譚大為,鄭 方,童曉麗,趙 靜,詹 云,孫志強(qiáng)△

(1.貴陽醫(yī)學(xué)院附屬白云醫(yī)院血液科 550004;2.貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科 550001)

·短篇及病例報(bào)道·

達(dá)沙替尼治療伊馬替尼耐藥的急變期慢性粒細(xì)胞白血病1例報(bào)道

譚大為1.2,鄭 方1.2,童曉麗1,趙 靜1,詹 云1,孫志強(qiáng)1.2△

(1.貴陽醫(yī)學(xué)院附屬白云醫(yī)院血液科 550004;2.貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科 550001)

大多數(shù)慢性粒細(xì)胞白血病(CML)患者的自然病程是起病于慢性期，其后病情逐步進(jìn)展進(jìn)入加速期，繼之發(fā)生急性變，但約有20%～25%的患者可由慢性期直接進(jìn)入急變期。伊馬替尼作為第1代酪氨酸激酶抑制劑治療新診斷CML慢性期患者，顯著延長了CML慢性期患者的生存期。但由于不能耐受的毒副反應(yīng)(20%～25%)以及伊馬替尼耐藥(20%)，40%～45%的患者不得不終止治療，7%～8%的患者疾病進(jìn)展至加速期或急變期。本文報(bào)道1例確診CML慢性期患者伊馬替尼治療過程中發(fā)生急變經(jīng)達(dá)沙替尼治療后緩解，并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，男，56歲，因“反復(fù)牙齦出血2+周，發(fā)現(xiàn)血細(xì)胞異常2 d”于2013年4月入院。查體：全身淺表淋巴結(jié)(-)，胸骨無壓痛，心肺(-)，肝脾肋下未捫及。血常規(guī)：WBC 48.63×109/L，Hb 108.00×109/L，PLT 2.05×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞絕對值為1.02×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值為40.88×109/L；骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示:骨髓增生極度活躍，粒紅比例明顯增大，粒系顯著增生占88%，以成熟階段細(xì)胞為主，形態(tài)未見特殊。骨髓流式細(xì)胞分析報(bào)告提示：P1為成熟淋巴細(xì)胞，占有核細(xì)胞的1%；P2為原幼細(xì)胞，占有核細(xì)胞的3.2%；P3為成熟單核細(xì)胞，占有核細(xì)胞的0.8%；P4為成熟粒細(xì)胞，占有核細(xì)胞90%；P5為有核紅細(xì)胞，占有核細(xì)胞的3.3%。原幼細(xì)胞無異常增多，成熟粒細(xì)胞明顯增多。骨髓FISH示：計(jì)數(shù)200個(gè)細(xì)胞，融合信號占87.5%，BCR-ABL檢測結(jié)果為陽性。融合基因定量：BCR-ABLp210/ABL(拷貝數(shù))×100%=1.77%,檢測結(jié)果為陽性，確診CML慢性期，Sokal分層低危組；給予甲磺酸伊馬替尼400 mg口服1次/日治療。3個(gè)月后患者療效評估，血常規(guī)提示：WBC 2.6×109/L、Hb 115.0 g/L、PLT 45×109/L,中性粒細(xì)胞絕對值1.42 g/L。骨髓常規(guī)檢查示：骨髓增生極度活躍，粒系、紅系重度受抑，原始細(xì)胞極度增生占87%，POX染色100%陰性，PAS染色87%陽性，PB分類原始細(xì)胞占10%。骨髓流式細(xì)胞分析示：P2為原幼細(xì)胞，占有核細(xì)胞的78.7%，呈CD45弱陽性；P2為CD19+、CD10+、CD20 dim、CD22+、CD33 dim、CD15 dim、CD34+、CD38 dim、HLA-DR+的B系原幼細(xì)胞，診斷CML急淋變。骨髓FISH示：計(jì)數(shù)200個(gè)細(xì)胞，融合信號占17%，BCR-ABL檢測結(jié)果為陽性；融合基因定量：BCR-ABLp210/ABL(拷貝數(shù))×100%=3.8%檢測結(jié)果為陽性；行BCR-ABL1融合基因ABL1激酶區(qū)測序：E255K/V突變。給予VDCP(長春新堿2 mg，第1、8、15、22天使用；柔紅霉素60 mg，第1、2、3天使用；地塞米松15 mg，第1～7、15～22天使用；環(huán)磷酰胺800 mg，第1、15天使用)方案化療，同時(shí)加用達(dá)沙替尼140 mg口服治療。化療結(jié)束后14 d復(fù)查骨髓常規(guī)示：骨髓增生活躍，粒紅比例正常，外周血涂片分類未見特殊，提示CML急變化療后完全緩解骨髓象。血常規(guī)：WBC 2.59×109/L，Hb 82.00 g/L，PLT 168.00×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值為1.27×109/L?；颊叱鲈汉罄^續(xù)口服達(dá)沙替尼140 mg口服1次/日；3個(gè)月后患者再次療效評估復(fù)查，血常規(guī)：WBC 6.25×109/L，Hb 128.00 g/L，PLT 266.00×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值為3.85×109/L；骨髓常規(guī)提示：骨髓增生活躍，粒紅比例正常，未見原始細(xì)胞，外周血涂片分類未見特殊，CML完全緩解骨髓象。骨髓FISH示：BCR-ABL檢測結(jié)果為陰性。融合基因定量:BCR-ABLp210/ABL(拷貝數(shù))×100%=0，目前患者繼續(xù)口服達(dá)沙替尼治療過程中。

2 討 論

CML占全部白血病的13%，是一種起源于造血干細(xì)胞的惡性增殖性疾病，以9號和22號染色體易位t(9：22)(q34；q11)形成的費(fèi)城染色體(ph)為特征,該易位形成一種新的融合基因(BCR-ABL)，編碼融合型蛋白p210，是一種活性酪氨酸激酶，能夠?qū)е滤柘翟煅漠惓？寺⌒栽鲋?，是?dǎo)致CML的根本原因，也是治療的靶向位點(diǎn)[1]。

2.1 耐藥機(jī)制 伊馬替尼是首個(gè)BCR-ABL激酶抑制劑，具有良好的療效和耐受性，成為慢性期CML患者的一線治療措施[2]。但伊馬替尼逐步出現(xiàn)的耐藥性是治療的一大難題，其耐藥機(jī)制可分為BCR-ABL依賴和非依賴2種：42%～90%的耐藥機(jī)制為BCR-ABL依賴機(jī)制中的BCR-ABL激酶域突變，約18%為BCR-ABL基因擴(kuò)增導(dǎo)致的過表達(dá)；非BCR-ABL依賴性的機(jī)制包括細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白異常、SRE家族激酶LYN和HEK活化等機(jī)制[3]。

2.2 達(dá)沙替尼克服耐藥原理 達(dá)沙替尼作為上市的第2代酪氨酸激酶抑制劑，對于多數(shù)伊馬替尼耐藥的CML有效，其原因是達(dá)沙替尼與伊馬替尼結(jié)構(gòu)不同，能抑制多種BCR-ABL變異形式。SRC激酶家族，例如SRC和LYN，形成了一系列BCR-ABL之類的酶，通過磷酸化內(nèi)皮生長因子受體(EGFR)、人表皮受體2、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、成纖維生長因子受體(FGFR)以及血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)等的酪氨酰殘基來調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。達(dá)沙替尼能結(jié)合SRC激酶家族(SRC、LCK、YES、nN)、C-KIT、EPHA2、PDGFR-β等多種激酶，抑制其及其下游目標(biāo)基因的自動(dòng)磷酸化，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。由于達(dá)沙替尼多靶點(diǎn)激酶抑制，能高效結(jié)合活性構(gòu)象和失活構(gòu)象的BCR-ABL，同時(shí)阻斷SRC家族激酶的活性，通過比伊馬替尼更廣的靶點(diǎn)范圍使達(dá)沙替尼能夠通過獨(dú)立的激酶抑制來抑制細(xì)胞增殖。除T315I突變外，它對許多伊馬替尼耐藥的激酶突變都具有活性從而具有臨床療效[4]。達(dá)沙替尼用藥后易產(chǎn)生新的Abl激酶區(qū)突變，如T315I、F317L、V299L、F317I、F317C及F317V等，盡管如此，達(dá)沙替尼仍然對伊馬替尼耐藥的BCR/ABL陽性白血病提供了一個(gè)有效的治療選擇[5]。

本例患者在使用伊馬替尼治療過程中突然急變，行激酶區(qū)突變點(diǎn)檢測后選用達(dá)沙替尼治療有效。目前，國內(nèi)學(xué)者對達(dá)沙替尼是否用于一線治療還有爭議，對于抑制優(yōu)勢克隆而引發(fā)新的突變對于患者總生存期的影響還有待長時(shí)間的臨床觀察。但達(dá)沙替尼治療對伊馬替尼耐藥或不耐受的各期CML患者可迅速獲得相對持久的血液學(xué)甚至細(xì)胞遺傳學(xué)的緩解已得到證實(shí)，對于生存受益仍需更長的追蹤隨訪以證實(shí)其可能性。

[1]Deininger M,Buchdunger E,Druker BJ.The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia[J].Blood,2005,105(7):2640-2653.

[2]王建祥，黃曉軍，吳德沛，等．中國15家醫(yī)院慢性粒細(xì)胞白血病發(fā)病狀況及目前診斷治療模式調(diào)查分析[J]．中華血液學(xué)雜志，2009，30(11)：721-725．

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統(tǒng)計(jì)資料類型

統(tǒng)計(jì)資料共有三種類型：計(jì)量資料、計(jì)數(shù)資料和等級資料。按變量值性質(zhì)可將統(tǒng)計(jì)資料分為定量資料和定性資料。

定量資料又稱計(jì)量資料，指通過度量衡的方法，測量每一個(gè)觀察單位的某項(xiàng)研究指標(biāo)的量的大小，得到的一系列數(shù)據(jù)資料，其特點(diǎn)為具有度量衡單位、多為連續(xù)性資料、可通過測量得到，如身高、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、某一物質(zhì)在人體內(nèi)的濃度等有一定單位的資料。

定性資料分為計(jì)數(shù)資料和等級資料。計(jì)數(shù)資料為將全體觀測單位(受試對象)按某種性質(zhì)或特征分組，然后分別清點(diǎn)各組觀察單位(受試對象)的個(gè)數(shù)，其特點(diǎn)是沒有度量衡單位，多為間斷性資料，如某研究根據(jù)患者性別將受試對象分為男性組和女性組，男性組有72例，女性組有70例，即為計(jì)數(shù)資料。等級資料是介于計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料之間的一種資料，可通過半定量的方法測量，其特點(diǎn)是每一個(gè)觀察單位(受試對象)沒有確切值，各組之間僅有性質(zhì)上的差別或程度上的不同，如根據(jù)某種藥物的治療效果，將患者分為治愈、好轉(zhuǎn)、無效或死亡。

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.35.050

譚大為(1983-)，醫(yī)師,碩士,主要從事血液系統(tǒng)疾病研究?！?/p>

,Tel:13984857010;E-mail:zhqsun69@163.com。

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1671-8348(2015)35-5039-02

2015-05-21

2015-07-22)