陸益民，奚肇慶

(1．江蘇大學(xué)附屬昆山市第一人民醫(yī)院，江蘇昆山215300;2．南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇南京210029;3．南京中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江蘇南京210029)

溫?zé)岵《灸壳罢J(rèn)為是造成風(fēng)溫肺熱的主要病因，是一種急性熱病，病勢(shì)發(fā)展由邪在肺衛(wèi)，到痰熱瘀毒阻滯，最后導(dǎo)致熱邪傷陰。在風(fēng)溫肺熱病所致的重癥肺炎，病情重，西醫(yī)治療病死率高。祖國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)在病因病機(jī)及診斷治療上經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐，取得了長(zhǎng)足的發(fā)展，中西醫(yī)結(jié)合治療重癥肺炎日益受到認(rèn)可。

1 風(fēng)溫肺熱病(重癥肺炎)的定義

風(fēng)溫肺熱病其實(shí)是兩種病的合稱，即風(fēng)溫病和肺熱病的合稱，現(xiàn)代中醫(yī)研究認(rèn)為風(fēng)溫肺熱病是外感風(fēng)熱邪毒，加上機(jī)體自身內(nèi)在的正氣不足，無(wú)法抵御外邪，導(dǎo)致外邪內(nèi)侵，一般好發(fā)于冬春兩季;主要表現(xiàn)為發(fā)熱、胸痛、咳嗽、咳痰、脈數(shù)、舌紅苔黃或白為主癥，而西醫(yī)的診斷大多為急性支氣管炎、支氣管周圍炎和急性肺炎等。風(fēng)溫肺熱病是呼吸系統(tǒng)比較常見(jiàn)的疾病，經(jīng)過(guò)多年的研究表明中藥對(duì)于治療風(fēng)溫肺熱病已經(jīng)取得了很好的效果［1］。肺炎根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)給予的定義一般指由機(jī)體免疫損傷、外界理化因素、病原微生物、藥物食物過(guò)敏等所致的肺部炎癥，包括終末氣道、肺泡和肺間質(zhì)的炎癥。重癥肺炎的定義目前仍然存在不同的爭(zhēng)議，一般認(rèn)為指嚴(yán)重的肺部感染伴有嚴(yán)重的中毒癥狀或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥［2］。臨床上重癥肺炎患者常伴面赤，頭脹痛，痰黏或黃，口干欲飲，汗泄不暢，身熱較著，咳嗽，咳嗽，舌紅，苔黃膩、脈滑數(shù)。重癥肺炎作為呼吸科常見(jiàn)的重癥之一，其分類很多，通?？煞譃橹匕Y醫(yī)院獲得性肺炎和重癥社區(qū)獲得性肺炎［3］，最常見(jiàn)的是發(fā)熱，特別是持續(xù)性高熱，病情加重時(shí)可累及多個(gè)器官，造成多器官功能衰竭，導(dǎo)致病情進(jìn)展快、病死率高，其中病死率在重癥社區(qū)獲得性肺炎最高，可以達(dá)到50%左右［4］，而相對(duì)更加嚴(yán)重的重癥醫(yī)院獲得性肺炎病死率最高，可以達(dá)到70%［5］。

2 中醫(yī)藥退熱的復(fù)方制劑在緩解風(fēng)溫肺熱病中的意義

肺炎的常見(jiàn)癥狀包括咳嗽、咳痰、發(fā)熱等，而發(fā)熱是的防御機(jī)制啟動(dòng)后表現(xiàn)出的體溫上升反應(yīng)，往往與體內(nèi)的疾病過(guò)程相關(guān)。輕度的發(fā)熱可提高機(jī)體各種酶的活性，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬病菌發(fā)熱能力及抗體的產(chǎn)生，增強(qiáng)機(jī)體抗病毒、抗細(xì)菌的能力。但重癥肺炎患者常伴持續(xù)的高熱可導(dǎo)致機(jī)體各種酶的活性的下降，引起機(jī)體代謝障礙和各系統(tǒng)功能紊亂。體溫作為肺炎病情發(fā)展整個(gè)過(guò)程的一個(gè)重要觀察指標(biāo)，體溫曲線的變化與患者病情的變化趨勢(shì)是基本相符的，可用于對(duì)患者病情的判斷、治療效果的評(píng)價(jià)和患者病情預(yù)后的估計(jì)［6］。對(duì)于肺炎的發(fā)熱，目前臨床上常用抗生素和退熱藥，前者從抗菌的基礎(chǔ)上從根本上治療肺炎，但是長(zhǎng)期應(yīng)用導(dǎo)致病菌已對(duì)越來(lái)越多的抗生素耐藥，后者由于退熱藥對(duì)患者自身的胃腸道不良反應(yīng)常較大，患者常服用退熱藥后自身出汗較多，若同時(shí)水分補(bǔ)充少，很容易造成補(bǔ)液不足引起虛脫，對(duì)于部分有胃腸道病史的患者來(lái)說(shuō)更難耐受。而目前中藥口服制劑認(rèn)為臨床毒副作用較小，患者耐受程度較高，所以充分發(fā)揮中醫(yī)藥在退熱方面的作用，研究中醫(yī)藥的退熱復(fù)方制劑對(duì)幫助臨床上緩解重癥肺炎有重要的指導(dǎo)意義和參考價(jià)值。

因此，目前對(duì)發(fā)熱的具體機(jī)制及其調(diào)控，以及退熱藥物的選擇一直是研究的熱點(diǎn)［7］。發(fā)熱是指致熱原使體溫調(diào)定點(diǎn)上移引起的調(diào)節(jié)性體溫升高，即發(fā)熱激活物→作用于某些細(xì)胞(產(chǎn)內(nèi)生致熱原細(xì)胞)→產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原→產(chǎn)生中樞調(diào)節(jié)介質(zhì)→作用于中樞體溫調(diào)節(jié)點(diǎn)→調(diào)定點(diǎn)上移→機(jī)體增加產(chǎn)熱而減少散熱→體溫調(diào)節(jié)性升高。在發(fā)熱中起重要作用的內(nèi)生致熱源包括 IL－1β，TNF－α，IL－6，和 IFN－α 和 γ，具有明顯的致熱作用［8］。IL－1參與菌體脂多糖誘導(dǎo)的發(fā)熱。Kozak等［9］敲除IL－1β基因發(fā)現(xiàn)LPS誘導(dǎo)的發(fā)熱中，KO小鼠24 h內(nèi)的發(fā)熱峰值較對(duì)照組明顯減小，提示IL－1β是一種重要的致熱性細(xì)胞因子。同時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)用小劑量LPS可引起野生型小鼠中等發(fā)熱，但不引起IL－6敲除KO小鼠出現(xiàn)發(fā)熱;大劑量LPS使兩種小鼠出現(xiàn)相似程度的發(fā)熱，提示IL－6在LPS誘導(dǎo)發(fā)熱中起重要作用，但依賴于LPS劑量。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明靜脈注射TNF－α可誘導(dǎo)大鼠發(fā)熱，其血漿IL－1、IL－6濃度升高，提示TNF－α致熱作用可能通過(guò)誘導(dǎo)IL－1、IL－6的合成實(shí)現(xiàn)。

中藥制劑可用于調(diào)節(jié)體內(nèi)細(xì)胞因子的分泌和產(chǎn)生已被多項(xiàng)科學(xué)研究證明，這些被調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子主要包括IL－1β、TNF－α、IL －6、、IL －8、黏附分子等。如葛根湯能抑制 PGE2、IL－1β、TNF－α的活性［10］。外周血單核細(xì)胞分泌產(chǎn)生腫瘤壞死因子可被皂甙甲有效抑制，皂甙甲還能抑制IL－1和TNF產(chǎn)生［11］。血漿TNF－α、IL－6和IL－8水平在使用錦紅湯后出現(xiàn)顯著降低，但患者IL－2水平出現(xiàn)明顯升高，表明其可抑制過(guò)度炎癥反應(yīng)。于強(qiáng)等［12］研究發(fā)現(xiàn)在進(jìn)行西醫(yī)治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上，聯(lián)合白虎湯和復(fù)方大承氣湯，對(duì)于具有陽(yáng)明熱證及陽(yáng)明實(shí)證的患者血漿ET、TNF－α、IL－6和IL－10的表達(dá)水平可顯著降低。

3 中藥制劑對(duì)感染性疾病的體外抑菌試驗(yàn)

目前研究發(fā)現(xiàn)多種中藥或中藥制劑對(duì)感染性疾病均具有較好的治療作用［13－14］:①中藥活血化瘀、利濕、清熱、解毒等作用輔助抗生素治療減少了抗菌藥的應(yīng)用劑量;②對(duì)于不能應(yīng)用抗菌藥的人群如老年人、幼兒或是體質(zhì)過(guò)敏等因素，選擇中藥是很好的。早期研究表明清熱類中藥對(duì)抗感染具有良好的作用，吳立夫［15］報(bào)道認(rèn)為其原因是清熱類中藥主要以清熱解毒藥和清熱燥濕藥為主，均不同程度地存在抑菌或抗菌作用的中藥成分。王榮福等［14］上海第一醫(yī)學(xué)院專家早在1979年的體外抗菌研究表明穿心蓮、魚(yú)腥草、四季青和新桉葉四種中藥均有有一定程度的抑菌效果特別是對(duì)金黃色葡萄球菌、痢疾桿菌、綠膿桿菌、肺炎球菌和大腸桿菌。重要的抑菌效果如蒲公英煎劑的最小抑菌濃度對(duì)金黃色葡萄球菌僅為1∶2［16］;地錦草煎劑的最小抑菌濃度對(duì)金黃色葡萄球菌為1∶16［17］;大青葉和板藍(lán)根煎劑的最小抑菌濃度對(duì)鉤端螺旋體的最低濃度為1∶100［18］;黃連煎劑的最小抑菌濃度對(duì)金黃色葡萄球菌為1∶128［16］，對(duì)志賀痢疾桿菌、斯密茲氏痢疾桿菌、福氏痢疾桿菌和宋內(nèi)氏痢疾桿菌的最小抑菌濃度為1∶50～100，對(duì)鼠傷寒桿菌、腸炎桿菌的最小抑菌濃度為1∶5［17］。刁憬瑜［19］對(duì)中藥復(fù)方制劑的抑菌效果進(jìn)行了研究，結(jié)果表明由黃柏、黃連、大黃等7種中藥組成重要復(fù)方制劑對(duì)金黃色葡萄球菌有明顯的抑菌作用，經(jīng)測(cè)定表明兩兩組方要比單味用藥藥效增強(qiáng)2倍的有5種組方，4倍的有1種組方;由三味中藥組成復(fù)方制劑抑菌作用比單味用藥藥效增強(qiáng)2倍的有1種組方;由四味藥組成的復(fù)方制劑作用比單味用藥藥效增強(qiáng)二倍的有4種組方;由五味中藥組成的復(fù)方制劑作用比單味用藥藥效增強(qiáng)二倍的有2種組方［17］。

4 白虎人參湯合復(fù)方薤白膠囊治療重癥肺炎的研究

白虎加人參湯的起源、組方和功效:最早記載白虎加人參湯的史書見(jiàn)于漢·張仲景《傷寒論》，組方主要由石膏、知母、粳米、甘草、人參等，經(jīng)過(guò)煮沸后熬成湯藥，具有清熱瀉火、補(bǔ)充元?dú)?、生津止渴等功效，主要用于治療患者高熱，煩躁，口渴，大量出汗，脈搏洪大，觀察舌苔黃厚而干燥，患者怕吹風(fēng)，背部怕冷等癥狀［20］。之所以為溫?zé)岵。且驗(yàn)榛颊呤艿礁鞣N病邪如溫毒、濕熱、溫?zé)岬热肭謾C(jī)體后，由于正氣不足，導(dǎo)致病邪進(jìn)入三焦而發(fā)生的急性熱病，患者主要表現(xiàn)高熱、口渴，其中上焦多是該熱病的起源之處，達(dá)到中焦后患者疾病進(jìn)入鼎盛時(shí)期，往往病重，病邪撤退后往往傷及下焦，在整個(gè)熱病的過(guò)程中以熱盛為特點(diǎn)［21］。痰熱腑實(shí)證感受溫毒、溫?zé)?、濕熱等病邪而發(fā)生的急性熱病，其病多因三焦失衡所致，上焦常是起病之處，盛于中焦，最后傷及下焦，痰熱腑實(shí)證常以熱盛為其主要特點(diǎn)。張錫純?cè)剖唷盀榍尻?yáng)明胃腑實(shí)熱之圣藥，無(wú)論內(nèi)傷、外感用之皆效，即他臟腑有實(shí)熱者用之亦效”［22］。在方劑中石膏為主藥，需重用，石膏辛甘大寒，辛能走表，解肌退熱，甘寒生津止咳，大寒清瀉陽(yáng)明氣分之實(shí)熱，清熱除煩，使熱清而津不傷，由于知母苦寒質(zhì)潤(rùn)，具有滋陰潤(rùn)燥、生津止渴的特性，可取其滋陰涼潤(rùn)的功效，既可以輔助石膏用于退熱，又可以用于防止陽(yáng)明之熱太久后導(dǎo)致陰損。方中甘草潤(rùn)肺止咳、瀉火解毒，取其甘緩的特性，延長(zhǎng)石膏的寒涼功效;粳米益脾胃、除煩渴，粳米經(jīng)過(guò)碾磨后得白色漿汁能調(diào)和石膏等藥與胃的適應(yīng)性。四味中藥，相輔相成，可使溫?zé)岵崾⒌奶匦詺w于和平，有效地應(yīng)用此方劑可用于挽救病危的患者［23］。人參是多年生草本植物，喜陰涼，別稱是黃參、地精、神草、百草之王;生，微涼，甘苦;熟，甘，溫;其功能大補(bǔ)元?dú)猓堂撋?，養(yǎng)心安神，止驚悸，除邪氣，明目，開(kāi)心益智，補(bǔ)脾益肺，是補(bǔ)虛濟(jì)弱之良藥。方中人參品性礅溫，可以用于補(bǔ)充機(jī)體喪失的元?dú)?，用于安神，養(yǎng)心，益肺，補(bǔ)脾，是用來(lái)治療熱病傷陰之后的良藥。白虎加人參在《溫病條辨》中被認(rèn)為是治療高熱痰熱壅肺證關(guān)鍵［24］。姜召等［25］認(rèn)為白虎加人參湯組方與白虎湯比較多一味人參，從病機(jī)上來(lái)分析，其煩渴不解，是汗出津傷，再加上脈洪大，陽(yáng)隨汗泄，勢(shì)必氣津兩傷。加一味人參，益氣生津，解煩除渴，此謂正治。周友紅等［18］研究白虎湯復(fù)方對(duì)肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌的抑菌效果，通過(guò)試管內(nèi)藥液稀釋法和平皿法觀察白虎湯復(fù)方抑菌效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白虎湯復(fù)方對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌的最小抑制濃度分別是2.5和31．3 mg/mL，最低殺菌濃度分別為31．3和50 mg/mL，表明白虎湯復(fù)方具有很強(qiáng)的抑菌效果對(duì)金黃色葡萄球菌及肺炎雙球菌。鄒路等［26］研究了白虎湯抑菌的具體作用機(jī)制，其研究對(duì)象是支原體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白虎湯對(duì)可通過(guò)改變細(xì)胞膜形態(tài)和通透性有效抑制繁殖期的支原體增殖，其最小抑制濃度是0．047 g/mL和最低殺菌濃度是0．094 g/mL。

奚肇慶［27］最早開(kāi)發(fā)研制成功復(fù)方薤白膠囊，由姜半夏10 g、黃連3 g、薤白12 g、瓜蔞12 g組成，由瓜蔞薤白半夏湯衍生而來(lái)，具有宣痹、通陽(yáng)、化痰、理氣、平喘、止咳等功效，主要用于治療急性發(fā)作的慢性支氣管炎，患者主要表現(xiàn)為咳痰，氣喘、咳嗽、胸悶氣短，胸痛，胸滿，舌苔黃厚而膩，脈呈現(xiàn)滑脈。方中薤白味辛苦，宣痹，通陽(yáng)，泄?jié)幔的?瓜蔞性寒微苦，質(zhì)滑潤(rùn)，清涼瀉火、化痰散結(jié);半夏化痰，燥濕，降逆止嘔，開(kāi)結(jié)，通壅，豁痰，展氣;酒可以行藥勢(shì)，通血脈;黃連可以輔助瀉熱化痰，合薤白可祛除熱邪瘀積，合瓜蔞、半夏清熱化痰。中醫(yī)認(rèn)為高熱痰熱壅肺證患者是由于肺部受到熱邪入侵，痰火阻塞氣道導(dǎo)致痰不能排出同時(shí)加重肺部感染，中醫(yī)癥狀表現(xiàn)為持續(xù)性的高熱，面紅耳赤，即使大量發(fā)汗后高熱不能緩解，氣喘，咳嗽，咳黃濃痰，胸痛，煩躁，口渴，大便偏干，便秘，小便色澤發(fā)黃伴疼痛，舌苔赤紅，苔薄黃膩，脈搏弦滑。其病理病機(jī)本質(zhì)與“痰”“火”相關(guān)，常因外在因素邪氣入侵或體內(nèi)正氣不足，導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)閉阻，氣血運(yùn)行不暢，導(dǎo)致痰阻于經(jīng)絡(luò)之中，郁積而發(fā)熱。楊仁旭等［28］針對(duì)復(fù)方薤白膠囊進(jìn)行了臨床研究，發(fā)現(xiàn)其可散結(jié)痰祛、宣通胸陽(yáng)、化阻于胸痹中的痰，行阻于經(jīng)絡(luò)內(nèi)的氣，消除痰瘀，使得氣行血行，氣血暢達(dá)，使痰熱郁肺型患者得到有效治療。冷報(bào)浪等［29］通過(guò)反復(fù)的研究發(fā)現(xiàn)氣道內(nèi)炎癥反應(yīng)在使用復(fù)方薤白膠囊治療一段時(shí)間后，其炎性細(xì)胞特別是中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)出現(xiàn)了顯著的下降，表明復(fù)方薤白膠囊的服用可抑制氣道內(nèi)的炎癥反應(yīng)，其機(jī)制可能是減少炎癥細(xì)胞對(duì)刺激原的反應(yīng)，減少血小板激活因子(PAF)和NO釋放。

至今為止，經(jīng)多年的臨床及實(shí)驗(yàn)證實(shí)許多傳統(tǒng)中藥均具有良好的抗炎作用，且毒副作用小。有研究表明野黃芩苷具有顯著的抗炎作用，其機(jī)制是通過(guò)抑制PGE2的合成減輕炎癥反應(yīng)［30］。周軍等［31］認(rèn)為，葛根湯發(fā)揮抗炎作用也是通過(guò)抑制炎癥區(qū)域的PGE2表達(dá)含量實(shí)現(xiàn)的。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，白藜蘆醇可間接或直接抑制COX－1從而導(dǎo)致PGs的合成減少，抑制炎癥反應(yīng)［32］。施旭光等［33］研究發(fā)現(xiàn)白虎湯加桂枝可用過(guò)可降低小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性，對(duì)大白鼠肉芽腫、足跖腫及巴豆油致小鼠耳腫脹等炎癥反應(yīng)有抑制作用;灌服白虎湯1 h可使酵母液致熱大白鼠體溫迅速下降，且可持續(xù)4 h以上。

總之，復(fù)方薤白膠囊可能可以用于降低患者內(nèi)生致熱源的產(chǎn)生，達(dá)到清熱解毒的效果，而白虎加人參湯聯(lián)合使用復(fù)方薤白膠囊可增強(qiáng)治療風(fēng)溫肺熱病重癥肺炎患者療效。

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