馬麗麗 許紅梅

(山東濱州醫(yī)學(xué)院，山東 濱州 256600)

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無肝素抗凝與低分子肝素抗凝對有出血傾向的危重患者連續(xù)性血液凈化影響的Meta分析

馬麗麗 許紅梅

(山東濱州醫(yī)學(xué)院，山東 濱州 256600)

目的 系統(tǒng)評價(jià)無肝素抗凝與低分子肝素抗凝用于有出血傾向的危重患者連續(xù)性血液凈化抗凝治療的安全性和有效性。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、MEDLINE、RNAO、OVID、WebofKnowledge、NursingConsult、EMbase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫中關(guān)于無肝素抗凝與低分子肝素抗凝用于有出血傾向的危重患者連續(xù)性血液凈化抗凝治療效果的隨機(jī)對照試驗(yàn) (RCT) 和半隨機(jī)對照試驗(yàn) (q-RCT)，同時(shí)篩檢納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。由兩名研究者對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格評價(jià)和資料提取，對符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的RCT進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入7篇文獻(xiàn)，Meta分析的結(jié)果顯示：無肝素抗凝能降低有出血傾向的危重患者出血的發(fā)生率。結(jié)論 無肝素抗凝對于預(yù)防有出血傾向的危重患者連續(xù)性血液凈化抗凝治療出血并發(fā)癥的發(fā)生具有顯著效果。

無肝素抗凝； 低分子肝素抗凝； 連續(xù)性血液凈化； 出血傾向的危重患者；Meta分析

連續(xù)性腎臟替代治療(Continuous renal replacement therapy，CRRT)又名連續(xù)性血液凈化治療，已經(jīng)成為治療急性腎損傷、嚴(yán)重感染或嚴(yán)重代謝紊亂等的首要措施，它與機(jī)械通氣、營養(yǎng)支持成為搶救重癥病人的三大重要技術(shù)[1-2]?？鼓荂RRT操作過程中保持管路通暢的一項(xiàng)重要技術(shù)。危重病患者多存在凝血因子減少、血小板黏附功能障礙等，本身容易出血，當(dāng)合并活動性出血時(shí)，血液濾過過程中的抗凝會加重出血，甚至導(dǎo)致死亡。研究表明：在連續(xù)性血液濾過的患者中合并中、高危出血傾向的發(fā)生率約20.3%[3]。而抗凝不充分會導(dǎo)致停機(jī)時(shí)間增加，加大工作負(fù)荷，增加醫(yī)療費(fèi)用，降低療效等[4]。肝素是常規(guī)且使用最廣泛的抗凝劑[5]，然而，它會增加出血風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥等，因此又出現(xiàn)了各種替代方案，如使用低分子肝素、生理鹽水沖洗和檸檬酸等[6-7]。鑒于抗凝是這一部分患者臨床亟待解決的問題，無肝素抗凝技術(shù)逐漸在臨床應(yīng)用，但尚缺乏研究者采用系統(tǒng)評價(jià)的方法探討其抗凝效果的安全性及有效性。我們收集了臨床采用的無肝素抗凝和低分子肝素抗凝的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行Meta分析，比較兩者對CBP患者的感染率、出血率和病死率的影響，為無肝素抗凝的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 采用計(jì)算機(jī)檢索，由兩名評價(jià)員獨(dú)立檢索文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對，若有分歧，則通過討論或征求第三方協(xié)助解決。本文檢索了中文/英文公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn) (RCT) 和半隨機(jī)對照試驗(yàn) (q-RCT) ，文獻(xiàn)檢索的語種限制為中文和英文。在英文數(shù)據(jù)庫 PubMed 、MEDLINE、RNAO、OVID、Web of Knowledge、Nursing Consult、EMbase 中進(jìn)行計(jì)算機(jī)檢索原始英文文獻(xiàn)，檢索策略為： (Low molecular weight heparins Anticoagulation and No heparin Anticoagulation)and (continuous renal replacement therapy or CRRT or Continuous blood purification)。在中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫 、萬方數(shù)據(jù)庫和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)進(jìn)行計(jì)算機(jī)檢索原始中文文獻(xiàn)，檢索策略為： (低分子肝素抗凝)and (無肝素抗凝)and (連續(xù)性腎臟替代治療 or 連續(xù)性血液凈化)。此外，檢索 Cochrane 圖書館和 JBI 圖書館相關(guān)的系統(tǒng)評價(jià)/Meta 分析，通過所獲文獻(xiàn)后附的參考文獻(xiàn)進(jìn)行擴(kuò)大回溯檢索，并且通過在谷歌學(xué)術(shù)檢索查找相關(guān)灰色文獻(xiàn)，對于數(shù)據(jù)不全的文章，通過聯(lián)系作者獲取。根據(jù)Cochrane手冊中RCT的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評估，內(nèi)容涵蓋：隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法以及退出。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究設(shè)計(jì) 所有探討無肝素抗凝和低分子肝素抗凝對有出血傾向危重患者抗凝治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)和半隨機(jī)對照試驗(yàn)，無論是否采用隱蔽分組或盲法。不限制血液凈化的類型及低分子肝素的類型。主要結(jié)局指標(biāo)為患者的出血率和生存率等。排除動物實(shí)驗(yàn)、重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、結(jié)局不相符的文獻(xiàn)以及觀察性研究和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。

1.2.2 研究對象 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究為隨機(jī)對照試驗(yàn) (RCT) 或半隨機(jī)對照試驗(yàn) (q-RCT)。(2)研究對象18歲以上，需要CRRT治療且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(International normalized ratio，INR)>1.5或部分活化凝血酶原時(shí)間(Activated partial thromboplastin time，APTT)大于50 s或血小板(PLT)<30×109L或有活動性出血等有出血傾向的患者。(3)低分子量肝素(低分子肝素鈣，依諾肝素，那屈肝素等)抗凝和肝素鹽水預(yù)沖管路，生理鹽水間隔沖洗管路。(4)有低分子肝素抗凝和無肝素抗凝有效性和安全性等比較。排除嬰幼兒和兒童患者等的研究及無肝素抗凝與肝素等其它抗凝劑比較的研究。

1.2.3 干預(yù)措施 無肝素抗凝組體外循環(huán)的管路應(yīng)用50～80 mg肝素加1 000 mL生理鹽水沖洗、浸泡濾器和管路30 min，上機(jī)前用不含肝素的生理鹽水沖洗，CRRT過程中每30 min用生理鹽水100～250 mL沖洗濾器及管路，并調(diào)整超濾量。低分子肝素組透析治療前30 min靜脈推注或皮下注射低分子肝素1 000～5 000 U，治療過程中依據(jù)部分活化凝血活酶時(shí)間、血液管路動靜脈壓變化、 管路和濾器凝血情況及時(shí)調(diào)整劑量。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 濾器及靜脈壺凝血程度及其凝血級別、濾器壽命；治療前、治療時(shí)及結(jié)束時(shí)患者體內(nèi)APTT、血小板、出血并發(fā)癥、血BUN、血Cr下降率；濾器及管路的凝血情況：0級：無凝血或有數(shù)條纖維凝血；Ⅰ級：部分凝血或成束纖維凝血；Ⅱ級：半數(shù)以上纖維凝血；Ⅲ級：嚴(yán)重凝血，靜脈壓明顯增高或需要更換濾器。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 由兩位研究者對每篇納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行獨(dú)立評價(jià)，經(jīng)兩人討論達(dá)成共識，最終納入或剔除文獻(xiàn)。依據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)注文獻(xiàn)等級，對每篇納入的文獻(xiàn)質(zhì)量從以下 7 個(gè)方面進(jìn)行獨(dú)立評價(jià)：(1)描述隨機(jī)序列的產(chǎn)生。(2)分配隱藏。(3)研究對象是否使用盲法。(4)結(jié)果測量是否使用盲法。(5)未完成數(shù)據(jù)的描述。(6)選擇性報(bào)告。(7)其他偏倚。A 級為完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性最小；B 級為部分滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性為中度； C 級為完全不滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)， 發(fā)生偏倚的可能性為高度[8]。

1.4 數(shù)據(jù)提取 兩位研究者按預(yù)先設(shè)計(jì)的資料提取表，分別提取和錄入資料。提取的主要資料包括：(1)實(shí)驗(yàn)的基本情況，兩組患者的基線情況。(2)研究設(shè)計(jì)、研究時(shí)間、干預(yù)措施和對照組的護(hù)理措施、結(jié)局指標(biāo)、失訪人數(shù)和失訪處理。兩位研究者對提取的資料進(jìn)行交叉核對，如遇不一致，通過第三者協(xié)助解決。對實(shí)驗(yàn)報(bào)告未能提供評價(jià)者所需信息的，通過電子郵件等方式聯(lián)系以獲取相關(guān)信息。 若未得回復(fù)， 作信息缺失處理。對同一實(shí)驗(yàn)不同時(shí)期的結(jié)果報(bào)告，或其他形式的重復(fù)發(fā)表報(bào)告，僅作為1篇文獻(xiàn)予以納入。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 對入選文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)采用Review Manager 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析，以優(yōu)勢比(OR)及其95%CI作為效應(yīng)測量值。通過卡方檢驗(yàn)確定研究間是否存在異質(zhì)性，若P>0.05，I2<50% 可認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如果P<0.05，I2≥50% 則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度 (Relative Risk，RR) 為療效分析統(tǒng)計(jì)量；計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差 (Weighted Mean Difference，WMD) 或 標(biāo) 準(zhǔn) 化 均 數(shù) 差(Standard Mean Difference，SMD)，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(Confidence Interval，CI) 表示。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況 根據(jù)檢索策略共獲得684篇文章，其中中文文獻(xiàn)632篇，英文文獻(xiàn)52篇。通過閱讀文題和摘要排除隊(duì)列設(shè)計(jì)、病例對照設(shè)計(jì)、描述性研究和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)后，去除重復(fù)文獻(xiàn)，共得到相關(guān)中文文獻(xiàn) 51 篇，英文8 篇。通過查找全文、閱讀、質(zhì)量評價(jià)，排除其中的非隨機(jī)對照試驗(yàn)、無對照組的臨床實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)，最終納入 7 篇文獻(xiàn)[9-15]，中文6篇，英文1篇，見表1。納入文獻(xiàn)的研究質(zhì)量評價(jià)見表2。

表1 納入研究文獻(xiàn)資料的一般情況

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量 文獻(xiàn)納入病例總數(shù)為282例。根據(jù)質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估，納入的文獻(xiàn)中，3篇文獻(xiàn)質(zhì)量為B級，4篇文獻(xiàn)質(zhì)量為 C 級。沒有文獻(xiàn)報(bào)告分配隱藏方案和樣本含量的計(jì)算，也沒有文獻(xiàn)陳述使用了意向性分析。對文獻(xiàn)出血率的偏倚性分析見圖1。

圖1 文獻(xiàn)偏倚性分析

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 出血率 5項(xiàng)研究報(bào)道了兩種抗凝方式下兩組患者的出血例數(shù)，兩組的異性分析結(jié)果均顯示P>0.05，I2<50%，可認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，所以選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示：與低分子肝素抗凝組相比，無肝素抗凝組能更好地降低出血率，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖2。

圖2 無肝素抗凝和低分子肝素抗凝對患者出血率的影響

2.3.2 生存率 兩項(xiàng)研究報(bào)道了患者的病死例數(shù)，兩組的異質(zhì)性分析結(jié)果均顯示P>0.05，I2<50%，可認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，Meta分析結(jié)果顯示：兩組患者病死率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖3。

圖3 無肝素抗凝和低分子肝素抗凝對患者生存率的影響

2.3.3 濾器使用時(shí)間 兩項(xiàng)研究報(bào)道了患者的病死例數(shù)，兩組的異質(zhì)性分析結(jié)果均顯示P>0.05，I2<50%，可認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，Meta分析結(jié)果顯示：兩組濾器使用時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖4。

圖4 無肝素抗凝和低分子肝素抗凝對濾器使用時(shí)間的影響

3 討論

3.1 納入研究本身和本系統(tǒng)評價(jià)的局限性 經(jīng)過對多個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫的搜索，只納入了7篇公開發(fā)表的中、英文文獻(xiàn)，可能存在文獻(xiàn)收錄不全。納入的 7篇文獻(xiàn)，均未提及樣本含量的估計(jì)，如果樣本含量過少，會降低試驗(yàn)結(jié)果的精確度，增加Ⅱ型錯(cuò)誤的概率，因此會影響研究結(jié)論的準(zhǔn)確性。沒有文獻(xiàn)報(bào)告隨機(jī)方法、分配隱藏方案、樣本含量的計(jì)算以及意向性分析，這可能導(dǎo)致這些研究的實(shí)施過程和測量過程存在一定偏倚。圖1 的倒漏斗圖顯示不對稱，提示存在發(fā)表偏倚，對本研究的可靠程度會有一些影響。盡管如此，本研究仍嚴(yán)格遵循系統(tǒng)評價(jià)中的Meta分析方法對納入文獻(xiàn)資料進(jìn)行了分析和總結(jié)，旨在為今后臨床實(shí)踐以及開展相關(guān)研究提供參考和幫助。3.2 抗凝過程易受多種因素的影響 危重病患者如膿毒癥休克等，可引起嚴(yán)重全身性炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)，MODS可抑制骨髓的造血功能，表現(xiàn)為可逆或不可逆的外周血液成份異常： 白細(xì)胞升高或降低、 血小板減少、 紅細(xì)胞減少、血細(xì)胞比容也減少、 血小板功能障礙等。有研究證實(shí)[6-7]：危重病患者還伴有凝血激活，抗纖溶先激活后抑制現(xiàn)象，抗凝血酶減少，體內(nèi)呈高凝狀態(tài)，廣泛微血栓形成，以及創(chuàng)傷、術(shù)后大出血等， 均可消耗大量血小板，患者呈極高危出血狀態(tài)。因此， 有效、 安全的抗凝已成為CRRT成功治療這類危重病尤其是有出血傾向患者的關(guān)鍵。

3.3 無肝素抗凝對有出血傾向的患者行CRRT治療時(shí)抗凝的積極影響 肝素是目前血液濾過中最常用的抗凝劑，但合并中、高危出血傾向的血透患者應(yīng)用常規(guī)普通肝素抗凝可導(dǎo)致出血加重甚至死亡。低分子量肝素(Low molecular weight heparins，LMWH)是肝素的有效片段，主要通過抑制凝血因子Xa發(fā)揮抗凝作用，對抗凝血酶活性較弱，血小板影響少見，故出血危險(xiǎn)性相對較低，是近年來臨床常用的抗凝藥物，而LMWH僅依靠腎臟清除。有研究表明：與腎功能正常的人群相比，腎功能不全患者應(yīng)用LMWH會增加出血風(fēng)險(xiǎn)[16]，且LMWH不能被血液透析清除，這曾使LMWH的安全性受到質(zhì)疑。

無肝素抗凝是在血濾前預(yù)先用肝素鹽水充分浸泡濾器和管路，在血濾過程中間斷用生理鹽水沖洗，以達(dá)到抗凝效果，在有高危出血傾向的血濾患者中應(yīng)用是一種安全有效的抗凝方法[17]。無肝素抗凝中，用肝素鹽水浸泡管路，在血仿膜中含有帶正電荷的二乙氨基乙基族(DEAE)，帶正電荷的血仿膜可以吸附帶有陰離子的肝素，當(dāng)肝素溶液與血仿膜表面接觸時(shí)，這種電荷作用使血仿膜主要以離子鍵的方式吸附、結(jié)合肝素，在其膜表面形成動態(tài)的、具有局部抗凝作用的微環(huán)境，吸附剩余的肝素經(jīng)沖洗后不進(jìn)入患者體內(nèi)，因而不影響體內(nèi)的凝血系統(tǒng)，減少出血。同時(shí)，治療結(jié)束后血濾器及管路的凝血情況明顯改善，減少了失血，因而增加了無肝素抗凝的安全性，同時(shí)又保證治療的充分性。目前在臨床上已被廣泛應(yīng)用于伴有高危出血傾向的病人。從無肝素抗凝和低分子肝素抗凝對有出血傾向的危重患者行CRRT治療時(shí)抗凝效果的安全性和有效性的對比分析來看，無肝素抗凝可以提高抗凝效果，尤其是在改善患者的出血率和APTT方面效果顯著，對生存率和濾器使用時(shí)間的影響兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從本文 Meta 分析的結(jié)果顯示，無肝素抗凝的效果更好。鑒于本次納入文獻(xiàn)的樣本量相對較少，證據(jù)強(qiáng)度較低，因此有待于更多高質(zhì)量、大樣本的RCT提供更可靠的證據(jù)。

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Meta analysis of the effect of continuous blood purification by no heparin and low molecular weight heparin anticoagulation for critically ill patients with bleeding tendency

Ma Lili, Xu Hongmei

(ShandongBinzhouMedicalCollege,BinzhouShandong256600)

Objective To systematically evaluate the safety and efficacy of anticoagulation therapy for critically ill patients with bleeding tendency with no-heparin anticoagulation and low molecular weight heparin anticoagulation for the continuous blood purification. Method The Pub Med, MEDLINE, RNAO, OVID, Web of Knowledge, Nursing Consult, EMbase, CBM disc, Wanfang Data and CNKI was searched to collect randomized controlled trials (RCTs) and quasi-randomized controlled trials (q-RCTs) which studied the effects of anticoagulation therapy for critically ill patients with bleeding tendency with no-heparin anticoagulation and low molecular weight heparin anticoagulation for the continuous blood purification. The quality of RCTs and q-RCT were critically appraised, and data were extracted by 2 reviewers independently. Meta-analyses were conducted for the eligible RCTs. Result 7 RCTs were included. The meta-analysis had showed that no heparin can reduce the incidence of bleeding for critically ill patients with bleeding tendency. Conclusion No-heparin anticoagulation was effective to prevent bleeding complications of anticoagulant therapy for critically ill patients with bleeding tendency.

No-heparin anticoagulation; Continuous blood purification; Low molecular weight heparin

山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(編號：2013WS0310)

馬麗麗(1988-)，女，山東濱州，碩士研究生在讀，護(hù)師，研究方向：護(hù)理管理

許紅梅，E-mail：hmx58@163.com

R471,R472,R459.5

A

1002-6975(2015)23-2119-06

2015-07-20)

anticoagulation; Critically ill patients of bleeding tendency; Meta-analysis