宋潔菲　盛劍秋

北京軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科1 (100700)　西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科2

結(jié)腸鏡檢查和息肉切除術(shù)后隨訪策略進展*

宋潔菲1,2盛劍秋1△

北京軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科1(100700)西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科2

結(jié)直腸癌是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著人類的健康。在世界范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌的發(fā)病率居惡性腫瘤第3位，死亡率居惡性腫瘤第4位[1]。我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率正在逐年升高，且有年輕化趨勢，尤其在北京、上海和廣州等大中城市已成為消化系統(tǒng)排名第1位的惡性腫瘤[2]。結(jié)直腸癌大多由結(jié)直腸腺瘤(CRA)發(fā)展演變而來，研究[3-4]顯示，結(jié)腸鏡下切除腺瘤以及結(jié)腸鏡預(yù)防性篩查能有效降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率，因此，結(jié)腸鏡檢查被公認(rèn)為是檢測結(jié)直腸腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn)。

當(dāng)前，許多西方國家基于本國人口的特點和多項結(jié)腸鏡隨訪結(jié)果，制定了符合該國民眾的結(jié)腸鏡隨訪指南，使隨訪間隔明顯延長。指南建議應(yīng)根據(jù)患者自身情況以及腺瘤的特點進行風(fēng)險分層，結(jié)腸鏡隨訪監(jiān)測的時間也應(yīng)因人而異。20世紀(jì)70年代時，曾有學(xué)者建議息肉切除術(shù)后患者應(yīng)接受一年1次的結(jié)腸鏡監(jiān)測；1993年，美國國家息肉研究計劃組指出，息肉切除術(shù)后的首次結(jié)腸鏡監(jiān)測應(yīng)推遲到3年后[5]；1997年，美國隨訪指南推薦3年后行首次結(jié)腸鏡監(jiān)測[6]；2003年，美國指南推薦結(jié)腸鏡應(yīng)作為隨訪的首要檢查方法，并建議依據(jù)患者的基礎(chǔ)情況分為高風(fēng)險組與低風(fēng)險組，高風(fēng)險組的隨訪間隔為3年，低風(fēng)險組的隨訪間隔為5年[7]；2006年，美國指南則更細化，在風(fēng)險分層基礎(chǔ)上更注重高危腺瘤的監(jiān)測；指南首次提出鋸齒狀腺瘤的隨訪方案，強調(diào)初次高質(zhì)量結(jié)腸鏡下完整切除腺瘤在降低結(jié)直腸癌風(fēng)險中的重要性，并結(jié)合患者自身特征和家族史制定隨訪方案[8]。然而，中國目前尚未制定屬于自己國民的結(jié)腸鏡隨訪規(guī)范，隨訪策略也尚未達成共識。且國外調(diào)查發(fā)現(xiàn)，幾乎半數(shù)的內(nèi)鏡醫(yī)師并未遵循結(jié)腸鏡隨訪指南對患者進行常規(guī)監(jiān)測[9]。因此，通過學(xué)習(xí)國外共識，增加息肉切除術(shù)后隨訪指南的推薦力度，提高結(jié)腸鏡檢查質(zhì)量，為我國制定合理有效的結(jié)腸鏡隨訪策略奠定基礎(chǔ)。

一、結(jié)腸鏡監(jiān)測

結(jié)腸鏡監(jiān)測在結(jié)直腸癌和癌前病變的篩查中扮演重要角色。在結(jié)腸鏡檢查中發(fā)現(xiàn)的腺瘤人群發(fā)展為絨毛狀腺瘤和腺癌的風(fēng)險高于無腺瘤人群。結(jié)腸鏡監(jiān)測則能有效發(fā)現(xiàn)息肉并予以內(nèi)鏡摘除，從而減少腺瘤性息肉患者結(jié)直腸癌的發(fā)生率和死亡率。但息肉切除術(shù)后的結(jié)腸鏡監(jiān)測在很大程度上占據(jù)了內(nèi)鏡醫(yī)師的日常工作，降低了內(nèi)鏡資源在腸道腫瘤篩查和診斷中的利用率。我國的研究[10]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡醫(yī)師推薦的結(jié)腸鏡隨訪間隔普遍較國外指南所推薦的短，而過度應(yīng)用結(jié)腸鏡監(jiān)測不僅導(dǎo)致患者經(jīng)濟負擔(dān)加重，增加患者不必要的痛苦和并發(fā)癥發(fā)生，還會造成內(nèi)鏡資源的極大浪費。因此，在結(jié)腸鏡監(jiān)測問題上，需提高結(jié)腸鏡監(jiān)測的有效性，降低投入和風(fēng)險，減少不必要的檢查導(dǎo)致醫(yī)療資源的浪費。

二、既往史和家族史對結(jié)腸鏡監(jiān)測和隨訪策略的影響

所有推薦的指南和規(guī)范均是以危險分層為基礎(chǔ)制定的[11-13]。因此，評估所有已知的危險因素非常重要，而危險分層主要基于高質(zhì)量的初次結(jié)腸鏡檢查。從息肉的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)量、大小和切除技術(shù)等因素可推斷出患者是否存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險或發(fā)展為異時性腺瘤的風(fēng)險。除初次結(jié)腸鏡檢查外，關(guān)注患者的既往史和家族史也非常重要，可為是否存在遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(HNPCC)提供證據(jù)，因HNPCC會增加家族性結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險，而以上情況均會導(dǎo)致隨訪策略的修訂。如患者滿足診斷HNPCC的標(biāo)準(zhǔn)(阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ)[14]或修訂的Bethesda指導(dǎo)綱要則存在HNPCC患病風(fēng)險，這類患者應(yīng)接受人類遺傳學(xué)咨詢和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)與錯配修復(fù)蛋白免疫組化的分子病理學(xué)檢測。診斷為HNPCC的患者應(yīng)每年定期接受結(jié)腸鏡監(jiān)測和隨訪[14]。結(jié)直腸癌家族性患病風(fēng)險是指一組伴有基因改變的人群出現(xiàn)的一種結(jié)直腸癌的遺傳形式，而這種基因變化的機制尚未完全明確[15]?；颊叩囊患売H屬(父母、兄弟姐妹或子女)診斷為結(jié)直腸癌的年齡>50歲，則其患結(jié)直腸癌的風(fēng)險相比其他人高2~3倍[16]；一級親屬診斷為結(jié)直腸癌的年齡<45歲，其患結(jié)直腸癌的風(fēng)險比常人高3~6倍[17]。美國指南[11]和Kerber等[16]的研究提示，如一級親屬結(jié)直腸癌的診斷年齡<60歲，則會導(dǎo)致初次結(jié)腸鏡檢查結(jié)果正常的患者縮短結(jié)腸鏡的隨訪間隔時間。

三、初次高質(zhì)量結(jié)腸鏡檢查在結(jié)腸鏡監(jiān)測和制定隨訪策略中的重要性

按照初次結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)的息肉數(shù)量、大小、組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和切除方法，習(xí)慣于將患者的危險系數(shù)分為3層：無風(fēng)險、低風(fēng)險和高風(fēng)險。組織學(xué)作為結(jié)腸鏡監(jiān)測的分層標(biāo)準(zhǔn)之一，將息肉按不同分化程度分為管狀腺瘤(低風(fēng)險)與至少有25%絨毛狀結(jié)構(gòu)的腺瘤或高級別上皮內(nèi)瘤變(高風(fēng)險)。一項對9 176例患者的研究[18]顯示，高危腺瘤中絨毛狀腺瘤風(fēng)險更高，重度異型增生(HGD)則不是此項分析中的獨立危險因素。而使用組織學(xué)分型作為危險因素的缺點是判定病理類型的觀察者間存在高度的可變性。鋸齒狀病變是風(fēng)險分層中新的組成部分，越來越多的鋸齒狀病變被診斷的同時也使人們增加了對其本質(zhì)的認(rèn)識。鋸齒狀腫瘤的發(fā)展途徑已被確立，研究[19]顯示，鋸齒狀息肉可快速發(fā)展為結(jié)直腸癌。在初次高質(zhì)量的結(jié)腸鏡檢查中發(fā)現(xiàn)的腺瘤數(shù)量是異時性腺瘤的重要危險因素，這一發(fā)現(xiàn)已在一些研究中被證實[14]。如果結(jié)腸鏡檢出的腺瘤越多，則漏診率越高[20]。當(dāng)檢出腺瘤>5個時，英國指南推薦的結(jié)腸鏡隨訪間隔時間為1年，而美國指南推薦的結(jié)腸鏡隨訪間隔時間為3年[12]。兩項大型集中研究均顯示，最大徑>10 mm和>20 mm的腺瘤是異時性腺瘤的重要危險因素[18,21]。此外，鏡下切除技術(shù)也是腺瘤復(fù)發(fā)的危險因素，在粉碎性切除下，病理醫(yī)師不能很好地評估切除標(biāo)本的完整性，因此檢查切除區(qū)域是否完整非常重要，而關(guān)于檢查切除區(qū)域的監(jiān)測時間目前尚無可靠證據(jù)確定，歐美指南推薦隨訪的時間間隔為3~6個月[11,13]。德國的一項中位數(shù)為6年的跟蹤隨訪隊列研究[22]顯示，息肉切除術(shù)后的首次結(jié)腸鏡監(jiān)測中僅有一小部分患者出現(xiàn)腺瘤復(fù)發(fā)，過早行結(jié)腸鏡復(fù)查是一種誤導(dǎo)，會帶給患者過多負擔(dān)并造成內(nèi)鏡資源的浪費。

四、患者風(fēng)險分層(表1)以及相應(yīng)的結(jié)腸鏡隨訪策略

1．無風(fēng)險組與結(jié)腸鏡隨訪策略：歐美指南推薦無風(fēng)險人群結(jié)腸鏡隨訪的間隔為10年[11,13]。如患者腸道準(zhǔn)備充分，初次結(jié)腸鏡檢查顯示僅有最大徑<10 mm的增生性小息肉，則不應(yīng)行結(jié)腸鏡隨訪；下一次的結(jié)腸鏡篩查時間應(yīng)在初次結(jié)腸鏡檢查10年后，即應(yīng)間隔10年進行隨訪。有研究[23]表明，69%的結(jié)腸息肉切除術(shù)后監(jiān)測程序存在不恰當(dāng)?shù)碾S訪間隔。另一項研究[24]顯示，超過40%檢出小腺瘤的患者早期進行結(jié)腸鏡監(jiān)測的時間與隨訪指南不相符。此外，許多研究建議無臨床相關(guān)性的增生性病變患者不需要行任何結(jié)腸鏡隨訪[9,24]。然而，當(dāng)初次結(jié)腸鏡檢查正常者的一級親屬患有結(jié)直腸癌或高危腺瘤時，其罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險增大，隨訪間隔也應(yīng)相應(yīng)縮短。受檢者的一級親屬確診年齡<60歲和≥60歲時，建議隨訪間隔時間分別為5年和10年。

表1　風(fēng)險分層標(biāo)準(zhǔn)

2．低風(fēng)險組與結(jié)腸鏡隨訪策略：僅有1~2個伴輕度異型增生的腺瘤或管狀腺瘤，最大徑<10 mm，且在內(nèi)鏡操作下完整切除的患者屬低危人群，歐美指南推薦初次結(jié)腸鏡檢查后的首次隨訪間隔為5~10年[11,13]。在一項納入1 618例患者的回顧性研究[25]中，通過嚴(yán)格的乙狀結(jié)腸鏡檢查切除腺瘤后對患者進行結(jié)腸鏡監(jiān)測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低風(fēng)險組患者發(fā)展為結(jié)直腸癌的風(fēng)險與普通人群相似。同樣，對5 779例息肉切除術(shù)后患者進行的調(diào)查[26]發(fā)現(xiàn)，盡管缺乏結(jié)腸鏡監(jiān)測，但低風(fēng)險組人群的患癌風(fēng)險并未增加。多項隨機對照試驗和病例隊列研究證實，初次結(jié)腸鏡檢查劃分為低風(fēng)險組的患者，10年后進行隨訪監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險并未增加[4,27]。國外研究[28]顯示，低風(fēng)險組人群5年內(nèi)發(fā)展為進展期腫瘤的風(fēng)險非常小，隨訪間隔可>5年。然而，腸道清潔程度在很大程度上會影響結(jié)腸鏡檢查結(jié)果。Lebwohl等[29]研究顯示，當(dāng)腸道準(zhǔn)備不充分時，腺瘤和高危腺瘤在1年時的漏診率分別為35%和36%，此時會降低結(jié)腸鏡的檢查質(zhì)量，應(yīng)慎重制定隨訪時間。

3．高風(fēng)險組與結(jié)腸鏡隨訪策略：高風(fēng)險組必須符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一：HGD或絨毛狀腺瘤；最大徑≥10 mm不伴有異型增生的鋸齒狀病變；伴有異型增生的廣基鋸齒狀息肉(SSA/P)；傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤(TSA)；≥3個腺瘤；最大徑≥10 mm的腺瘤，且在內(nèi)鏡下完整切除。指南[11,13]推薦，基于高質(zhì)量結(jié)腸鏡檢查和完整切除腫瘤的前提，初次結(jié)腸鏡檢查后首次隨訪間隔時間為3年。既往指南并未涉及鋸齒狀息肉的隨訪方案，目前的建議基于低質(zhì)量的證據(jù)。最大徑<10 mm且無異型增生的鋸齒狀息肉惡變風(fēng)險較小，隨訪方案可參考低風(fēng)險組；如未能完整切除腫瘤，則需要縮短隨訪間隔時間；≥10個腺瘤的患者應(yīng)接受遺傳學(xué)咨詢[11,13]。美國國家息肉研究組對1 418例腺瘤切除術(shù)后患者進行跟蹤隨訪，結(jié)腸鏡監(jiān)測時間隨機分配為1年和3年，結(jié)果顯示進展期病變在兩組的發(fā)生率均為3.3%[5]?；仡櫺匝芯縖30]顯示，高風(fēng)險組異時性腫瘤的累積發(fā)生率隨監(jiān)測時間的延長而增加，隨訪間隔為1~3年、3~5年、5~10年和10~20年后，異時性腫瘤的發(fā)生率分別為3.8%、13.1%、34.7%和52%。但也有研究[31]顯示，如隨訪間隔從3年延長至5年，結(jié)直腸癌患病風(fēng)險并不改變。

五、息肉特殊類型的結(jié)腸鏡隨訪策略(表2)

在粉碎性切除下，首次結(jié)腸鏡監(jiān)測隨訪時間應(yīng)在3~6個月。如初次高質(zhì)量結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)腺瘤≥10個，患者應(yīng)接受人類遺傳學(xué)咨詢和遺傳診斷學(xué)檢查，確定是否為APC基因突變導(dǎo)致的輕表型家族性腺瘤性息肉病(aFAP)或MUTYH基因突變導(dǎo)致的MUTYH相關(guān)性息肉病(MAP)[15]。aFAP或MAP患者應(yīng)每年接受一次結(jié)腸鏡檢查。至于異型增生息肉病綜合征幾乎沒有證據(jù)顯示建議隨訪的間隔時間。有越來越多的證據(jù)表明，增生性息肉病綜合征(HPP)會導(dǎo)致更高的發(fā)展為結(jié)直腸癌的風(fēng)險。世界衛(wèi)生組織(WHO)關(guān)于HPP患者隨訪間隔時間的標(biāo)準(zhǔn)為每年接受一次結(jié)腸鏡監(jiān)測，條件是：乙狀結(jié)腸近端≥5個息肉伴至少2個息肉最大徑>10 mm；≥20個息肉散在分布于全結(jié)腸或1個增生性息肉及其一級親屬為HPP患者[32]。

表2　息肉特殊類型的結(jié)腸鏡隨訪時間

六、問題與展望

隨訪指南的推薦建立在高質(zhì)量的初次結(jié)腸鏡檢查基礎(chǔ)上，有越來越多的證據(jù)表明，高質(zhì)量的結(jié)腸鏡檢查與其他危險因素一樣重要。有研究[33]表明，腺瘤檢出率是初次結(jié)腸鏡檢查后出現(xiàn)間期癌的獨立預(yù)測指標(biāo)之一。腸道準(zhǔn)備不充分作為一項評價標(biāo)準(zhǔn)會導(dǎo)致病變漏診率增高[29]。最新指南推薦，分次服用清腸藥可達到更好的腸道清潔效果，提高病變檢出率。如腸道準(zhǔn)備不合格，新指南則建議1年內(nèi)進行重復(fù)結(jié)腸鏡檢查；如腸道準(zhǔn)備尚可，能夠檢出>5 mm的腺瘤，且發(fā)現(xiàn)小的低危病變，建議復(fù)查結(jié)腸鏡的時間間隔為5年[11]。

內(nèi)鏡醫(yī)師按照風(fēng)險分層制定隨訪策略時，需考慮這些質(zhì)量因素。因此，在結(jié)腸鏡監(jiān)測間隔時間的判定上，我們不僅要以既定的指南為準(zhǔn)則，也要根據(jù)患者自身特點制定個體化的隨訪策略。目前國內(nèi)尚缺乏屬于自己的隨訪指南，借鑒國外成熟的經(jīng)驗，學(xué)習(xí)歐美結(jié)直腸息肉切除術(shù)后的隨訪指南，將有助于我們在防治結(jié)直腸癌及癌前病變方面取得切實有效的成績。當(dāng)然，盡管新的結(jié)腸鏡隨訪指南和共識意見已經(jīng)頒布，但在后續(xù)的臨床實踐中仍會不斷產(chǎn)生新的問題，還有許多尚未達成的共識，我們期待日后會有更多、更充分的國內(nèi)外臨床研究提供新的證據(jù)。

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(2014-12-06收稿；2015-03-21修回)

摘要腸腺瘤性息肉內(nèi)鏡下切除術(shù)后進行結(jié)腸鏡監(jiān)測是結(jié)直腸癌篩查中至關(guān)重要的一步。在結(jié)腸鏡篩查腺瘤性息肉確定患者風(fēng)險分層的同時，必須要有與之相適應(yīng)的隨訪規(guī)范。結(jié)直腸息肉內(nèi)鏡下切除術(shù)后的隨訪間隔是以患者既往史、家族史和初次高質(zhì)量的結(jié)腸鏡檢查結(jié)果為基礎(chǔ)而制定，本文基于對美國和歐洲息肉切除術(shù)后隨訪指南的理解和學(xué)習(xí)進行文獻綜述，初步探討與息肉風(fēng)險梯度相適應(yīng)的結(jié)腸鏡隨訪間隔時間。

關(guān)鍵詞結(jié)腸鏡檢查；腸息肉；結(jié)腸腺瘤性息肉??；研究隨訪

Advances in Follow-up Colonoscopy Strategy after Endoscopic Resection of Colorectal PolypsSONGJiefei1,2，SHENGJianqiu1.1DepartmentofGastroenterology，GeneralHospitalofBeijingMilitaryRegion，Beijing(100700)；2DepartmentofGastroenterology，theFirstAffiliatedHospitalofXi’anMedicalUniversity，Xi’an

Correspondence to: SHENG Jianqiu, Email: jianqiu@263.net

AbstractSurveillance colonoscopy after endoscopic resection of colorectal adenomas is a crucial step in colorectal cancer screening. After identifying the patients at risk, a tailored follow-up colonoscopy surveillance strategy should be formulated. The follow up colonoscopy time interval after endoscopic resection of colorectal adenomas should be scheduled on the basis of past history, family history, and results of initial high quality colonoscopy examination. By reviewing the American and European guidelines for surveillance after polypectomy, a follow-up colonoscopy time interval schedule matched with the risk stratification is suggested for discussion.

Key wordsColonoscopy;Intestinal Polyps;Adenomatous Polyposis Coli;Follow-up Studies

通信作者△本文, Email： jianqiu@263.net

DOI:*本課題由軍隊保健專項科研課題：軍隊中老年干部消化道腫瘤篩查及內(nèi)鏡下治療的臨床研究(12BJZ04)基金項目資助