康清杰 綜述，向 征 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院胃腸外科 400016)

·綜 述·

結腸癌篩查和診療的研究進展*

康清杰 綜述，向 征△審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院胃腸外科 400016)

結腸腫瘤；篩查；診斷；治療

結腸癌是胃腸道常見的惡性腫瘤，以41～65歲發(fā)病率最高，近年來結腸癌在我國的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，尤其是在一些發(fā)達城市或地區(qū)，結腸癌的發(fā)病率已上升至第2位或第3位，在我國農(nóng)村也上升至第5位[1]。就全球范圍來看，其發(fā)病率也在逐年增加，在美國結腸癌發(fā)病率占所有癌癥的第4位，病死率為第2位。2012年估計全美有103 170例結腸癌新發(fā)病例[2]。

1 篩 查

糞便隱血檢測是一種簡單快速的結腸腫瘤篩查方法，大量循證醫(yī)學證據(jù)證實糞便隱血檢測是能有效降低結腸癌死亡率的篩檢手段，但其存在假陽性和不能確診的缺點。糞便脫落細胞及其基因檢測(sDNA)為目前篩查結腸癌的最新前沿技術，研究發(fā)現(xiàn)，糞便基因檢測對結腸癌的篩查敏感性高于糞便隱血檢測[3]。但是，由于其檢費用昂貴，尚不能用于結腸癌的大規(guī)模人群篩查。結腸鏡檢查可以對整個結腸進行完整的觀察，能夠進行活檢及切除發(fā)現(xiàn)的息肉，是目前各國推薦的主要篩查方法。但是其檢出率與良好的腸道準備和內(nèi)鏡醫(yī)師的操作水平和經(jīng)驗密切相關，所以在一定程度上限制了其在大規(guī)模人群中運用。CT仿真腸鏡能以1～2 mm的厚度進行斷層掃描，對結腸癌的敏感度較高，適合用于篩查。但是檢查前的腸道準備和不能活檢也限制了其篩查運用。結腸膠囊內(nèi)鏡是2009年歐洲消化疾病周暨世界胃腸病大會上提的一種新型結腸癌篩查方法，其所攜帶的雙攝像頭及休眠功能可以對全結腸進行更廣泛的檢查，與傳統(tǒng)結腸鏡相比，它具有更好依從性，然而高昂費用仍可能限制其廣泛應用。

2 術前診斷和分期

結腸癌的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和輔助檢查，早期結腸癌無明顯癥狀或癥狀輕微，進展期結腸癌臨床表現(xiàn)與腫瘤生長部位和大小有關，右側(cè)結腸癌的臨床癥狀以貧血和腹部包塊為主，左側(cè)結腸癌以便血、排便習慣改變和腸梗阻最為多見。結腸氣鋇雙重造影和鋇灌腸能顯示腸腔內(nèi)的病變和腸蠕動情況，對結腸癌的診斷有重要價值；B超、CT和MRI不僅能輔助結腸癌的診斷而且能很好地顯示病變的浸潤、淋巴結或遠隔臟器的轉(zhuǎn)移情況；腫瘤標志物如CEA、CA19-9的升高對結腸癌的診斷也有提示作用，但結腸癌診斷的“金標準”仍然是纖維結腸鏡下的病理活檢。

結腸癌的治療正逐步走向規(guī)范，外科醫(yī)生希望術前盡量準確了解腫瘤分期，以制訂綜合的治療方案，目前常用的結腸癌的分期法有Dukes分期和TNM分期，主要根據(jù)腫瘤的浸潤深度、與周圍組織的關系、區(qū)域淋巴結的受累情況以及是否存在遠處轉(zhuǎn)移等確定分期的早晚。CT、MRI和PET/CT不僅可以清楚地顯示腸壁漿膜層及鄰近組織臟器侵犯情況，為結腸癌的術前T分期提供依據(jù)，而且可以判定淋巴結和遠處的轉(zhuǎn)移，輔助N和M分期的確定。

3 手術治療

目前對可切除的非轉(zhuǎn)移性結腸癌，手術治療仍然是作為最為有效的治療方式，手術需要遵循CME原則[4]。具體的手術方式還需要根據(jù)腫瘤部位、擬切除的腸段的動脈供養(yǎng)范圍和淋巴引流范圍來選擇。結腸癌伴肝和(或)肺的轉(zhuǎn)移的患者，應由腫瘤外科(包括肝膽科或胸外科)來評估轉(zhuǎn)移灶的可切除性。對于可切除的同時性轉(zhuǎn)移瘤，在保證切緣陰性，功能足夠的前提下，可同期或分期肝(肺)切除[5]。如果患者肝/肺轉(zhuǎn)移瘤屬于潛在可轉(zhuǎn)化為可切除，應該使用高反應率的化療方案，每 2個月評估可切除性，當轉(zhuǎn)移瘤變?yōu)榭汕谐龝r應盡早行同期或分期結腸切除加轉(zhuǎn)移瘤切除[6]。對于異時性轉(zhuǎn)移的患者，應行PET/CT檢查以進一步了解腫瘤轉(zhuǎn)移的范圍，如果范圍局限，可以切除，則考慮手術切除聯(lián)合6個月的圍術期化療[7]。

腹腔鏡下結腸癌根治術已被列為結腸癌的一種手術方式，它術野清晰、術后胃腸功能恢復快，而且并不改變傳統(tǒng)開腹根治術的方式，術中嚴格遵循腫瘤根治原則[8]。北美外科治療臨床療效研究組的研究表明，結腸癌腹腔鏡手術和開腹手術在復發(fā)率和5年生存率方面無明顯差異，而且認為戳孔種植與操作者經(jīng)驗相關，并不能說腹腔鏡手術增加了戳孔種植的概率[9]。但腹腔鏡手術有一定的適應證，對于腫瘤急性腸梗阻或穿孔、明顯的局部組織器官侵潤(T4)、有嚴重腹腔粘連的患者并不適用，而且對于男性、體質(zhì)量指數(shù)偏高、術前放療、腫瘤分期偏晚和位置偏低的腫瘤較容易中轉(zhuǎn)開腹[10]。美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡結直腸癌臨床實踐指南建議在能進行全腹腔探查的條件下，腹腔鏡結腸切除術可以由有豐富經(jīng)驗的外科醫(yī)生進行[11]。目前認為，只要符合腹腔鏡下結腸癌手術的適應證，應首選腹腔鏡手術。近年來單孔腹腔鏡和機器人輔助腹腔鏡手術等新技術正蓬勃的發(fā)展，它將給患者帶來更小的創(chuàng)傷，并同樣達到治療效果。

4 化 療

結腸癌根治性手術后應根據(jù)患者具體情況選擇輔助化療，只要患者醫(yī)學上可行，術后輔助化療應該盡早開始，研究表明輔助化療每延遲 4 周，總生存就降低 14%[12]。而化療方案的選擇，主要根據(jù)患者TNM分期，Ⅰ期患者不需要任何輔助治療，有關Ⅱ期患者是否需行輔助化療，目前尚未統(tǒng)一的標準。最近一項對Ⅱ期結腸癌輔助化療效果的分析表明，Ⅱ期患者并未從輔助化療中獲益，5 年生存率并沒有改善[13]。但是對于存在腫瘤穿孔、腸梗阻、組織學分化差，以及送檢淋巴結小于 12 枚等高危的Ⅱ期患者可考慮化療[14]。對于Ⅲ期結腸癌患者，則需要行術后行6個月的輔助化療，研究表明[15]，Ⅲ期結腸癌患者經(jīng)過術輔助化療，總體生存時間有明顯延長。

對于局部分期稍晚的患者可先給予新輔助化療，通過術前化療減小腫瘤負荷，提高腫瘤的手術完全切除率。新輔助化療的療程一般在2～3個月，通過評估在合適的治時候手術。且不能因為輔助化療效果顯著，就放棄手術治療。對于手術后復發(fā)、轉(zhuǎn)移或就診時不能切除的腫瘤患者，可以通過化療穩(wěn)定腫瘤的生長，以爭取長期“人瘤共存”。目前研究發(fā)現(xiàn)對晚期結腸癌有多種有效的藥物：5-FU/LV、卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑，其作用機制各異，無論是聯(lián)合治療還是單藥治療都可以延緩疾病進程[16]。

5 放 療

術前放療可以使那些腫瘤完全切除困難或因局部區(qū)域性因素限制而無法直接手術切除者獲得手術治療的機會。研究表明[17],術前放療可提高Dukes B、C期的結腸癌的手術切除率，使其局部區(qū)域復發(fā)率降低。但是對術前放療能否提高結腸癌患者的生存率尚有爭議，普遍的觀點認為術前放療對可手術的結腸癌患者的生存率無明顯的改善，但可以適當延長晚期結腸癌患者的生存期。術中準確對腫瘤區(qū)域進行1次大劑量的照射既可增加放射療效，減少局部區(qū)域的復發(fā)率，又可避免對正常組織的照射。研究發(fā)現(xiàn)，對于局部晚期結腸癌患者，術中放療者手術切緣陰性率高于未行術中放療者[18]。但是目前我國術中照射技術開展較少，還需進一步探討。術后放療適合于手術切除時有可疑癌殘存或術后復發(fā)的患者，以期消滅殘存的腫瘤細胞，提高局部腫瘤的控制率，改善生存期。研究發(fā)現(xiàn)術后放療對于Dukes B、C期患者的術后生存率無明顯改善，但可以降低局部復發(fā)率[19]。目前對術后放療國內(nèi)仍缺乏大樣本的研究。

6 靶向治療

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在腫瘤血管的形成中起關鍵作用，貝伐單抗通過阻斷 VEGF的生物活性達到抗腫瘤的目的，主要用于晚期結腸癌患者。研究顯示，貝伐單抗聯(lián)合 5-FU/LV 一線治療轉(zhuǎn)移性結腸癌能顯著改善患者總生存時間[20]。但是也有研究顯示貝伐單抗對于Ⅱ/Ⅲ期結腸癌輔助化療并沒有明顯的療效[21]。而且貝伐單抗的使用會增加老年患者動脈血管事件的發(fā)生率，減少中性粒細胞，停止貝伐單抗的治療后可能使腫瘤復發(fā)加速[22]。所以貝伐單抗的使用需嚴格控制指征。表皮生長因子受體(EGFR)通過與表皮生長因子結合激活下游信號通路，在腫瘤細胞生長過程中起著重要的作用。西妥昔單抗和帕尼單抗通過與EGFR結合，產(chǎn)生抗腫瘤作用，主要用于晚期結腸癌。研究表明，西妥昔單抗或帕尼單抗KRAS 基因野生型的轉(zhuǎn)移性結腸癌患者有效，而對突變的個體無效[23]。

7 免疫治療

主動性免疫治療是指通過提高機體自身免疫反應來消除或延遲腫瘤，主動性免疫治療又分為特異性和非特異性主動免疫治療。非特異性主動免疫治療是直接注射卡介苗、左旋咪唑、IL-2等。國外關于卡介苗和左旋咪唑研究較多，已證實結腸癌患者單獨使用IL-2治療有抗瘤作用，但反復輸入IL-2毒性作用較大[24]。特異性主動免疫治療可以通過合適的結腸癌抗原引起特異性的免疫反應消除腫瘤細胞，大量的關于腫瘤疫苗的臨床研究正在進行，如:糖蛋白黏液素、熱休克蛋白等，研究結果令人期待。被動性免疫是指機體被動接受有抗腫瘤活性的淋巴細胞或抗體，選擇性殺傷腫瘤細胞。研究報道，將淋巴因子激活的殺傷細胞-LAK細胞和IL-2回輸結腸癌患者體內(nèi)，可以使腫瘤有部分縮小[25]。目前對腫瘤的免疫治療研究仍處于起步階段，進一步理解免疫誘導的機制和識別特異性腫瘤抗原，將會更有力地推動免疫治療的發(fā)展。

綜上所述，目前結腸癌的診斷以結腸鏡和影像學檢查為主要方式，確診和分期的金標準仍然依靠病理檢測，治療方式趨向于以手術治療為主，輔以化療、放療、靶向治療和免疫治療的綜合治療方式。臨床醫(yī)生將根據(jù)患者的綜合情況，采用標準化及個性化療法相結合的方式，爭取在“消滅腫瘤”與“保護機體”二者之間達成一個平衡，最終達到提高患者的生存質(zhì)量及延長其壽命的目的。雖然目前在預防結腸癌的發(fā)生，早期診斷結腸癌及改善患者的生存質(zhì)量等方面還存在諸多不足，但有理由相信，不久的將來結腸癌的診療定會有所突破。

[1]張思維，雷正龍，李光琳，等．中國腫瘤登記地區(qū)2006年腫瘤發(fā)病和死亡資料分析[J]．中國腫瘤，2010，19(6)：356-365．

[2]Siegel R,Naishadham D,Jemal A,et al.Cancer statistics[J].JAMA,2013,310(9):982.

[3]Kolligs FT.Screening for colorectal cancer.Current evidence and novel developments[J].Radiologe,2012,52(6):504-510.

[4]Bertelsen CA,Bols B,Ingeholm P,et al.Can the quality of colonic surgery be improved by standardization of surgical technique with complete mesocolic excision?[J].Colorectal Dis,2011,13(10):1123-1129.

[5]Nordlinger B,Sorbye H,Glimelius B,et al.Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer(EORTC Intergroup trial 40983):a randomised controlled trial[J].Lancet,2008,371(9617):1007-1016.

[6]Bartlett DL,Berlin J,Lauwers GY,et al.Chemotherapy and regional therapy of hepatic colorectal metastases:expert consensus statement[J].Ann Surg Oncol,2006,13(10):1284-1292.

[7]Adair RA,Young AL,Cockbain AJ,et al.Repeat hepatic resection for colorectal liver metastases[J].Br J Surg,2012,99(9):1278-1283.

[8]Millo P,Rispoli C,Rocco N,et al.Laparoscopic surgery for colon cancer[J].Health News,2002,8(9):8.

[9]Fleshman J,Sargent DJ,Green E,et al.Laparoscopic colectomy for cancer is not inferior to open surgery based on 5-year data from the COST Study Group trial[J].Ann Surg,2007,246(4):655-662.

[10]Mirza MS,Longman RJ,Farrokhyar F,et al.Long-term outcomes for laparoscopic versus open resection of nonmetastatic colorectal cancer[J].J Laparoendosc Adv Surg Tech A,2008,18(5):679-685.

[11]National Comprehensive Cancer Network.NCCN clinical practice guidelines in oncology，colorectal cancer(NCCN guidelines)[M].Philadelphia,2011:20-21.

[12]Biagi JJ,Raphael MJ,Mackillop WJ,et al.Association between time to initiation of adjuvant chemotherapy and survival in colorectal cancer:a systematic review and meta-analysis[J].JAMA,2011,305(22):2335-2342.

[13]O′connor ES,Greenblatt DY,Loconte NK,et al.Adjuvant chemotherapy for stage Ⅱ colon cancer with poor prognostic features[J].J Clin Oncol,2011,29(25):3381-3388.

[14]Sobrero A.Should adjuvant chemotherapy become standard treatment for patients with stage II colon cancer? For the proposal[J].Lancet Oncol,2006,7(6):515-516.

[15]Hsu TC,Chen HH,Yang MC,et al.Pharmacoeconomic analysis of capecitabine versus 5-fluorouracil/leucovorin as adjuvant therapy for stage Ⅲ colon cancer in Taiwan[J].Value Health,2011,14(5):647-651.

[16]Van Cutsem E,Tabernero J,Lakomy R,et al.Addition of aflibercept to fluorouracil,leucovorin,and irinotecan improves survival in a phase Ⅲ randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen[J].J Clin Oncol,2012,30(28):3499-3506.

[17]Hong TS,Ritter MA,Tomé WA,et al.Intensity-modulated radiation therapy:emerging cancer treatment technology[J].Br J Cancer,2005,92(10):1819-1824.

[18]Cantero-Munoz P,Urién MA,Ruano-Ravina A.Efficacy and safety of intraoperative radiotherapy in colorectal cancer:a systematic review[J].Cancer Lett,2011,306(2):121-133.

[19]Daly ME,Kapp DS,Maxim PG,et al.Orthovoltage intraoperative radiotherapy for locally advanced and recurrent colorectal cancer[J].Dis Colon Rectum,2012,55(6):695-702.

[20]Loupakis F,Bria E,Vaccaro V,et al.Magnitude of benefit of the addition of bevacizumab to first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer:meta-analysis of randomized clinical trials[J].J Exp Clin Cancer Res,2010,29:58.

[21]Hurwitz HI,Lyman GH.Registries and randomized trials in assessing the effects of bevacizumab in colorectal cancer:is there a common theme?[J].J Clin Oncol,2012,30(6):580-581.

[22]Ranpura V,Hapani S,Wu S.Treatment-related mortality with bevacizumab in cancer patients:a meta-analysis[J].JAMA,2011,305(5):487-494.[23]Vale CL,Tierney JF,Fisher D,et al.Does anti-EGFR therapy improve outcome in advanced colorectal cancer? A systematic review and meta-analysis[J].Cancer Treat Rev,2012,38(6):618-625.

[24]Brivio F,Fumagalli L,Lissoni P,et al.Pre-operative immunoprophylaxis with interleukin-2 May improve prognosis in radical surgery for colorectal cancer stage B-C[J].Anticancer Res,2006,26(1B):599-603.

[25]Iwasaki M.Cancer incidence and novel therapies developed in Japan[J].J Stem Cells Regen Med,2012,8(3):203-204.

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.28.037

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：康清杰(1989-),在讀碩士,主要從事胃腸道腫瘤診治的研究?！?/p>

，Tel:18580707275;E-mail:xzly@medmail.com.cn。

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