陸春霞，徐 斌

(南京中醫(yī)藥大學，江蘇 南京 210029)

綜 述

帕金森病便秘的研究進展

陸春霞，徐 斌

(南京中醫(yī)藥大學，江蘇 南京 210029)

帕金森病；便秘；臨床表現(xiàn)；發(fā)病機制；治療

帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)是最常見的一種神經(jīng)變性疾病并與年齡相關[1]，以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢步態(tài)障礙為主要表現(xiàn)。多在50～60歲后起病，55歲的人群中發(fā)病率是20/10萬，70歲人群中發(fā)病率已經(jīng)達到120/10萬[2]。對于PD的運動障礙癥狀研究得比較深入和廣泛，近幾年人們更加關注PD的非運動癥狀，Parkinson[3]1817年提到PD的非運動方面障礙，尤其他表明了在胃腸功能障礙方面的擔憂，他形象地描述了流口水、吞咽障礙、腸道功能障礙等。胃腸功能障礙在PD的所有階段都可見，大約有30%的PD患者患有胃腸功能障礙[4-5]。便秘是PD病胃腸功能障礙中最被認可的癥狀之一，據(jù)報道，便秘在PD患者中的發(fā)病率近90%，且隨著疾病的進展，發(fā)病率上升[6]。長期便秘會導致生活質量下降，甚至會誘發(fā)焦慮、抑郁、腸梗阻、顱內壓增高、腦出血等嚴重并發(fā)癥，給患者帶來了極大的痛苦。

1 臨床表現(xiàn)

PD便秘癥狀以排便次數(shù)減少、排便間隔時間大于2d、排便時間長于30min，還包括排便努掙、每周至少1次排便不盡感或梗阻感及慢性瀉劑依賴、腹痛等[7]。運用克里夫蘭便秘評分量表(ClevlandConstipationScore，CCS)對帕金森病患者及普通人群進行評分比較得出：帕金森病患者得分顯著高于普通人群。盡管患有重度便秘僅占7%，但大部分帕金森病患者均有輕中度的便秘癥狀。CCS評價的便秘嚴重程度，包括患者的排便失敗次數(shù)，排便不盡感及腹脹等各種癥狀，與患者的帕金森病Hoehn&Yahr分期、確診帕金森病的時間相關，而與患者的年齡、性別無關[7]。

帕金森病便秘這一非運動障礙癥狀早在帕金森提出之初就已經(jīng)提到，但是在國內對帕金森病便秘診斷尚缺少認識，以帕金森病患者同時出現(xiàn)排便困難、排便次數(shù)減少等作為帕金森病便秘診斷依據(jù)。但有研究表明帕金森病患者至少有4種非運動癥狀(嗅覺問題、快速眼動行為障礙、便秘、抑郁)出現(xiàn)在運動障礙癥狀之前，其中包括便秘[8]。一項耗時20年的臨床研究顯示在帕金森患者患病過程中，便秘癥狀比運動障礙癥狀早出現(xiàn)近20年或者更長時間[9]。Lin等[10]研究發(fā)現(xiàn)最初患有輕度、中度、重度便秘的患者更有可能患上帕金森病，危險比值呈遞增趨勢；且在時間變化分析中可見帕金森病數(shù)增加可能性與便秘程度呈正相關。由此可見便秘是帕金森病發(fā)病的重要危險因素。便秘的研究對帕金森的形成發(fā)展至關重要。

2 帕金森病便秘的發(fā)病機制研究

2.1病理學 帕金森病便秘發(fā)生與神經(jīng)變性密切相關，支配消化道的神經(jīng)包括外源性自主神經(jīng)系統(tǒng)和內在腸神經(jīng)系統(tǒng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元損傷是帕金森病便秘發(fā)生原因之一，但不只這一項，迷走神經(jīng)背側運動核(DMV)發(fā)出的副交感神經(jīng)支配消化道，對于便秘的發(fā)生也起到很大作用。路易小體是PD、自主神經(jīng)衰竭、多系統(tǒng)萎縮的組織學標志。在1984年就發(fā)現(xiàn)路易小體存在于腸神經(jīng)系統(tǒng)[11]。有研究指出PD患者副交感神經(jīng)系統(tǒng)及上段食管的腸肌層可以發(fā)現(xiàn)路易小體，與腸肌層及肌膜下多巴胺能神經(jīng)元耗竭或數(shù)目下降一致[12]。事實上，Braak和他的同事早將帕金森病的病理進展過程分為6期：1期為在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中α-突觸核蛋白沉積在前嗅核和迷走神經(jīng)背側運動核，外周自主神經(jīng)節(jié)也可能參與這一期；2期涉及延髓和腦橋；3期涉及中腦(其中包括黑質)；4～6期影響皮質結構[13]。從中可見便秘發(fā)生在運動障礙之前，并可伴隨整個病程。Braak等[14]研究PD發(fā)現(xiàn)，PD患者大腦和黏膜下神經(jīng)叢(腸神經(jīng)系統(tǒng)包括黏膜下神經(jīng)和肌間神經(jīng)叢)都存在路易小體和α突觸核蛋白免疫反應的包涵體。故便秘是路易小體變性的最早期癥狀之一，PD患者同時存在中樞神經(jīng)變性和腸神經(jīng)系統(tǒng)變性，且有時腸神經(jīng)系統(tǒng)變性早于中樞神經(jīng)變性。

神經(jīng)系統(tǒng)變性導致胃腸道的運動和分泌功能紊亂，其中結腸運動紊亂是PD便秘發(fā)生的主要原因之一，有研究證實PD患者的結腸傳輸時間超過正常人的2倍[15-16]，80%的PD患者有結腸傳輸時間過長癥狀[17]。大量研究發(fā)現(xiàn)PD便秘與腸神經(jīng)變性所致的結腸運輸延遲出口梗阻有關，Blandini等[18]研究發(fā)現(xiàn)黑質紋狀體多巴胺能神經(jīng)元單向的6-羥基多巴胺受損會抑制腸蠕動，這一過程中可有一氧化氮介導，腸神經(jīng)系統(tǒng)能夠表達血管活性腸肽和一氧化碳合酶，導致腸道平滑肌的松弛和血管的擴張，對調節(jié)胃腸道的運動、伸縮和排空起著重要作用。腸神經(jīng)系統(tǒng)變性，可影響胃腸道運動和分泌動能，導致胃腸道運動減弱，結腸運動延遲，從而發(fā)生便秘。此外，神經(jīng)變性導致肌張力障礙，這可能會導致直腸、肛門肌肉不協(xié)調，從而出現(xiàn)出口梗阻。

在最近15年尸體研究證據(jù)顯示帕金森病的黑質變性和疾病病程的加速可能與炎癥引發(fā)的氧化應激、細胞因子依賴性毒性有關[19]，有研究證實參與帕金森病發(fā)病機制之炎癥學說的是活化的小膠質細胞和T-淋巴細胞，還有促炎癥反應因子如腫瘤壞死因子、干擾素、白細胞介素-6、白介素-1，這些物質在帕金森病患者的大腦和腦脊液中大量存在[20-21]，并與神經(jīng)膠質細胞的大量表達相一致[22]。Devos等[23]研究發(fā)現(xiàn)帕金森病胃腸道癥狀也與腸道炎癥有關，通過對帕金森患者結腸活檢發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質失調和促炎癥因子大量表達，這類神經(jīng)炎癥物質可以改變腸上皮層屏障的滲透性，可見PD便秘與神經(jīng)炎癥關系密切。

2.2 藥物原因 過去認為PD患者便秘是由于藥物的不良反應，PD患者服用藥物中對胃腸道影響最大的是抗膽堿藥和左旋多巴，其中抗膽堿藥有明確的致便秘的作用，藥物使腸道運動功能下降，從而有加重便秘的可能[24]，而且藥物會使唾液分泌減少，再加上缺乏體育鍛煉，膈肌、腹部肌肉的緊張度下降，粗纖維和液體攝入減少會致便秘。PD患者便秘可出現(xiàn)在藥物治療前，且有研究發(fā)現(xiàn)未用藥患者亦存在結腸運輸延遲。更有研究發(fā)現(xiàn)使用左旋多巴與脫羧酶抑制劑時能夠改善帕金森病患者的排便障礙，同時也降低了患者的CCS評分[25]；局部注射多巴胺類制劑，比如阿普嗎啡，可以減少排便障礙的發(fā)生[26]。可見藥物導致PD患者便秘存在一定爭議。

2.3 其他原因 因病程長，病情進行性加重，再加上生活不能完全自理，PD患者很多有抑郁情況的發(fā)生，Meiring等[27]對老年人便秘調查顯示，抑郁是便秘發(fā)生的危險因素。PD患者活動量減少，行動遲緩，長期臥床休息，導致胃腸蠕動減弱，因而造成便秘。PD患者飲食困難，不合理的飲食習慣，進食飲水少，尤其是膳食纖維太少，造成糞便干燥排出困難，也可能與老年人括約肌功能減退有關，還有不良的排便習慣，如不按時排便，抑制便意而造成便秘。

3 帕金森病便秘的治療方法

3.1物理治療PD患者便秘的物理治療包括飲食調節(jié)、體育鍛煉和積極的生活方式等。如補充大量的膳食纖維及液體，良好的生活方式，養(yǎng)成良好的排便習慣，適當?shù)捏w育鍛煉，保持心情愉快等,此類治療應貫穿治療始終。但這些措施對于早期PD便秘有效，對超過5d未排大便的患者無效[28]。

3.2 藥物治療PD便秘尚未無特效藥，多數(shù)便秘的PD患者需要滲透性瀉藥、促胃腸動力藥等，避免或濫用刺激性瀉藥[29]。糞便軟化劑如多庫酯鈉可以增加大便的纖維和水分，讓大便易排出。滲透性瀉藥是現(xiàn)在唯一證明治療PD便秘有效的藥物，其中聚乙二醇是目前研究證實最有效的劑型[30]。胃腸促動力藥治療PD患者便秘可能是有效，但大多有一定的不良反應，Jost等[31]應用西沙比利治療帕金森綜合征便秘取得較好療效,但西沙比利會導致Q-T間期延長、尖端扭轉室速，因此西沙比利在臨床受到限制。袁昌文等[32]使用莫沙比利聯(lián)合聚乙二醇4000治療帕金森綜合征便秘，發(fā)現(xiàn)起效時間快，治療作用明顯，第4周總有效率達85.7%,但是莫沙比利治療PD便秘仍受到很多爭議。多潘立酮作用于上消化道，但至今沒有證明多潘立酮可以改善PD便秘。 持續(xù)空腸內給左旋多巴可改善嚴重的便秘[33]。

3.3 改善肌肉張力障礙異常的治療 排便時，肛門內外括約肌、恥骨直腸肌都需保持放松狀態(tài)，直腸乙狀結腸肌肉、腹壁肌肉、膈肌甚至舌肌需要收縮增加腹壓，這些肌肉協(xié)調一致有助于排便的順利。然而在PD患者身上這些肌肉很多時候會出現(xiàn)張力障礙現(xiàn)象，協(xié)調不一致而導致便秘，尤其肛門括約肌[34]。在肛門直腸功能障礙方面的還沒有特別有效的方法。有生物反饋治療PD患者便秘的報道，但是它的有效性存在爭議，這項技術也未在PD患者身上得到評估。通過超聲引導下，在恥骨直腸肌內注射肉毒桿菌毒素，50%以上的患者便秘癥狀得到改善，療效持續(xù)幾個月[35]。Edwards等[26]發(fā)現(xiàn)阿普嗎啡通過松弛直腸和肛門內外括約肌能夠糾正帕金森病患者的排便障礙及結直腸癥狀，但考慮到一系列不良反應不建議長期使用。骶神經(jīng)刺激可調節(jié)骨盆及腸末端神經(jīng)和肌肉功能，有望成為治療PD便秘的方法，但該法屬于有創(chuàng)治療，需要大量的實驗研究后才可用于臨床。

3.4 中醫(yī)藥治療 目前西醫(yī)治療帕金森病便秘只限于對癥治療，中醫(yī)中藥在治療該方面取得很好的臨床療效。陳敏等[36]用補中益氣湯治療PD便秘40例，總有效率85%，且遠期療效較好。許雪梅等[37]利用溫膽湯合桃核承氣湯聯(lián)合針灸治療帕金森病便秘25例，治愈率及有效率方面均有顯著療效。陳武善等[38]用腹部按摩結合耳穴點按法治療帕金森病患者便秘，總有效率為95%，治療后排便自我感覺、大便性狀、大便間隔時間及腹脹腹痛等癥狀明顯改善，且無不良反應。路煜等[39]將60例PD便秘患者隨機分為治療組30例和對照組 30例，分別以消痞通腑湯及麻仁軟膠囊治療1個月，治療組總有效率93.3%，對照組總有效率66.7%。中醫(yī)藥治療帕金森病便秘的文章很多，但未有系統(tǒng)中醫(yī)治療帕金森病便秘的文獻。然而針灸治療慢性功能性便秘的文獻已經(jīng)在國內外雜志發(fā)表多篇，且多以慢傳輸型為主，可見針灸在治療帕金森病便秘上具有較好的研究前景。

綜上所述，帕金森病便秘癥狀早在PD典型癥狀出現(xiàn)之前可能已存在，便秘是帕金森病早期癥狀之一，隨著人口老齡化的進展，帕金森病便秘的發(fā)病率逐年提高，嚴重影響患者的生活質量，對患者家庭和社會帶來了沉重負擔，然而帕金森病便秘的機制、診斷、與其他NMS的關系、與疾病進展的關系等都需要進一步深入的研究。

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徐斌，E-mail:xuuuux@sina.com

江蘇省普通高校研究生科研創(chuàng)新計劃項目

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