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組制定的“支氣管哮喘防治指南”(2008年修訂版)，排除嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重心腦血管疾病、惡性腫瘤、意識(shí)障礙、精神疾病、無自主能力的患者。將患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組43例和辛伐他汀組40例。常規(guī)治療組中男21例，女22例；年齡18～62歲，平均年齡(35.2±3.4)歲；病程2個(gè)月～5年，平均病程(11.7±6.1)個(gè)月。辛伐他汀組中男18例，女22例；年齡18～65歲，平均年齡(33.8±5.9)歲；病程3個(gè)月～6年，平均病程(12.3±8.1)個(gè)月。兩組患者性別(χ2=0.812)、年齡(t=0.312)及病程(t=0.689)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組患者均給予基礎(chǔ)治療，包括吸入氟替卡松/沙美特羅(50/250 μg)，2次/d；控制性氧療。辛伐他汀組患者加用辛伐他汀20 mg，每晚頓服。兩組患者均連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組患者于入院治療前及治療后第8天進(jìn)行哮喘控制測試(ACT)評(píng)分，檢測肺功能及血清TGF-β1和IL-17水平。(1)采用ACT評(píng)分量表進(jìn)行ACT評(píng)分；(2)肺功能：采用肺功能測量儀測定患者第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)、第一秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)；(3)血清TGF-β1和IL-17水平檢測：患者于清晨空腹取肘靜脈血3 ml，不抗凝，室溫靜置2 h，3 000 r/min離心10 min，分離上清液，-80 ℃冰箱保存待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清TGF-β1和IL-17水平，試劑盒由北京尚柏生物技術(shù)有限公司提供，操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。(4)不良反應(yīng)：記錄辛伐他汀組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 ACT評(píng)分及肺功能指標(biāo) 治療前后兩組患者ACT評(píng)分、FEV1%及FEV1/FVC比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2 血清TGF-β1、IL-17水平 治療前兩組患者血清TGF-β1、IL-17水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后辛伐他汀組患者血清TGF-β1、IL-17水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

Table 2 Comparison of serum levels of TGF-β1，IL-17 between the two groups before and after treatment

組別例數(shù)TGF-β1治療前 治療后IL-17治療前 治療后常規(guī)治療組431910 05±421 201792 36±219 324 78±2 154 28±3 46辛伐他汀組401893 23±340 571239 01±254 134 57±2 483 09±3 88t值1 24114 2581 0436 710P值>0 05<0 01>0 05<0 01

注：TGF-β1=轉(zhuǎn)化生長因子β1，IL-17=白介素17

表1 兩組患者治療前后ACT評(píng)分及肺功能指標(biāo)比較

注：ACT=哮喘控制測試，F(xiàn)EV1% =第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比，F(xiàn)EV1/FVC=第一秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比

2.3 不良反應(yīng) 辛伐他汀組患者中有3例(7.5%)出現(xiàn)輕度腹痛、便秘或胃腸脹氣，指導(dǎo)患者多飲水、改善飲食后上述癥狀均減輕或消失，均未影響繼續(xù)治療。

3 討論

氣道炎癥與重塑是哮喘最常見的病理改變，且該過程是由大量細(xì)胞因子介導(dǎo)的，其中最主要的細(xì)胞因子是“炎性因子”和“生長因子”，兩者相互作用并形成“細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)”。哮喘發(fā)作前兩種細(xì)胞因子處于相對(duì)平衡狀態(tài)，因哮喘發(fā)作打破這種平衡而引起一系列病理生理改變[7]。

辛伐他汀是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，不僅能降血脂，還能抑制細(xì)胞增殖、抗炎及調(diào)節(jié)免疫功能，他汀類藥物參與抗炎主要是通過抗金屬蛋白酶作用、抑制黏附分子表達(dá)、抗氧化作用、抗炎性遞質(zhì)及細(xì)胞因子作用及降低C反應(yīng)蛋白水平等。Takeda等[8]研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀對(duì)血管和氣道平滑肌有抑制作用。McKay等[9]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，辛伐他汀可降低哮喘動(dòng)物模型肺泡灌洗液中嗜酸粒細(xì)胞數(shù)和炎性細(xì)胞總數(shù)，對(duì)哮喘氣道炎癥有一定的治療作用。國外一項(xiàng)回顧性研究表明，他汀類藥物可以減少慢性阻塞性肺疾病發(fā)作次數(shù)及氣管插管發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，治療前后兩組患者ACT評(píng)分和肺功能指標(biāo)間均無差異，提示兩組患者臨床癥狀改善效果相似。

TGF-β1是作用較強(qiáng)的致纖維化細(xì)胞因子，其在氣道重塑中具有重要作用。TGF-β1不僅能刺激氣道平滑肌增生肥大，還能促使白介素13(IL-13)等炎性因子生成增加，進(jìn)而參與氣道炎性反應(yīng)[10]。Minshall等[11]研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1水平與嗜酸粒細(xì)胞及哮喘嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后辛伐他汀組患者血清TGF-β1水平低于對(duì)照組，提示辛伐他汀可以降低哮喘急性發(fā)作患者血清TGF-β1水平，從而發(fā)揮抑制氣道重塑的作用。

IL-17是一種由Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，其可刺激支氣管上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)及前列腺素E2(PGE2)等炎性因子，進(jìn)而啟動(dòng)炎性反應(yīng)[12-13]。同時(shí)，IL-17與成纖維細(xì)胞協(xié)同可以維持造血祖細(xì)胞增殖及其優(yōu)先向中性粒細(xì)胞的分化成熟[13]，其還可誘導(dǎo)產(chǎn)生趨化因子，促進(jìn)中性粒細(xì)胞在炎癥部位的募集，具有較強(qiáng)的促炎作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，IL-17的表達(dá)與氣道中性粒細(xì)胞性炎癥程度呈正相關(guān)[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后辛伐他汀組患者血清IL-17水平低于對(duì)照組，提示辛伐他汀可以通過抑制IL-17而減輕氣道炎性反應(yīng)，從而對(duì)哮喘急性發(fā)作患者發(fā)揮一定的治療作用。

綜上所述，辛伐他汀能有效降低哮喘急性發(fā)作患者血清TGF-β1和IL-17水平，從而減輕氣道炎性反應(yīng)、延緩氣道重塑，對(duì)哮喘急性發(fā)作有一定的治療作用，但其是否對(duì)哮喘穩(wěn)定期患者有類似作用仍有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

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(本文編輯：謝武英)

Impact of Simvastatin on Serum Levels of TGF-β1and IL-17 of Patients with Acute Asthma

FANChun-hui，SUNShu-zhen.DepartmentofInternalMedicine，ChinaUniversityofPetroleum(Huadong)Hospital，Qingdao266580，China

Objective To explore the impact of simvastatin on serum levels of TGF-β1and IL-17 of patients with acute asthma，to provide new therapeutic options for asthma.Methods From April 2009 to July 2013，a total of 83 in-patients with acute asthma were selected in the Department of Internal Medicine，China University of Petroleum(Huadong)Hospital，and they were randomly divided into control group(n=43)and observation group(n=40).Patients of both groups were given basic treatment，and patients of observation group were given extra simvastatin for 7 days.ACT score，lung function index including FEV1% and FEV1/FVC，serum levels of TGF-β1and IL-17 were compared between the two groups before treatment and on the eighth day of treatment，and the incidence of adverse reactions of observation group was recorded during treatment.Results No statistically significant differences of ACT score，F(xiàn)EV1% or FEV1/FVC was found between the two groups before or after treatment(P>0.05).No statistically significant differences of serum TGF-β1or IL-17 level was found between the two groups before treatment(P>0.05)；while serum levels of TGF-β1and IL-17 of observation group were statistically significantly lower than those of control group(P<0.05).In observation group，3 cases occurred mild abdominal pain，constipation or flatulence，without affecting the treatment.Conclusion Simvastatin can effectively reduce the serum levels of TGF-β1and IL-17，relieve the airway inflammatory reaction and delay process of airway remodeling，has certain therapeutic effect on acute asthma.

Asthma；Simvastatin；Transforming growth factor beta1；Interleukin 17

266580 山東省青島市，中國石油大學(xué)(華東)醫(yī)院內(nèi)科(范春暉)；山東省省立醫(yī)院兒科(孫書珍)

范春暉，孫書珍.辛伐他汀對(duì)哮喘急性發(fā)作患者血清轉(zhuǎn)化生長因子β1和白介素17水平的影響研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2015，23(5)：036-038.[www.syxnf.net]

R 562.25

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.05.010

2015-01-12；

2015-05-11)

Fan CH，Sun SZ.Impact of simvastatin on serum levels of TGF-β1and IL-17 of patients with acute asthma[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(5)：036-038.