胡火軍綜述，黃益玲審校

（1．三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科，湖北宜昌443003；2．三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系，湖北宜昌443002）

LRIG基因是近年發(fā)現(xiàn)的一組新的基因家族，廣泛存在于哺乳動物體內(nèi)，該家族包括3個成員：LRIG1、LRIG2和LRIG3，編碼的產(chǎn)物是一組結(jié)構(gòu)類似的跨膜糖蛋白，由胞內(nèi)段、跨膜段和胞外段3部分組成。研究發(fā)現(xiàn)，組成跨膜糖蛋白的胞內(nèi)段、跨膜段與胞外段的LRIG家族之間相互包含有高度保守的氨基酸序列，提示LRIG家族蛋白之間具有某些相似的分子功能，但他們在信號肽及內(nèi)在的氨基酸序列存在著顯著的差異。LRIG基因家族對維持組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及功能方面具有重要作用，并與多種腫瘤密切相關(guān)。3種LRIG蛋白在腫瘤細(xì)胞中所起的作用不盡相同，且具有雙重的調(diào)控作用，與細(xì)胞內(nèi)環(huán)境有關(guān)［1］。本文就近年LRIG基因家族與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 LRIG1基因

LRIG1是當(dāng)前LRIG家族中研究較為深入的抑癌基因，最早發(fā)現(xiàn)于對老鼠腦細(xì)胞的實驗研究中，與鼠LIG－1及果蠅中Kekkon－1基因同源。LRIG1基因定位于人類染色體3p14．3位點，一個在人類許多腫瘤中常發(fā)生基因雜合性缺失的區(qū)域，包括一個完整的讀碼框架和3′端的非編碼區(qū)，由4 963個核苷酸組成，其編碼產(chǎn)物為細(xì)胞表面跨膜糖蛋白，由1 093個氨基酸組成，其結(jié)構(gòu)分為胞內(nèi)段、跨膜段和胞外段3部分。研究表明，LRIG1蛋白在人類各種組織中均有不同程度的表達(dá)，在腎臟、心臟、睪丸、胃、腦及骨骼肌等組織內(nèi)大量表達(dá)，而在腦組織尤其是膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)較高。表達(dá)最高者為腦部，最低者為脾臟，二者水平相差240倍。

1．1 LRIG1基因在腫瘤組織中的表達(dá) 眾多研究顯示LRIG1在人類腫瘤組織中的表達(dá)水平各不相同。大部分腫瘤中LRIG1的表達(dá)水平低于正常組織，而某些腫瘤組織中LRIG1表達(dá)較正常組織高。LRIG1蛋白在肺癌細(xì)胞系、前列腺細(xì)胞系、結(jié)腸癌細(xì)胞系、皮膚鱗癌組織等多種腫瘤組織中的表達(dá)水平較正常組織下降［2］。但也有報道在部分腫瘤組織中存在LRIG1表達(dá)上調(diào)的情況，Taneniura等［3］在前列腺癌的研究中檢測到癌組織中的LRIG1表達(dá)水平高于正常組織。劉紅

潮等［4］將構(gòu)建的針對LRIG1基因的干擾片段及非特異性的對照片段，分別轉(zhuǎn)染入GL15細(xì)胞系，觀察到轉(zhuǎn)染后的細(xì)胞中LRIG1基因表達(dá)明顯下調(diào)，且細(xì)胞增殖率明顯高于對照組，這表明抑制LRIG1的表達(dá)能促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖。還有研究顯示，LRIG1在腦膜瘤，垂體腺瘤HP75細(xì)胞系等腫瘤組織中均存在不同程度表達(dá)，其表達(dá)水平低于正常垂體組織或腦組織［5－6］。上述研究表明LRIG1對腦腫瘤的發(fā)生、發(fā)展起到了抑制作用，很可能是一種抑癌基因。在對其他系統(tǒng)的腫瘤如膀胱癌細(xì)胞［7］、乳腺癌細(xì)胞［8］的研究也同樣證實了LRIG1能通過抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，來發(fā)揮抑癌基因的抗癌作用。

1．2 LRIG1基因與腫瘤的預(yù)后 有資料顯示，LRIG1的表達(dá)水平可能與部分腫瘤的預(yù)后存在一定的關(guān)系。在對皮膚鱗癌的研究發(fā)現(xiàn)，LRIG1的表達(dá)水平與鱗癌的惡性程度呈負(fù)相關(guān)，同時LRIG1表達(dá)水平低的鱗癌患者其預(yù)后較差。Wu等［9］檢測食管癌細(xì)胞中LRIG1和表皮生長因子受體（EGFR）的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其表達(dá)水平與患者生存率和細(xì)胞化療敏感性存在一定的相關(guān)性。Krig等［10］發(fā)現(xiàn)在ERα表達(dá)陽性的乳腺癌患者中，LRIG1的表達(dá)與腫瘤的無復(fù)發(fā)生存率密切相關(guān)。Lindstrom等［11］研究認(rèn)為LRIG1可以作為評價早期宮頸癌患者預(yù)后的獨立指標(biāo)。在對腦膠質(zhì)瘤的研究中也發(fā)現(xiàn)，LRIG1表達(dá)水平與腫瘤患者預(yù)后相關(guān)，LRIG1蛋白表達(dá)越高，患者預(yù)后相對較差，提示LRIG1的表達(dá)水平可作為腦膠質(zhì)瘤預(yù)后預(yù)測的一個指標(biāo)。

1．3 LRIG1基因的作用機(jī)制 既往研究已證實，EGFR及其配體構(gòu)成的信號系統(tǒng)異常在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。LRIG1基因的結(jié)構(gòu)與果蠅表面糖蛋白Kekkon－1結(jié)構(gòu)高度相似，因此，現(xiàn)階段對LRIG1在腫瘤中作用機(jī)制的研究主要建立在對與其同源的Kekkon－1基礎(chǔ)上，主要探討LRIG1與EGFR之間的相互作用。Goldoni等［12］的研究結(jié)果顯示LRIG1能直接作用于胞膜上的EGFR，形成EGFR負(fù)反饋環(huán)而發(fā)揮作用。劉紅潮等［4］利用帶有針對LRIG1基因的干擾片段及非特異性對照片段分別轉(zhuǎn)染GL15細(xì)胞系，結(jié)果顯示LRIG1通過影響EGFR信號通路對腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為進(jìn)行負(fù)性調(diào)控，起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。Gur等［13］的實驗研究進(jìn)一步闡明了LRIG1通過與EGFR相互作用來抑制腫瘤細(xì)胞生長的機(jī)制：LRIG1作為內(nèi)源性的受體酪氨酸激酶ErbB家族的抑制劑，可以與ErbB受體發(fā)生相結(jié)合，一方面可通過其胞外的LRR域與EGFR的胞外部分直接結(jié)合，阻礙EGFR信號通路的傳導(dǎo)；另一方面LRIG1能上調(diào)局部C－Cbl的表達(dá)，C－Cbl的上調(diào)能加速EGFR的降解，負(fù)性調(diào)控EGFR活性，從而影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。近來有研究報道乳腺癌中LRIG1與ErbB2基因的表達(dá)存在相關(guān)性［14］，提示LRIG1除與EGFR形成負(fù)反饋環(huán)外，還與ErbB家族成員ErbB2存在相互作用。還有報道顯示LRIG1還與Met受體、Ret受體酪氨酸激酶等之間存在著相互作用［15－16］。因此，對于大多數(shù)腫瘤尤其是腦膠質(zhì)瘤而言，LRIG1是一種抑癌基因，其過負(fù)性調(diào)控EGFR的活性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡而起到抗癌作用［17］。

2 LRIG2基因

2004年Holmulnd等利用DNA探針和實時RT－PCR技術(shù)從人腦cDNA文庫中篩選出一段與LRIG1同源的cDNA，并命名為LRIG2。LRIG2基因定位于人染色體1p13，由19個外顯子組成，全長約50kb，該區(qū)域也是多種腫瘤基因缺失的好發(fā)部位。研究發(fā)現(xiàn)LRIG2 1號染色體短臂與19號染色體長臂的同時缺失是人類少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤常見的染色體異常，因此可以初步推斷LRIG2可能與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的發(fā)生有著密切聯(lián)系。LRIG2基因編碼的產(chǎn)物也是一種跨膜糖蛋白，含有1 065個氨基酸，其氨基酸序列的47%與LRIG1相同，也是由胞外段、跨膜段和胞內(nèi)段3個部分組成。

2．1 LRIG2基因在腫瘤組織中的表達(dá) 研究資料顯示，LRIG2蛋白在腦、胃、肺、皮膚、膀胱前列腺等組織內(nèi)均有表達(dá)，膀胱組織內(nèi)表達(dá)量最低，皮膚中表達(dá)量最高，二者相差約4 000倍。柴立民等［18］對小鼠LRIG2基因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)LRIG2在胸腺、脾臟等免疫器官中呈現(xiàn)強(qiáng)表達(dá)，在心臟和肺臟中的表達(dá)呈散在性，在腎臟的腎小球部位表達(dá)較多，小腸中未發(fā)現(xiàn)LRIG2的表達(dá)，推測其可能在腫瘤免疫應(yīng)答進(jìn)程中發(fā)揮重要的效能。肖群根等［19］將LRIG2基因經(jīng)慢病毒法分別轉(zhuǎn)染膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U251細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LRIG2能促進(jìn)U251細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞G2／M期阻滯，增殖指數(shù)增加，抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡。Wang等［20］在體外使用 RNA干擾技術(shù)，下調(diào)LRIG2表達(dá)水平，可以導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞GL15生長受到抑制，促進(jìn)細(xì)胞的侵襲能力和黏附能力。這些研究結(jié)果表明LRIG2蛋白的作用不同于LRIG1，LRIG2在轉(zhuǎn)錄水平的高表達(dá)，可以抑制細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖和腫瘤的惡變，并與腫瘤的侵襲性密切相關(guān)。

LRIG2蛋白的表達(dá)水平與有些腫瘤患者的生存率也存在一定相關(guān)性，但與LRIG1的表現(xiàn)截然不同。Hedman等［21］對早期子宮頸鱗狀細(xì)胞癌的研究顯示，LRIG2的高表達(dá)常提示患者的生存率較差，對于同時存在LRIG2高表達(dá)和LRIG1低表達(dá)的患者，其10年生存率僅為26%。因此，將LRIG2和LRIG1蛋白的表達(dá)水平相結(jié)合進(jìn)行分析可以更加有效地預(yù)測宮頸癌的預(yù)后。Holmlund等［22］分析LRIG2蛋白在63例少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)胞質(zhì)內(nèi)LRIG2的表達(dá)水平與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的生存率具有相關(guān)性，LRIG2的表達(dá)率越高，預(yù)示著患者生存率越低，LRIG2可作為患者預(yù)后的一個獨立的預(yù)測指標(biāo)。

2．2 LRIG2基因的作用機(jī)制 LRIG2和LRIG1功能的差異與二者對EGFR作用機(jī)制不同有關(guān)，其主要原因可能是由胞內(nèi)段氨基酸序列的不同所致。王寶峰等［23］在對GL15細(xì)胞系的實驗中觀察到，RNA干擾LRIG2表達(dá)后，不僅將GL15細(xì)胞阻滯在G0／G1期，減緩細(xì)胞增殖，而且還增加了細(xì)胞自發(fā)凋亡率，可能與下調(diào)LRIG2后促進(jìn)EGFR降解和抑制EGFR磷酸化有關(guān)。有研究在膠質(zhì)瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，LRIG2與EGFR結(jié)合后導(dǎo)致受體的激活，繼而促進(jìn)細(xì)胞的增殖和抑制凋亡。Wang等［20］在對人膠質(zhì)瘤細(xì)胞GL15的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)LRIG2的表達(dá)下調(diào)時，EGFR會因為EGFR降解增多和磷酸化降低而出現(xiàn)表達(dá)下降，表現(xiàn)為GL15細(xì)胞的增殖活性升高，細(xì)胞凋亡下降，表明LRIG2很可能是一種促腫瘤基因。目前LRIG2的研究尚不多，可能存在未被發(fā)現(xiàn)的除EGFR外LRIG2可調(diào)控的酪氨酸激酶受體，LRIG2通過激活這類受體而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，具體機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

3 LRIG3基因

LRIG3基因編碼的也是一條單鏈跨膜糖蛋白，由胞外段、跨膜段和胞內(nèi)段3部分組成，與LRIGl及LRIG2蛋白相比，氨基酸序列的同源性分別為46．8%和54．0%。LRIG3的mRNA由4 074個堿基組成，染色體定位于12q13．2，該位點與腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的亞型分型有關(guān)，提示該基因可能與腦膠質(zhì)瘤密切相關(guān)。

3．1 LRIG3基因在腫瘤組織中的表達(dá) LRIG3在人體絕大多數(shù)組織中均有表達(dá)，最高者為胃，最低者為睪丸。在多種腫瘤中LRIG3mRNA和蛋白水平均有下調(diào)，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。袁曉奕等［25］對膀胱尿路上皮癌的研究發(fā)現(xiàn)，LRIG3蛋白及mRNA在膀胱癌中的陽性表達(dá)率明顯低于正常膀胱組織，其表達(dá)水平與膀胱癌細(xì)胞的分化程度及臨床分期有顯著性關(guān)系，分化程度越高、臨床分期越早，LRIG3蛋白的陽性表達(dá)率也越高，表明LRIG3基因在膀胱癌的發(fā)生發(fā)展中可能具有抑癌基因的作用。郭歷琛等［26］的研究發(fā)現(xiàn)LRIG3蛋白在宮頸癌組織中的表達(dá)水平較正常宮頸組織降低，并與EGFR的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)；同時發(fā)現(xiàn)LRIG3與宮頸癌的分級，浸潤和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，表明LRIG3可作為宮頸癌早期診斷及預(yù)后評估的一項新指標(biāo)。楊洪寬等［27］將過表達(dá)的LRIG3質(zhì)粒經(jīng)慢病毒法感染膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U251和U87后發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，實驗組U251和U87細(xì)胞的侵襲能力明顯降低，細(xì)胞凋亡率增高，表明LRIG3基因過表達(dá)可以通過阻滯細(xì)胞周期來降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲能力，防止腫瘤的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。另一項在對星形細(xì)胞瘤的研究也發(fā)現(xiàn)，LRIG3表達(dá)越高，腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)及腫瘤分級越低，患者的生存率也越高，可以作為一個獨立的預(yù)后因素。因此，LRIG3作為一種新的抑癌基因，可能是基因治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤重要的靶基因［28］。

3．2 LRIG3基因的作用機(jī)制 由于LRIG3與LRIG1蛋白之間具有高度同源性，推測LRIG3也可能是通過ErbB受體酪氨酸激酶介導(dǎo)調(diào)控生長因子信號傳導(dǎo)系統(tǒng)來發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，LRIG3蛋白的表達(dá)水平與膠質(zhì)瘤的惡性程度和EGFR的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為在膠質(zhì)瘤中，二者是相互抑制的，其機(jī)制可能是LRIG3基因通過下調(diào)EGFR受體介導(dǎo)的信號發(fā)揮作用。尤超等［29］發(fā)現(xiàn)LRIG3蛋白在食管鱗狀細(xì)胞癌中的陽性表達(dá)率低于食管正常組織，而EGFR蛋白在癌細(xì)胞中的陽性表達(dá)率高于食管正常組織，LRIG3和EGFR蛋白在食管鱗狀細(xì)胞癌組織中的表達(dá)呈負(fù)關(guān)聯(lián)，提示LRIG3在鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)的下調(diào)可能導(dǎo)致EGFR活化，從而促進(jìn)食管鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展。楊洪寬等［27］通過慢病毒感染膠質(zhì)瘤細(xì)胞系，使其過度表達(dá)LRIG3基因，研究結(jié)果表明LRIG3基因表達(dá)的上調(diào)能阻斷或抑制 MAPK／ERK和PI3K／Akt通路中ERK和Akt的磷酸化表達(dá)，從而降低細(xì)胞的增殖，遷移和侵襲性，促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡。因此，LRIG3可以作為一個新的腫瘤抑制物，有望成為某些腫瘤分子治療的靶點。

4 展 望

以EGFR為分子靶點的腫瘤信號傳導(dǎo)干預(yù)治療是目前研究的熱點。作為一類新的可以有效調(diào)控EGFR信號通路的重要因子，不同的LRIG家族成員在腫瘤細(xì)胞中具有不同的功能。LRIG1、LRIG3表達(dá)上調(diào)能負(fù)性調(diào)節(jié)生長因子信號，可能是新的腫瘤瘤抑制因子；與之相反，LRIG2表達(dá)上調(diào)則促進(jìn)某些腫瘤如腦膠質(zhì)細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移。總之，隨著對LRIG家族成員與腫瘤關(guān)系的進(jìn)一步研究，LRIG基因?qū)⒂型蔀槟[瘤診斷、預(yù)后評估的新指標(biāo)和臨床治療的新靶點。

［1］ Eisenstat DD，Gibson SB．RIGging functional outcomes in glioma cells：new insights into LRIG proteins in malignant gliomas［J］．Cancer Biol Ther，2009，8（11）：1024－1026．

［2］ Nilsson J，Starefeidt A，Henriksson R，et al．LRIG1protein in human cells and tissues［J］．Cell Tissue Res，2003，312（1）：65－71．

［3］ Tanemura A，Nagasawa T，Inui S，et al．LRJG－1provides a novel prognostic predictor in squamous cell carcinoma of the skin：immunohistochemical analysis for 38cases［J］．Dermatal Surg，2005，31（4）：423－430．

［4］ 劉紅潮，謝蕊繁，蔡明俊，等．LRIG1基因抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長的機(jī)制［J］．中華實驗外科雜志，2009，26（5）：615－617．

［5］ 曾令成，歐一博，雷霆，等．LRIG1在腦膜瘤中的表達(dá)及與其生物學(xué)行為的關(guān)系［J］．中國臨床神經(jīng)外科雜志，2007，12（10）：601－604．

［6］ 韓林，郭東生，舒凱，等．LRIG 基因家族在垂體腺瘤HP75細(xì)胞系中的表達(dá)下調(diào)［J］．中華實驗外科雜志，2009，26（6）：761－763．

［7］ 葉章群，嚴(yán)澤軍，楊為民，等．LRIG1基因?qū)Π螂装┘?xì)胞侵襲力的影響［J］．中華外科雜志，2007，45（4）：258－261．

［8］ Miller JK，Shattuck DL，Ingalla EQ，et al．Suppression of the negative regulator LRIG1contributes to ErbB2overexpression in breast cancer［J］．Cancer Res，2008，68（20）：8286－8294．

［9］ Wu X，Hedman H，Bergqvist M，et al．Expression of EGFR and LRIG proteins in oesophageal carcinoma with emphasis on patient survival and cellular chemosensitivity［J］．Acta Oncol，2012，51（1）：69－76．

［10］Krig SR，F(xiàn)rietze S，Simion C，et al．Lrigl is an estrogenregulated growth suppressor and correlates with longer relapse－free survival in ERa－positive breast cancer［J］．Mol Cancer Res，2011，9（10）：1406－1417．

［11］Lingdstrom AK，Ekman K，Stendahl U，et al．LRIG1and squamous epithelial uterine cervical cancer：correlation to prognosis，other tumour markers，sex steroid hormones，and smoking［J］．Int J Gynecol Cancer，2008，18（2）：312－317．

［12］Goldoni S，Iozzo RA，Kay P，et al．A soluble ectodomain of LRIG1inhibits cancer cell growth by attenuating basal and ligand－dependent EGFR activity［J］．Oncogene，2007，26（3）：368－381．

［13］Gur G，Rubin C，Katz M，et al．LRIG1restricts growth factor signaling by enhancing receptor ubiquitylation and degradation［J］．EMBO J，2004，23（16）：3270－3281．

［14］Miller JK，Shattuck DL，Ingalla EQ，et al．Suppression of the negative regulator LRIG1contributes to ErbB2overexpression in breast cancer［J］．Cancer Res，2008，68（20）：8286－8294．

［15］Ledda F，Bieraugel O，F(xiàn)ard SS，et al．Lrigl is an endogenous inhibitor of ret receptor tyrosine kinase activation，downstream signaling，and biological responses to GDNF［J］．J Neurosci，2008，28（1）：39－49．

［16］Bai L，McEachern D，Yang CY，et al．LRIG1modulates cancer cell sensitivity to smac mimetics by regulating TNF－αexpression and receptor tyrosine kinase signaling［J］．Cancer Res，2012，72（5）：1229－1238．

［17］Ye F，Gao Q，Xu T，et al．Upregulation of LRIG1suppresses malignant glioma cell growth by attenuating EGFR activity［J］．J Neurooncol，2009，94（2）：183－194．

［18］柴立民，張園，車永哲，等．小鼠富亮氨酸重復(fù)結(jié)構(gòu)蛋白LRIG2基因蛋白結(jié)構(gòu)及組織定位分析［J］．現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2011，11（6）：2014－2017．

［19］肖群根，謝蕊繁，陳娟，等．LRIG2基因全長及胞外段對膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U251細(xì)胞增殖和凋亡的影響［J］．中國臨床神經(jīng)外科雜志，2013，18（1）：30－33．

［20］Wang B，Han L，Chen R，et al．Downregulation of LRIG2 expression by RNA interference inhibits glioblastoma cell（GL15）growth，causes cell cycle redistribution，increases cell apoptosis and enhances cell adhesion and invasion in vitro［J］．Cancer Biol Ther，2009，8（11）：1018－1023．

［21］Hedman H，Lindstrom AK，Tot T，et al．LRIG2in contrast to LRIGI predicts poor survival in early－stage squamous cell carcinoma of the uterine cervix［J］．Acta Oncol，2010，49（6）：812－815．

［22］Holmlund C，Haapasalo H，Yi W，et al．Cytoplasmic LRIG2expression is associated with poor oligodendroglioma patient survival［J］．Neuropathology，2009，29（3）：242－247．

［23］王寶峰，蔡明俊，陳如東，等．LRIG2基因短發(fā)夾RNA表達(dá)載體的構(gòu)建、鑒定和穩(wěn)定株的篩選［J］．華中科技大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2009，38（3）：351－354．

［24］David D，Eisenstat，Spencer B．Gibson．RIGging functional outcomes in glioma cells［J］．Cancer Biol Ther，2009，8（11）：1024－1026．

［25］袁曉奕，楊為民，包世新，等．膀胱尿路上皮癌中LRIG3基因的表達(dá)及其臨床意義［J］．臨床泌尿外科雜志，2009，24（1）：38－40．

［26］郭歷琛，趙先蘭，史惠榮，等．LRIG3基因在宮頸癌組織中的表達(dá)及其病理學(xué)意義［J］．中國婦幼保健，2013，28（25）：4226－4229．

［27］楊洪寬，毛峰，萬鋒，等．LRIG3基因?qū)δX膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U87和U251的細(xì)胞周期、侵襲性和凋亡的影響［J］．中國臨床神經(jīng)外科雜志，2011，16（4）：220－223．

［28］Cai M，Han L，Chen R，et al．Inhibition of LRIG3gene expression via RNA interference modulates the prolifera－tion，cell cycle，cell apoptosis，adhesion and invasion of glioblastoma cell（GL15）［J］．Cancer Lett，2009，278（1）：104－112．

［29］尤超，溫洪濤，關(guān)冰．食管鱗狀細(xì)胞癌組織中LRIG3和EGFR蛋白的表達(dá)［J］．鄭州大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2012，47（2）：147－150．