楊濤蓮　王振江　王緒霖

天津中醫(yī)藥大學(xué)1(300193)　天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化科2

嗜酸粒細(xì)胞性食管炎研究進(jìn)展

楊濤蓮1*王振江1王緒霖2

天津中醫(yī)藥大學(xué)1(300193)天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化科2

*Email: 463262156@qq.com

嗜酸粒細(xì)胞性食管炎(eosinophilic esophagitis, EoE)是以食管壁全層嗜酸粒細(xì)胞(eosinophils, EOS)浸潤(rùn)為特征的慢性免疫性炎性疾病，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，由食管運(yùn)動(dòng)障礙所致，癥狀與胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)相似，易誤診，疾病后期可出現(xiàn)食管狹窄樣表現(xiàn)。本文就EoE的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診治等研究進(jìn)展作一綜述。

一、流行病學(xué)和自然史

自1977年Dobbins等[1]首次報(bào)道EoE后，西方國(guó)家EoE的報(bào)道逐年增多，美國(guó)某地EoE患病率在10余年內(nèi)增長(zhǎng)了近30倍[2]，非西班牙裔白人患病率較高[3]，但亞洲和中東報(bào)道較少，印度和非洲尚無(wú)病例報(bào)道。

EoE好發(fā)于兒童和青壯年，男性多見(jiàn)，有過(guò)敏史者更易發(fā)病。EoE與地區(qū)、種族、飲食、環(huán)境等因素有關(guān)，可表現(xiàn)為發(fā)作與緩解交替的遷延性疾病，自然發(fā)病史至少十余年，可由炎癥性表型(兒童多見(jiàn))進(jìn)展至狹窄性表型(成人多見(jiàn))[4]。

二、病因

吸入或食入過(guò)敏原以及遺傳因素對(duì)EoE發(fā)病具有重要意義，43%的EoE患者的一級(jí)親屬有過(guò)敏性疾病[5]，50%~60%的EoE患者有過(guò)敏史[6]，避免攝入過(guò)敏食物可明顯改善患者癥狀和組織學(xué)表現(xiàn)。此外，反流入食管的胃酸和胃蛋白酶可損傷食管上皮間緊密連接和食管壁屏障功能。

三、發(fā)病機(jī)制

EoE發(fā)病機(jī)制尚未明確，EOS浸潤(rùn)是本病的主要組織學(xué)特征，過(guò)敏原既可誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生sIgE，后者與肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞結(jié)合，釋放炎性介質(zhì)，亦可誘導(dǎo)Th2細(xì)胞活化和增殖，產(chǎn)生細(xì)胞因子，兩者同時(shí)促進(jìn)食管EOS產(chǎn)生、趨化和聚集。EOS本身亦可釋放多種炎性物質(zhì)誘導(dǎo)免疫炎性反應(yīng)，加劇食管重塑。

1. 細(xì)胞毒性物質(zhì)：EOS可釋放食管上皮細(xì)胞毒性物質(zhì)，如主要堿性蛋白、嗜酸性過(guò)氧化物酶、神經(jīng)毒素、陽(yáng)離子蛋白、游離氧基團(tuán)、白三烯等，其中主要堿性蛋白可反向促進(jìn)EOS和肥大細(xì)胞脫顆粒，白三烯可使血管壁通透性增強(qiáng)。上述毒性物質(zhì)可引起神經(jīng)源性食管收縮功能障礙[7]。

2. 基因組學(xué)改變：小分子RNA(miRNA)檢測(cè)可作為EoE診斷和病情評(píng)估的生物學(xué)指標(biāo)。研究[8-9]顯示，活動(dòng)期EoE食管上皮組織miRNA-21、-142、-145、-146、-214、-223表達(dá)上調(diào)，miRNA-375、-675表達(dá)下調(diào)。EoE患者肥大細(xì)胞相關(guān)基因FCERIB、TPSAB1、HDC、CPA3表達(dá)上調(diào)，提示肥大細(xì)胞參與了EoE發(fā)病[10]。此外，研究[11]發(fā)現(xiàn)EoE患者體內(nèi)上皮細(xì)胞 衍生因子胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)表達(dá)上調(diào)，TSLP可通過(guò)激活樹(shù)突狀細(xì)胞促進(jìn)Th2細(xì)胞增殖分化，進(jìn)而產(chǎn)生相應(yīng)細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-5、IL-13，進(jìn)一步加快EOS產(chǎn)生并促進(jìn)EOS向炎癥部位趨化。EOS趨化因子-3(eotaxin-3)是EoE活動(dòng)期的標(biāo)志性基因[12]，其水平與肥大細(xì)胞聚集呈正相關(guān)，可促進(jìn)食管上皮EOS聚集、活化，延長(zhǎng)半衰期。研究[13]顯示eotaxin-3受體(CCR3)主要分布于EOS，CCR3水平與EoE病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

3. 細(xì)胞因子：EoE食管病變組織中存在多種IL表達(dá)水平改變，IL可介導(dǎo)T細(xì)胞、B細(xì)胞活化、增殖以及分化。IL-4在維持Th2反應(yīng)中發(fā)揮重要作用；IL-5可上調(diào)CCR水平進(jìn)而促進(jìn)EOS產(chǎn)生、轉(zhuǎn)運(yùn)和聚集，還可增加EoE食管膠原蛋白儲(chǔ)積，促進(jìn)食管纖維化[14]。IL-5表達(dá)降低可作為EoE病情緩解的標(biāo)志[13]。IL-13可誘導(dǎo)食管上皮細(xì)胞eotaxin-3表達(dá)增加，同時(shí)誘導(dǎo)食管成纖維細(xì)胞表達(dá)periostin，periostin可促使EOS由血管向固有層黏附[15]。IL-13易受糖皮質(zhì)激素的影響，對(duì)接受激素治療的EoE患者檢測(cè)其水平會(huì)影響評(píng)估病情的準(zhǔn)確性。前列腺素D2(PGD2)是肥大細(xì)胞活化后釋放的一種重要介質(zhì)，可增加EOS浸潤(rùn)[16]。此外，EOS亦可增加IL-4、IL-5、IL-13分泌以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1、腫瘤壞死因子(TNF)-α等促纖維化因子表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)表皮增生和纖維生成，加重食管纖維化。

四、診斷標(biāo)準(zhǔn)

美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(ACG)于2013年制定了EoE診治指南[17]，診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①食管功能障礙相關(guān)癥狀；②組織病理學(xué)改變：食管黏膜活檢標(biāo)本EOS≥15個(gè)/HPF；③質(zhì)子泵抑制劑(PPI)試驗(yàn)治療后食管EOS增多持續(xù)存在或食管pH監(jiān)測(cè)正常；④除外其他食管EOS增多的已知原因，如嗜酸粒細(xì)胞性胃腸炎(食管至結(jié)腸整個(gè)消化道均可出現(xiàn)EOS浸潤(rùn)伴或不伴外周血EOS計(jì)數(shù)增加)、高嗜酸粒細(xì)胞綜合征(外周血EOS計(jì)數(shù)>1.5×109/L且持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月并伴靶器官損害，多累及心臟、皮膚以及神經(jīng)系統(tǒng))，尤其注意與GERD和PPI-反應(yīng)性食管嗜酸粒細(xì)胞增多癥(PPI-Ree)鑒別。EoE診斷需結(jié)合臨床、內(nèi)鏡、組織病理學(xué)等多方面因素。

1. 臨床表現(xiàn)：不同年齡的EoE患者，臨床表現(xiàn)不同。嬰幼兒主要表現(xiàn)為哺育困難、發(fā)育遲緩，可出現(xiàn)胸痛、腹瀉等；兒童常出現(xiàn)反流樣癥狀(燒心、反酸)、嘔吐、腹痛等；青少年和成年人主要表現(xiàn)為間歇性吞咽困難以及食物嵌頓(固態(tài)食物為主)，發(fā)熱和體重減輕不常出現(xiàn)[18]。國(guó)外患者多以上腹痛、反酸和燒心為主要表現(xiàn)[19]，國(guó)內(nèi)患者多因吞咽困難就診[20]。

EoE與GERD表現(xiàn)相似，但EoE對(duì)抑酸劑不敏感，且食管24 h pH監(jiān)測(cè)正常，采用大劑量PPI經(jīng)驗(yàn)性治療6~8周或食管24 h pH監(jiān)測(cè)有助于鑒別EoE與GERD。EoE與PPI-Ree的癥狀、內(nèi)鏡以及組織學(xué)表現(xiàn)均有重疊，PPI-Ree系指患者食管黏膜EOS浸潤(rùn)數(shù)目達(dá)到診斷EoE標(biāo)準(zhǔn), 但其接受2個(gè)月PPI治療后癥狀和組織學(xué)可改善[21]。目前尚不明確PPI-Ree是否為早期EoE、EoE變體、GERD的獨(dú)特亞型亦或獨(dú)立的疾病[22]。

2. 內(nèi)鏡表現(xiàn)：EoE內(nèi)鏡下表現(xiàn)缺乏特異性，可表現(xiàn)為：①皺紙樣黏膜(Crêpe紙樣黏膜，黏膜粗大，水腫變脆，輕觸可出現(xiàn)擦傷)；②線性裂隙；③白色滲出物或白斑；④非瘢痕性的小管徑食管；⑤食管環(huán)(多個(gè)圓形黏膜皺襞凸向管腔)；⑥彌漫性食管狹窄(伴有瘢痕改變的食管腔縮窄)等[23]。其中線性裂隙和食管環(huán)因辨識(shí)度較高出現(xiàn)頻次最多[24]，而白斑常被誤診為念珠菌感染[25]。超聲內(nèi)鏡檢查可發(fā)現(xiàn)EoE患者食管縱行肌收縮功能受損，食管黏膜肌層呈環(huán)形不對(duì)稱性增厚[7]。一項(xiàng)回顧性研究[26]顯示，24.79%的EoE患者因鏡下無(wú)異常而被漏診。因此，對(duì)有吞咽困難或食物嵌頓者，即使內(nèi)鏡下表現(xiàn)正常，亦需行組織病理學(xué)檢查。

3. 組織病理學(xué)表現(xiàn)：組織病理學(xué)檢查是診斷EoE的主要手段，以食管上皮黏膜EOS高度浸潤(rùn)(EOS≥15個(gè)/HPF)為特征，活檢數(shù)量和活檢部位均可影響診斷準(zhǔn)確性。即使內(nèi)鏡下正常的EoE患者仍有1/3存在EOS增多[26]。ACG指南[17]建議在食管2個(gè)不同位點(diǎn)各取2~4塊活檢標(biāo)本。Cheng等[27]指出應(yīng)于食管近端(距門(mén)齒20~25 cm)和食管遠(yuǎn)端(距鱗柱狀上皮結(jié)合處3~5 cm)取活檢。EoE的其他組織病理學(xué)表現(xiàn)包括EOS脫顆粒、EOS微膿腫、基底層釘突狀增生、固有層乳頭狀延伸、細(xì)胞間隙擴(kuò)大、細(xì)胞外嗜酸顆粒沉積、黏膜固有層纖維化等[27-28]。但僅有組織病理學(xué)改變尚不能診斷EoE，因食管上皮EOS增多亦可見(jiàn)于GERD、藥物性食管炎、嗜酸性胃腸炎、感染、克羅恩病等。

4. 放射學(xué)檢查：鋇餐對(duì)EoE診斷價(jià)值有限，僅約半數(shù)患者顯示食管直徑縮窄?？梢?jiàn)狹窄段黏膜光滑且管徑逐漸變細(xì)，平均長(zhǎng)度約15.4 cm，管徑≤2.0 cm[29]。鋇餐適用于吞咽困難的患者(尤其嬰幼兒)，其可發(fā)現(xiàn)食管畸形、食管狹窄以及管壁增厚，現(xiàn)多為EoE食管狹窄介入治療前的檢查項(xiàng)目。

5. 食管功能檢查：食管測(cè)壓對(duì)EoE并非特異性檢查，食管動(dòng)力障礙如食管壓力增加亦可見(jiàn)于GERD、賁門(mén)失弛緩癥、胡桃?jiàn)A食管、硬皮病等。

6. 實(shí)驗(yàn)室檢查：皮膚過(guò)敏原試驗(yàn)包括皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test, SPT)和特應(yīng)性斑貼試驗(yàn)(atopic patch test, APT)。食管病變組織檢測(cè)肥大細(xì)胞、IgE、eotaxin-3、TSLP、IL-13、IL-5等指標(biāo)有助于對(duì)EoE的診斷、療效評(píng)估以及預(yù)后判斷。

五、治療

飲食剔除可作為初始治療，若效果不佳即予藥物治療，食管狹窄者可考慮內(nèi)鏡下食管擴(kuò)張或外科治療。因本病具遷延性特征，停止治療后易復(fù)發(fā)，故需長(zhǎng)期維持治療。

1. 飲食調(diào)節(jié)：調(diào)節(jié)飲食可明顯改善EoE癥狀和組織學(xué)改變，調(diào)節(jié)方式包括[17]：①要素飲食：基于氨基酸配方進(jìn)行飲食調(diào)整，此方法療效肯定，但口感差、價(jià)格貴，難以長(zhǎng)期維持；②經(jīng)驗(yàn)性限制飲食：清除常見(jiàn)的6種過(guò)敏食物(牛奶、黃豆、雞蛋、小麥、花生、海鮮)，此方法簡(jiǎn)單易行，但易造成營(yíng)養(yǎng)不足，個(gè)體針對(duì)性差，患者依從性不佳；③靶向剔除飲食：依據(jù)SPT和APT結(jié)果，清除已知或可疑變應(yīng)原食物，盡管乳制品常出現(xiàn)陰性結(jié)果，但卻是最常被鑒定的EoE誘導(dǎo)物。

2. 藥物治療

①糖皮質(zhì)激素：可迅速緩解癥狀，改善組織學(xué)病變，減少外周血EOS數(shù)量，抑制食管纖維化和食管重塑。給藥方式包括局部和全身應(yīng)用。全身給藥多用于癥狀嚴(yán)重者，如急性吞咽困難、體重嚴(yán)重下降、脫水、兒童生長(zhǎng)遲緩等。局部類固醇如氟替卡松或布地奈德是治療EoE的一線藥物，治療8周后復(fù)查內(nèi)鏡并取活檢行組織病理學(xué)檢查，若有效則逐漸減量至最低有效劑量[17]。兒童局部應(yīng)用氟替卡松的推薦劑量為440~880 μg/d，成人為880~1 760 μg/d，常規(guī)應(yīng)用6~12周，最新研究[30]認(rèn)為初始劑量1 760 μg/d可能對(duì)EoE患者最佳。布地奈德混懸液適用于有吞咽障礙或使用定量吸入裝置困難的兒童，10歲以下兒童的推薦劑量為1 mg/d，10歲以上為2 mg/d，兒童口服較稠的布地奈德(500~1 000 μg/d)較吸入型布地奈德能更好改善組織學(xué)病變[31-32]。研究[33]顯示，局部應(yīng)用激素治療后，3年內(nèi)91%的EoE患者癥狀復(fù)發(fā)，不良反應(yīng)包括食管念珠菌病、皰疹性食管炎。

②抗酸制劑：由于酸反流并非EoE的原發(fā)病因，故抗酸劑在EoE中的應(yīng)用頗受爭(zhēng)議。有報(bào)道[34]指出抗酸制劑可升高胃pH值、降低胃蛋白酶水平，使食物中的過(guò)敏蛋白降解減少、吸收增加，加重食物過(guò)敏，不除外抑酸制劑可能是EoE的誘因。對(duì)伴有反流癥狀的EoE患者給予抑酸治療可改善反流癥狀，但不能改善EoE組織學(xué)變化。

③生物制劑：研究[35]顯示，IL-5拮抗劑美泊利單抗可明顯改善EoE患者癥狀和組織學(xué)改變，但不能減少組織中EOS的浸潤(rùn)數(shù)量。IgE拮抗劑奧馬珠單抗治療EoE由于缺乏大樣本臨床研究，尚不作為EoE的常規(guī)用藥。白三烯受體拮抗劑孟魯司特對(duì)改善EoE癥狀療效報(bào)道不一，對(duì)組織學(xué)無(wú)明顯改善作用[36]。免疫抑制劑6-巰基嘌呤或硫唑嘌呤對(duì)EoE具有一定療效，但停藥后會(huì)爆發(fā)。

3. 食管擴(kuò)張術(shù)：對(duì)飲食或藥物治療欠佳的伴有嚴(yán)重吞咽困難和食物嵌頓、內(nèi)鏡表現(xiàn)為食管狹窄的患者可行食管擴(kuò)張術(shù)，該術(shù)的不良反應(yīng)主要為擴(kuò)張后胸痛(75%)，亦可出現(xiàn)出血、黏膜撕裂、穿孔[17]。研究[37]指出，EoE行食管擴(kuò)張術(shù)引起穿孔的風(fēng)險(xiǎn)(0.3%)與其他食管狹窄行擴(kuò)張術(shù)相似。此法僅可緩解癥狀，并不能改善組織學(xué)變化，治療后3~8周可復(fù)發(fā)。

4. 外科治療：對(duì)不宜行食管擴(kuò)張如嚴(yán)重狹窄或低位多處狹窄，或因擴(kuò)張效果欠佳，或不能耐受多次擴(kuò)張的患者可考慮手術(shù)切除狹窄部位并吻合。

六、結(jié)語(yǔ)

綜上所述，EoE是近年備受關(guān)注的一類慢性免疫性炎性食管疾病，內(nèi)鏡下表現(xiàn)和組織病理學(xué)改變有助于診斷，但敏感性和特異性不高，結(jié)合生化、食管測(cè)壓和超聲內(nèi)鏡可提高診斷率。檢測(cè)EoE患者食管基因表達(dá)對(duì)于鑒定本病有較好的前景，有望用于EoE的診斷。EoE急性發(fā)作采用糖皮質(zhì)激素治療可迅速控制癥狀，但長(zhǎng)期用藥可引起不良反應(yīng)，停藥后易復(fù)發(fā)，未來(lái)可依據(jù)靶基因研制新的生物制劑?？傊?，關(guān)于EoE的研究仍處于起步階段，對(duì)明確其發(fā)病機(jī)制、完善診斷以及治療手段等方面仍需深入探究。

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(2014-12-06收稿；2015-01-25修回)

摘要嗜酸粒細(xì)胞性食管炎(EoE)是以食管壁全層嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)為病理特征的慢性免疫性炎性疾病，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，發(fā)病機(jī)制尚未明確，診斷需結(jié)合臨床、內(nèi)鏡、組織病理學(xué)等多方面因素。治療方法主要包括飲食、藥物和手術(shù)等。本文就EoE的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞嗜酸性食管炎；發(fā)病機(jī)制；診斷；治療

Advances in Study on Eosinophilic EsophagitisYANGTaolian1,WANGZhenjiang1,WANGXulin2.1TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin(300193);2DepartmentofGastroenterology,GeneralHospitalofTianjinMedicalUniversity,Tianjin

AbstractEosinophilic esophagitis (EoE) is a chronic autoimmune inflammatory disease characterized by accumulation of eosinophils in all layers of esophagus and lacking typical clinical manifestations. The pathogenesis has not yet been clarified. Diagnosis is mainly by combined judgment, including clinical manifestation, endoscopy and histopathology. Treatment includes food, drug and surgical therapy. This article reviewed the advances in study on EoE.

Key wordsEosinophilic Esophagitis;Pathogenesis;Diagnosis;Therapy

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.07.013