劉茜 綜述 黃晶 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400010)

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頑固性高血壓的診斷和治療

劉茜 綜述 黃晶 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400010)

高血壓是一種全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問題，嚴(yán)重危害人類健康。根據(jù)最新美國(guó)成人高血壓指南，年齡﹤60歲的高血壓患者血壓的控制目標(biāo)為<140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，年齡﹥60歲者血壓可控制在<150/90 mm Hg[1]。大量的臨床研究表明被治療的高血壓患者80%可獲得適宜的血壓控制,然而調(diào)查顯示在普通人群中血壓控制率遠(yuǎn)低于此, 尤其是頑固性高血壓[2]。頑固性高血壓定義為聯(lián)合了3種或3種以上最佳可耐受劑量的不同作用機(jī)制的抗高血壓藥(包括一種利尿劑)，治療足夠療程后血壓不能控制在﹤140/90 mm Hg；也包括聯(lián)合了4種或4種以上的最佳劑量抗高血壓藥而使血壓控制在目標(biāo)值范圍內(nèi)[3]。最近有人提出頑固性高血壓極端表型的概念，定義為應(yīng)用了5種或5種以上降壓藥物而收縮壓≥140 mm Hg或舒張壓≥90 mm Hg[4]。頑固性高血壓的患病率并不明確，根據(jù)相關(guān)橫斷面研究和臨床試驗(yàn)的事后分析，在接受抗高血壓治療的患者中頑固性高血壓的患病率在10%～30%[5-6]。頑固性高血壓導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，如心力衰竭、心肌梗死、腦卒中、腎功能衰竭、主動(dòng)脈瘤、心房顫動(dòng)、猝死等[7-8]，因此對(duì)頑固性高血壓的正確診斷及合理治療意義重大。

1 頑固性高血壓的診斷思路

1.1 排除測(cè)量不準(zhǔn)確和白大褂效應(yīng)

明確頑固性高血壓的診斷，首先要排除測(cè)量不準(zhǔn)確和白大褂效應(yīng)。有很多因素可導(dǎo)致血壓測(cè)量的不準(zhǔn)確，如選擇的血壓計(jì)本身的精確性差，袖帶的大小不合適，測(cè)量時(shí)患者上臂未與心臟處于同一水平，測(cè)量前未使患者至少休息5 min，使用水銀柱血壓計(jì)測(cè)量時(shí)血壓計(jì)水銀柱未歸零，聽診器位置放置錯(cuò)誤等。血壓計(jì)的袖帶太緊會(huì)使測(cè)量的血壓偏高。肥胖患者的上臂更粗，測(cè)量時(shí)更有難度，對(duì)于此類患者測(cè)量前臂血壓盡管不是很理想，但有時(shí)也是必要的。有些患者依據(jù)診室血壓測(cè)量看似為頑固性高血壓，但是診室外測(cè)量卻為正常范圍內(nèi)的血壓，這就是所謂的“白大褂”效應(yīng)。這種白大褂效應(yīng)會(huì)增加降壓藥物的劑量或種類。24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)是最理想的鑒別白大褂效應(yīng)的方法，家庭自測(cè)血壓也是可選擇的方法。一項(xiàng)超過820例頑固性高血壓患者的研究中，依據(jù)24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果38%為白大褂效應(yīng)[5]。

1.2 明確是否進(jìn)行合理的藥物治療及生活方式改變的控制

排除了測(cè)量不準(zhǔn)確及白大褂效應(yīng)后，診斷可疑頑固性高血壓需明確是否進(jìn)行合理的藥物治療及生活方式改變的控制。合理的應(yīng)用降壓藥物對(duì)目標(biāo)血壓的控制至關(guān)重要，患者血壓控制不佳需考慮降壓藥物是否應(yīng)該到位，如是否聯(lián)合多種不同作用機(jī)制的降壓藥物，藥物的聯(lián)合是否合理，降壓藥物的量是否達(dá)到最佳劑量，是否包括利尿劑，是否達(dá)到足夠療程等。研究顯示導(dǎo)致頑固性高血壓最常見原因之一就是未充分應(yīng)用利尿劑而致容量負(fù)荷過重[9]。在合理的應(yīng)用降壓藥物而血壓得不到控制的患者中要注意是否進(jìn)行生活方式改變的控制，如是否存在不合理飲食(高鹽飲食、大量飲酒、抽煙等)，生活作息是否規(guī)律，體質(zhì)量是否控制在理想范圍，是否保持積極樂觀的心態(tài)等。

1.3 確定患者對(duì)治療的堅(jiān)持情況

在合理的藥物治療和生活方式改變的控制后，診斷頑固性高血壓需評(píng)估患者對(duì)藥物治療的堅(jiān)持情況，相關(guān)回顧性研究顯示初次診斷為高血壓的患者在第一年內(nèi)有40%患者不能堅(jiān)持用藥[10]。但實(shí)際上很難確定患者是否真正堅(jiān)持相應(yīng)的治療方案。可以通過客觀問題直接詢問、進(jìn)行藥片計(jì)數(shù)、電子瓶蓋監(jiān)測(cè)、自我報(bào)告記錄、檢測(cè)患者血液或尿液中相關(guān)藥物代謝產(chǎn)物來了解患者的用藥情況，要求患者帶來所有的降壓藥物對(duì)了解其所服用的藥物種類及具體服用方式有重要價(jià)值。藥物的不良反應(yīng)是導(dǎo)致患者不能堅(jiān)持治療的常見原因，詢問和解決藥物的不良反應(yīng)可以提高患者的依從性。經(jīng)濟(jì)原因也是導(dǎo)致患者不能堅(jiān)持治療的重要原因。其他如健康素養(yǎng)、對(duì)醫(yī)生的信任、文化水平等也是不可忽略的因素。因此應(yīng)盡可能的使用藥方案簡(jiǎn)單，每日一次的治療方案及應(yīng)用固定劑量和種類的復(fù)方藥物都能提高患者的依從性。

1.4 考慮繼發(fā)性原因

一旦確定患者為頑固性高血壓就要考慮繼發(fā)性原因。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSA)、原發(fā)性醛固酮增多癥(PA)、腎動(dòng)脈狹窄、腎實(shí)質(zhì)疾病是最常見的繼發(fā)性原因；其他較少見原因如庫(kù)欣氏病、嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、主動(dòng)脈縮窄、類癌綜合征、顱內(nèi)腫瘤、真性紅細(xì)胞增多癥等[11]。

OSA：是引起頑固性高血壓最常見的繼發(fā)性原因之一。OSA引起頑固性高血壓的可能機(jī)制為OSA患者由于間隙性低氧血癥及上呼吸道阻力增加而使交感神經(jīng)活性增加從而引起血壓升高[12]，也有研究顯示OSA和醛固酮釋放增加密切相關(guān)，并且醛固酮水平隨OSA嚴(yán)重程度的增加而升高[13]。對(duì)于肥胖、有呼吸暫停、打呼?；虬滋焖哌^多者要懷疑OSA。診斷OSA的金標(biāo)準(zhǔn)為多功能睡眠記錄儀。然而在一些患者中頑固性高血壓可能是唯一的表現(xiàn)，因此頑固性高血壓患者應(yīng)考慮使用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)以明確是否存在OSA。

PA：血漿中醛固酮水平增加會(huì)引起循環(huán)容量負(fù)荷過重而致血壓難以控制，是導(dǎo)致頑固性高血壓最常見的內(nèi)分泌原因。相關(guān)研究顯示頑固性高血壓患者中20%被診斷為PA[14]。低鉀血癥是診斷PA的重要臨床線索，然而臨床上PA患者的血鉀水平往往正常，大多數(shù)只在晚期表現(xiàn)為低鉀血癥。所以對(duì)于頑固性高血壓患者要注意排除PA。

腎動(dòng)脈狹窄：腎動(dòng)脈狹窄也是導(dǎo)致頑固性高血壓最常見的繼發(fā)性原因之一，超過90%腎動(dòng)脈狹窄是由動(dòng)脈粥樣硬化引起的[15]，少數(shù)由纖維肌結(jié)構(gòu)發(fā)育不良引起，尤其是年輕女性。血壓控制良好的患者突然出現(xiàn)對(duì)藥物治療抵抗或發(fā)現(xiàn)高調(diào)的全收縮期腎血管雜音時(shí)要懷疑腎動(dòng)脈狹窄。腎動(dòng)脈多普勒超聲可提供關(guān)于腎血流的有用信息，是有效的篩查方法，但是準(zhǔn)確度受患者體形及操作者技術(shù)影響，CT血管造影和磁共振血管造影檢查比腎動(dòng)脈超聲的特異性及敏感性更高，能有效診斷腎動(dòng)脈狹窄。

腎實(shí)質(zhì)疾病：慢性腎病既是引起頑固性高血壓的常見原因，同時(shí)也是高血壓引起的常見并發(fā)癥，其導(dǎo)致頑固性高血壓的機(jī)制是鈉水潴留而引起血容量超負(fù)荷，患者早于血壓升高的腎功能異常病史為診斷提供線索。有研究顯示盡管予以慢性腎病患者平均3種降壓藥，但不到15%的患者血壓控制在目標(biāo)水平[16]。

1.5 注意某些外源性藥物的干擾及容量超負(fù)荷

許多外源藥物會(huì)干擾血壓，有的通過干擾降壓藥物的作用機(jī)制而影響血壓，有的可以直接升高血壓。非甾體類抗炎藥(如阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚等)是最常見的干擾血壓的藥物，其不僅能夠直接升高血壓，而且?guī)缀跄軌蚋蓴_每種降壓藥的作用機(jī)制[17], 如利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑等。研究顯示使用非甾體類抗炎藥可以使平均動(dòng)脈壓平均升高5 mm Hg左右[18]。其他的如非麻醉性鎮(zhèn)痛藥，擬交感神經(jīng)劑(鹽酸麻黃堿、可卡因)，興奮劑(哌甲酯、安非他明、甲基苯丙胺、莫達(dá)非尼)，三環(huán)類抗抑郁藥，口服避孕藥，環(huán)孢素，促紅細(xì)胞生成素，天然甘草等也與頑固性高血壓有關(guān)。循環(huán)容量超負(fù)荷時(shí)心排血量增加而使組織器官灌注增加，全身小動(dòng)脈因自身調(diào)節(jié)而收縮從而致血壓升高。循環(huán)容量超負(fù)荷時(shí)體格檢查外周水腫可能并不明顯，然而在應(yīng)用了包括小劑量利尿劑的聯(lián)合藥物而血壓持續(xù)升高時(shí)應(yīng)該考慮。

1.6 考慮相關(guān)的合并癥

明確的合并癥及患者自身因素與頑固性高血壓之間有重要聯(lián)系。年齡越大的患者越可能對(duì)降壓治療抵抗[19]。頑固性高血壓和糖尿病密不可分，最近有研究顯示合并糖尿病是導(dǎo)致血壓難以控制最重要的危險(xiǎn)因素之一[4]。肥胖癥在高血壓患者中很普遍，其因?yàn)橹骡c水潴留而增加降壓治療的抵抗性，因此控制體質(zhì)量在正常范圍內(nèi)對(duì)于頑固性高血壓的治療有重要意義。慢性腎病在頑固性高血壓患者中也很普遍，其導(dǎo)致頑固性高血壓與肥胖機(jī)制相似，也是因?yàn)殁c水潴留。在伴隨冠心病的老年高血壓患者中，舒張壓過低有導(dǎo)致心肌有害灌注的理論風(fēng)險(xiǎn)，從而限制了收縮壓的正常降低。在一些老年患者中，嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化會(huì)影響血壓的準(zhǔn)確測(cè)量。其他如黑種人、男性、地域、左室肥厚、冠心病史及腦卒中史都與頑固性高血壓密切相關(guān)[4]。

2 頑固性高血壓的治療

對(duì)于繼發(fā)性頑固性高血壓、相關(guān)藥物引起的及其他有明確原因的頑固性高血壓，針對(duì)病因治療效果好，其他治療如下。

2.1 生活方式方面的控制

生活方式控制對(duì)于頑固性高血壓的控制非常重要。主要包括：(1)合理飲食：成人限制鈉鹽攝入每日<5 g，研究顯示聯(lián)合低鹽攝入的高血壓飲食療法相當(dāng)于一種單一降壓藥的效果[20]；戒煙限酒，男性每天乙醇攝入量不超過20～30 g，女性不超過10～20 g；脂肪的攝入量應(yīng)占總熱量的25%以下；補(bǔ)充適量?jī)?yōu)質(zhì)蛋白，占總熱量的15%左右；多吃富含維生素C的食物；注意補(bǔ)充鈣和鉀。(2)控制體質(zhì)量：身體質(zhì)量指數(shù)應(yīng)控制在≤24 kg/m2。有研究顯示體質(zhì)量減輕10 kg,收縮壓平均下降6 mm Hg，舒張壓平均下降4.66 mm Hg[21]。(3)進(jìn)行適當(dāng)?shù)挠醒踹\(yùn)動(dòng)。(4)作息規(guī)律，保證睡眠質(zhì)量，減輕心理壓力，保持積極樂觀的心態(tài)。

2.2 降壓藥物的應(yīng)用

一個(gè)重要的降壓理論是聯(lián)合多種不同作用機(jī)制的降壓藥比最大劑量應(yīng)用單一藥物的降壓效果好，其原理為聯(lián)合用藥能盡可能阻斷導(dǎo)致血壓增高的各種機(jī)制[22]。頑固性高血壓患者常伴有體內(nèi)鈉水潴留而使血壓難以控制，所以聯(lián)合應(yīng)用的藥物其中一種應(yīng)該是利尿劑。其他應(yīng)用的藥物包括：ACEI或ARB、鈣拮抗劑、β受體阻滯劑等。應(yīng)用較多的三聯(lián)用藥方案為ACEI或ARB聯(lián)合鈣拮抗劑及利尿劑。利尿劑是聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)，特別是3種或3種以上降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，少不了利尿劑。腎功能正常者應(yīng)選噻嗪類利尿劑，腎功能不全者宜選用襻利尿劑[3]。對(duì)于存在容量超負(fù)荷臨床證據(jù)的患者把噻嗪類利尿劑換為氯噻酮或長(zhǎng)效的袢利尿劑可能效果更好[23]。而在無明顯容量超負(fù)荷但低腎素和/或鈉鹽敏感的患者中醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯、依普利酮的效果可能更好。在一項(xiàng)包括175例對(duì)當(dāng)前治療方案無效的患者加入螺內(nèi)酯治療7個(gè)月后，24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)顯示平均血壓下降16/9 mm Hg[24]。另外可根據(jù)患者具體情況在原用藥方案的基礎(chǔ)上添加其他藥物，如α受體拮抗劑、中樞作用的降壓藥、直接血管擴(kuò)張劑等，還可選擇某些新型降壓藥，如腎素抑制劑阿利克侖、選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑達(dá)盧生坦等。

2.3 頑固性高血壓的介入治療

近些年頑固性高血壓的介入治療取得了較大進(jìn)展，主要包括刺激頸動(dòng)脈竇壓力感受器反射性降壓和腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)(RDN)降壓。

刺激頸動(dòng)脈竇壓力感受器反射性降壓：其原理為當(dāng)頸動(dòng)脈竇壓力感受器受刺激時(shí)，交感神經(jīng)活性降低，迷走神經(jīng)活性增強(qiáng)，從而反射性引起血壓降低，其本質(zhì)屬于一種反饋調(diào)節(jié)。Rheos Pivotal Trial研究[25]是關(guān)于刺激頸動(dòng)脈竇壓力感受器反射性降壓的第一個(gè)較大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，顯示了長(zhǎng)期使用此裝置的降壓療效及安全性。此外，Rheos System研究[26]還在改善心臟結(jié)構(gòu)和功能方面具有良好作用。研究顯示在刺激頸動(dòng)脈竇壓力感受器治療12個(gè)月后左心室質(zhì)量指數(shù)平均降低15 g/m2。Rheos System的二代研究Barostim Neo Trial研究[27]裝置更加優(yōu)化，應(yīng)用3個(gè)月后隨訪發(fā)現(xiàn)平均血壓下降(26.0±3.3)mm Hg (P<0.001)，維持使用6個(gè)月血壓下降(26.0± 4.4 )mm Hg (P<0.001)。目前正在進(jìn)行的關(guān)于刺激頸動(dòng)脈竇壓力感受器反射性降壓的大樣本隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，其結(jié)果將影響到這一技術(shù)的臨床應(yīng)用前景。

RDN降壓：其原理為交感神經(jīng)參與高血壓的發(fā)生和維持，中樞神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)傳出與傳入神經(jīng)纖維在腎臟形成中心，腎臟的交感神經(jīng)對(duì)調(diào)節(jié)中樞交感神經(jīng)的張力起重要作用，通過腎交感神經(jīng)的消融可以阻斷過度激活的交感神經(jīng)從而達(dá)到降低血壓的目的[28]。2009年、2010年相繼發(fā)表的Symplicity HTN-1及HTN-2多中心隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果證實(shí)了RDN治療頑固性高血壓的療效和安全性[29-31]。Symplicity HTN-3研究[32]為一備受期待的前瞻性隨機(jī)假手術(shù)對(duì)照試驗(yàn)，然而結(jié)果卻未達(dá)到預(yù)期效果，6個(gè)月后RDN組和假手術(shù)對(duì)照組比較，收縮壓下降無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然本試驗(yàn)得到陰性結(jié)果，但并不能就此否認(rèn)RDN在治療頑固性高血壓方面的意義?？赡艽嬖谝恍┮蛩赜绊懕驹囼?yàn)的結(jié)果，比如對(duì)符合手術(shù)指征患者篩選的不嚴(yán)格、手術(shù)者經(jīng)驗(yàn)不足而去神經(jīng)不完全等。最近 Michel Azizi等進(jìn)行的DENERHTN研究[33]是在Symplicity HTN-3研究基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)更加嚴(yán)格的RDN研究，在研究期間試驗(yàn)組和對(duì)照組都服用標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)降壓藥物，腎去交感神經(jīng)組應(yīng)用與Symplicity HTN-3研究相同的消融導(dǎo)管，手術(shù)由經(jīng)驗(yàn)豐富的介入醫(yī)師進(jìn)行，6個(gè)月后的結(jié)果顯示治療組白日平均動(dòng)態(tài)收縮壓下降15.8 mm Hg，對(duì)照組下降9.9 mm Hg，顯示出RDN的優(yōu)勢(shì)。對(duì)于RDN治療頑固性高血壓的應(yīng)用還需進(jìn)一步設(shè)計(jì)更加嚴(yán)格的大規(guī)模研究探索。

總之，對(duì)于頑固性高血壓要有正確的診斷思路，鑒別出可控制的因素針對(duì)病因及結(jié)合其他合理治療才會(huì)有良好效果，同時(shí)需要不斷探索治療頑固性高血壓的新方法。

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[32]Bhatt DL, Kandzari DE, O’Neill WW,et al. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension[J]. N Engl J Med,2014,370(15):1393-1401.

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Diagnosis and Treatment of Resistant Hypertension

LIU Xi,HUANG Jing

(DepartmentofCardiology,TheSecondAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China)

頑固性高血壓在臨床上越來越常見，其引起相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)比易控制的高血壓顯著增加，對(duì)患者的危害巨大。導(dǎo)致頑固性高血壓的因素很多，治療難度大，正確的診斷及合理的治療對(duì)頑固性高血壓的良好控制意義重大，現(xiàn)就如何對(duì)頑固性高血壓進(jìn)行正確的診斷及合理的治療進(jìn)行綜述。

頑固性；高血壓；診斷；治療

Resistant hypertension is becoming increasingly common and seen in clinics. In comparison to controlled hypertension, the risk of its related complications is significantly increased. There are various factors that can cause the resistant hypertension and its treatment is very difficult. This review will summaize the correct diagnosis and proper treatment of resistant hypertension.

resistant；hypertension；diagnosis；treatment

自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目：介入超聲去腎交感化安全性探索 (81370440)

劉茜(1986—)，在讀碩士，主要從事高血壓研究。Email: liuxiliyan@126.com

黃晶(1962—)，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，碩士，主要從事新型超聲診療儀器的研發(fā)，高強(qiáng)度聚焦超聲在心血管病中的應(yīng)用，冠心病的介入治療等研究。Email: huangjing@cqmu.edu.cn

1004-3934(2015)06-0713-05

R544.1

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.06.014

2015-05-14

2015-07-14