趙雪茹 黃 華

炎癥性腸病的生物治療進展

趙雪茹 黃 華

炎癥性腸?。↖BD）是一類慢性非特異性腸道炎癥性疾病，病因目前多認為與免疫紊亂有關，傳統(tǒng)治療對重癥患者效果不佳。許多臨床研究表明多種生物制劑在促患者黏膜愈合及減少手術機率等各方面效果顯著，近年以生物治療為主的“上階梯”治療成為lBD的治療新方案，但使用生物治療的指征應根據(jù)患者具體情況個性化實施，其安全性也成為研究熱點。

炎癥性腸?。粷冃越Y腸炎；克羅恩病；生物治療

炎癥性腸病（Inflammatory bowel disease,IBD）包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis,UC）和克羅恩?。–rohn′s disease, CD），是一類慢性非特異性腸道炎癥性疾病，病因尚不十分明確，目前多認為與免疫紊亂有關。近年來西方及我國發(fā)病率均有不同程度升高。該疾病癥狀對患者的生活造成諸多不良影響，醫(yī)療費用投入負擔重，使治療該病成為急需要解決的問題。藥物治療IBD的主要目的是調(diào)節(jié)宿主防御，抑制炎癥應答，除了抗菌藥物（如甲硝唑和環(huán)丙沙星）用于改善腸道微環(huán)境以外，其他治療均是基于此目的。現(xiàn)今，改變疾病的自然病史、最大限度地提高生活質(zhì)量已逐漸成為IBD的最終治療目標。傳統(tǒng)的治療藥物有氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等，但對重癥患者療效不佳。近10余年，隨著TNF等生物制劑的問世，給IBD患者也帶來更多新的有效的治療選擇。本文將對生物治療的常用藥物及治療方案作一簡要介紹。

一、生物制劑

1.抗腫瘤壞死因子

TNF-α是一重要的促炎癥細胞因子，被認為是機體抵抗腫瘤和感染的介質(zhì)，該因子使內(nèi)皮細胞表面表達粘附分子，在炎癥部位聚集單核巨噬細胞、淋巴細胞、中性粒細胞，發(fā)生細胞活化并分泌TNF-α及其他炎癥因子，放大炎癥瀑布反應，導致細胞死亡、炎癥發(fā)生和纖維組織增生。而抗腫瘤壞死因子目的在于阻斷腫瘤因子的效應，從而誘導及維持癥狀的緩解、幫助多余糖皮質(zhì)激素的代謝并使黏膜愈合[1-2]。

臨床上用于治療炎癥性腸病的抗腫瘤壞死因子制劑主要有三種：英夫利昔單抗（Infliximab,IFX）、阿達木單抗（Adalimumab,ADA）、妥珠單抗（Certolizumab，CRZ）。

（1）Infliximab

Infliximab是一種通過基因工程合成的鼠一人嵌合單克隆抗體，有75%人源和25%鼠源蛋白，能夠中和可溶性及跨膜TNF，殺滅表達TNF-α的細胞，同時通過補體固定、抗體依賴細胞毒和產(chǎn)生IgG1FC片斷誘導T細胞凋亡，使TNF生成細胞溶解。根據(jù)美國FDA關于infliximab的報告，infliximab的適應證包括:難治性的克羅恩病、激素依賴性的克羅恩病、急性中重度的克羅恩病、慢性難治性的潰瘍性結腸炎、IBD并發(fā)其他系統(tǒng)性疾?。ㄈ鐝娭毙约怪?、壞疽性膿皮病、慢性葡萄膜炎等）等。

由于infliximab的嵌合抗體特性使其免疫原性低，血藥濃度高而起效快，多數(shù)在2周內(nèi)即可發(fā)揮作用，約50%患者達到臨床緩解，藥物效應可持續(xù)數(shù)周至半年。常規(guī)治療建議使用5 mg/kg靜脈治療（0、2、6周），緩解期可維持治療（1次/ 8周）來預防復發(fā)；如病情復發(fā)，可將計量增至10 mg/kg。在美國，infliximab的輸注時間為120 min，許多學者對其使用方法進行了對比：有研究表明，相對快速的輸注較輸注時間為120 min時產(chǎn)生的副反應要少[3]。治療IBD的劑量為5 mg/ kg，7.5 mg/kg，10 mg/kg，輸注時間為90 min和60 min，并未發(fā)現(xiàn)副反應，且總治療費用較120 min時有所節(jié)約[4]。

Infliximab治療IBD的效果優(yōu)異。在使用的第8周可降低IBD患者內(nèi)鏡下的分度，增加黏膜愈合幾率，減少糖皮質(zhì)激素的使用或更有可能在使用的30周或者54周時停用皮質(zhì)類固醇，在臨床獲得更好的癥狀緩解[5]，臨床證據(jù)表明，在8～10周后作為維持治療進行的注射同樣是有效的[6]，且維持治療其療效優(yōu)于間斷性治療。而在外科治療CD所導致的肛周膿腫中，生物治療逐漸成為重要的輔助方式[6]。有數(shù)據(jù)表明約有80%的CD患者合并有肛周疾病[7]，而常見的肛周區(qū)域的病變包括了肛門會陰膿腫和肛門陰道膿腫[8]，該病變的發(fā)生增加了直腸切除的風險[9]。一些研究表明，infliximab聯(lián)合肛周膿腫手術治療可使治愈率達到25%～90%，直腸陰道膿腫治愈率達到40%～60%[10]。Present DH等[11]的1項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)infliximab對于肛周膿腫有46%的治愈率，明顯高于安慰劑。Gaertner等[12]比較了226例肛周膿腫病例，其中79例合并應用infliximab注射和外科手術，147例僅應用外科手術，發(fā)現(xiàn)兩組均有相似的治愈率，約60%，infliximab注射并沒有改變整體治愈率。Van der Hagen等[13]的一項研究，包括了17名患者的多步驟治療，包括在麻醉下行引流術以引流復發(fā)性的膿腫和新形成的膿腫。其中7名患者僅使用手術治療，而其余10名患者加上了infliximab注射，在24個月的治療后，使用了infliximab的患者的治愈率達到了91%，而單純使用手術治療的治愈率為71%。此外，給予infliximab可降低需外科切除結腸手術的幾率[9]，并可用于CD患者外科手術之后，給藥措施為在第0、2、6周予5 mg/kg，癥狀可以得到全面的改善。

15年來infliximab進行了各項臨床試驗，期間全球也已有近92.5萬人使用該藥進行治療，在治療各適應證時的安全性和療效已得到證實。Infliximab同樣對兒童難治性CD有著顯著的療效，與其他常規(guī)藥物相比，具有有效促進兒童患者恢復體質(zhì)量和生長、改善兒童骨骼結構等優(yōu)點[15]。2007年9月1起，infliximab（類克）也正式在中國上市。隨著上市時間的延長，infliximab已被觀察及證實的主要不良反應有：產(chǎn)生infliximab抗體、輸液反應及藥物性紅斑狼瘡等，長期應用infliximab可導致嚴重的免疫缺陷，增加感染結核桿菌、組織胞漿菌、隱球菌及曲霉菌的風險，一篇近期的綜述[15]回顧了Infliximab孕期使用的先天異常有：脊柱異常，肛門閉鎖，心臟瓣膜缺損，氣管食管的、腎臟的和四肢的異常，但該文章的缺陷是，沒有說明有多少人是主動報告副反應的，以避免報告者的偏倚。有研究[16]表明，在孕期使用infliximab與不使用該類物質(zhì)的IBD患者的結局類似，而在孕期第二及第三階段使用該藥物是安全的，在此低風險下使用Infliximab的患者懷孕后可以繼續(xù)使用該藥物[16]。

（2）阿達木單抗（ADA）

阿達木單抗是完全重組人源性IgGl型抗TNF單克隆抗體，作用機制與infliximab相同，用于治療類風濕性關節(jié)炎、銀屑病性關節(jié)炎、強直性脊柱炎，2007年初FDA批準用于治療中重度CD。與infliximab不同的是ADA的給藥方式方便易行，以皮下注射的方式給藥，基線使用的是160 mg/周，第2周使用的是80 mg/周，后以每隔一周40mg持續(xù)至20周[6]。一項56周的研究[17]發(fā)現(xiàn)，ADA在三個治療亞組（疾病持續(xù)＜2年、2～5年、≥5年）中的臨床治愈率均高于安慰劑，特別是疾病持續(xù)＜2年的臨床治愈率維持一個較高的水平；基線使用的是80 mg/周，第2周使用的是40mg/周，之后54周使用的劑量為每周40 mg。Edouard Louis等[18]發(fā)現(xiàn)，ADA可以通過提高工作效率和疾病相關生命特殊質(zhì)量來改善嚴重CD的適應性；患者在初始使用infliximab無效和對infliximab反應不佳時使用ADA可取得好的效果；在使用20周后，60%對infliximab反應不佳的患者以及47%對infliximab無反應的患者，簡明炎癥性腸病問卷（Short inflammatory bowel disease questionnaire,SIBDQ）的評分明顯提高。

（3）妥珠單抗（CRZ）

妥珠單抗是一種完全人源化的抗TNF單克隆小抗體Fab片段，其Fab片段與聚乙烯乙二醇分子連接延長藥物半衰期。與前兩種抗腫瘤因子不同的是有較弱的免疫源性，不能引起抗體介導的細胞毒性活化效應，不能介導T細胞凋亡?！把娱L半衰期”后，臨床適應證為中至嚴重克羅恩病患者。用藥方式是皮下注射，400 mg每4周給藥1次，用藥方便。2008年CRZ被FDA批準用于對CD的治療。Takazoe等證實了其在中重度CD治療中的安全性和功效[19]。但該藥物也被證實了有一系列不良反應，包括:注射部位的局部反應、上呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染以及關節(jié)疼痛，可疑引發(fā)淋巴瘤等，遠期安全性評價有待進一步的跟蹤研究。

2.抗白細胞粘附分子劑

人外周循環(huán)血液中的白細胞表達粘附分子（CAM），當組織發(fā)生炎癥時，粘附分子可使這些白細胞與血管壁內(nèi)皮細胞相應受體結合，遷移至炎癥部位引起免疫反應。抑制白細胞粘附制劑可有效改善炎癥反應，而IBD患者腸黏膜組織內(nèi)粘附分子表達升高。臨床上針對粘附分子靶向治療主要有Alicaforsen、Natalizumab、MLN-02。

（1）Alicaforsen

Alicaforsen（ISIS 2302）是ICAM一1的反義寡核苷酸片斷，作用機制為阻止目標RNA對蛋白的翻譯，從而阻止ICAM一1的產(chǎn)生，改變腸道的免疫。Alicaforsen通常是灌腸劑局部給藥，同樣有研究表明該藥物對CD可改善CDAI評分及臨床癥狀和黏膜情況[20]。

（2）那他珠單抗（Natalizumab）

那他珠單抗是重組人化單抗，將鼠抗人α4整合素單抗的互補結合決定區(qū)轉(zhuǎn)移至人IgG4抗體上而成。其作用機制是通過抑制阻斷整合素-4信號來選擇性阻止炎性細胞從血液中遷移到炎癥部位。研究顯示患者在服用那他珠單抗1周后，其能夠阻止淋巴細胞、單核細胞、嗜堿性粒細胞等進入到炎癥部位，但不能阻止嗜中性粒細胞的遷移[21]。一項隨機對照臨床試驗表明，natalizumab用于CRP升高的活動性CD可達到有效的臨床緩解[21]。Natalizumab為靜脈注射，不良反應包括注射點過敏、頭痛、發(fā)熱、關節(jié)痛等。也有分析表明，natalizumab的使用可能與激活大腦機會致病性病毒-JC病毒而導致進行性多灶性腦白質(zhì)病有關[22]，其安全性有待進一步證實。

（3）Vedolizumab（MLN-02）

Vedolizumab是a4b7 integrin單抗與人IgG1的重組體，選擇性阻斷a4b7與MAdCAM-1之間的信號傳導，抑制白細胞向炎癥部位移動。該藥耐受性好，使用者尚無死亡及感染進行性多灶性腦白質(zhì)病報道，已經(jīng)通過對UC及CD患者治療的第三期臨床安全研究[23]。

3.TH1極化抑制劑

（1）Ustekinumab

現(xiàn)已明確IL-12/IL-23等細胞因子與克羅恩病的發(fā)病機制有關，誘導幼稚Th細胞分化并表達細胞因子。Ustekinumab是一種人源性抗IL-12/IL-23 P40亞單位單克隆IgG1抗體。其臨床前期研究適應證包括中重度克羅恩病。不良反應包括:呼吸道感染、惡性腫瘤、心血管疾病、注射部位的局部反應、頭痛、關節(jié)痛等。在一項隨機對照、雙盲的安慰劑對照試驗中表明，ustekinumab療法的副作用與安慰劑的沒有很大差別，因此具備治療的安全性，可能為治療克羅恩病的有效方法，尤其是抗腫瘤壞死因子療法失敗的患者[24]。

（2）Fontolizumab

Th1細胞分泌IFN-γ，IFN-γ可擴大Th1介導的免疫反應性。Fontolizumab是一種人源性IgG1單克隆抗IFN-γ抗體，通過抗INF-γ來發(fā)揮作用，同時抑制Th2細胞的增殖。其臨床適應為中重度克羅恩病。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)fontolizumab的治療效果與劑量有關[25]。一般其耐受性較好，較高劑量時其不良反應包括:惡心、畏寒、乏力、類感冒癥狀等。

二、生物治療聯(lián)用免疫抑制劑

免疫抑制治療在長期維持緩解中的作用不可替代，是激素減量期的常規(guī)治療藥物及誘導緩解后的維持治療用藥。用于治療IBD的嘌呤類藥物主要有：硫唑嘌呤（AZA）、咪唑硫嘌呤（AZP）、6-巰基嘌呤（6-MP）和6-硫代鳥嘌呤（6-TG）。其副作用包括過敏、白細胞減少、胰腺炎、消化道反應、淋巴瘤風險增加，檢測嘌呤代謝酶可被用作嘌呤類免疫抑制劑的療效和毒性的判斷手段[26]。理論上，免疫抑制藥物使用頻率的增加和及時應用，可能會推遲或阻止疾病的進展，在運用抗生素、5-對氨基水楊酸鈉和類固醇激素難治的病例中使用免疫抑制藥物可以減緩病程，但是在這個過程中的問題是，標準化使用免疫抑制藥物是否可以減短自然病程及防止病程進展。Cosnes等回顧了1978～2002年的文獻發(fā)現(xiàn)，免疫抑制藥物的使用從最初的0%增長到22%，但是并沒有減少外科手術的應用[27]。近些年，許多專家基于對infliximab與嘌呤類藥物聯(lián)合應用治療CD在臨床研究中取得的成果，一些學者提倡在中度、重度CD的早期治療中聯(lián)合應用抗腫瘤因子制劑與免疫抑制劑。有研究發(fā)現(xiàn)長期生物治療可能使患者罹患非何杰金氏淋巴瘤的可能性增加3倍，但此部分患者往往在生物治療之前均已接受過免疫抑制劑治療，而后者可使淋巴瘤的風險增加4倍，因此多數(shù)指南建議對年輕患者盡量避免早期合并使用生物制劑及免疫抑制劑[28]。世界胃腸病學會及歐洲克羅恩病共識和結腸炎組織關于炎癥性腸病生物治療的林頓共識意見指出：既往未曾用免疫抑制劑和infliximab者，兩者聯(lián)用對中度、重度CD效果優(yōu)于單獨用藥，但使用同時應關注聯(lián)合用藥的危險性[29]。通過數(shù)據(jù)庫搜索，經(jīng)查證有11項研究是關于停用免疫抑制劑（IS）和/或抗TNF治療，相比那些接受單一治療的患者，同時應用免疫抑制劑和抗TNF治療會增加發(fā)生感染的風險，特別是機會性感染風險[30]。

三、IBD治療新策略

傳統(tǒng)的IBD治療方案為“上階梯”方式，即先采用激素誘導緩解，若病情進展再采用激素與硫唑嘌呤聯(lián)合治療，若仍失敗，最后再采用生物制劑。該方案使用相對毒性較小的藥物達到緩解，降低不良反應風險，但有延誤治療時機可能，重癥患者不可避免使用毒性大藥物而出現(xiàn)過多的副作用，內(nèi)鏡改善率低，對黏膜愈合和預防復發(fā)無顯著作用，免疫抑制劑使用時間滯后。該治療不能改變疾病病程，患者往往治療前生活質(zhì)量已下降，手術風險高。15.6%的潰瘍性結腸炎患者及46.6%克羅恩患者在發(fā)現(xiàn)疾病的十年間接受了手術治療[31]。近來一個早期積極的治療方案被提出——“下階梯”方案?！跋码A梯”方案即早期采用infliximab和硫唑嘌呤聯(lián)合治療，之后單用infliximab，如果需要可加用激素。較傳統(tǒng)“上階梯”方案更有效撤停激素，減少藥物副作用及并發(fā)癥，迅速誘導緩解，促進黏膜愈合，有效的控制病情和維持緩解。

有許多證據(jù)表明生物治療可以減少住院和手術治療幾率，但并非所有患者均適合以生物治療為一線的降階梯方案。研究發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)病患中生物治療持續(xù)時間需在1年以上[32]，長期治療應綜合考慮應用生物制劑巨額費用及帶來的不良反應，遠期腫瘤風險仍需要警惕。一項回顧性分析表明，在抗TNF治療的病例中，應用聯(lián)合療法治療克羅恩病停用抗TNF治療的復發(fā)率較高，超過1年和2年的復發(fā)率分別接近40%和50%[30]。因此，對于那些有嚴重不良事件高風險，和停藥后復發(fā)率低（深層緩解的病人）的患者們，可考慮應用降階梯治療[30]，抗TNF治療和/或免疫抑制劑的停用應該根據(jù)患者病例的具體情況慎重選擇決定。

1Peyrin-Biroulet L,Desreumaux P,Sandborn WJ,et al.Crohn′s disease:beyond antagonists of tumour necrosis factor.Lancet,2008, 372(9632):67-81.

2Velayos FS,Sandborn WJ.Positioning biologic therapy for Crohn′s disease and ulcerative colitis.Curr Gastroenterol Rep 2007,9(6): 521-527.

3Lee TW,Singh R,Fedorak RN.A one-hour infusion of infliximab during maintenance therapy is safe and well tolerated:a prospective cohort study.Aliment Pharmacol Ther,2011,34(2):181-187.

4McConnell J,Parvulescu-Codrea S,Behm B,et al.Accelerated infliximab infusions for inflammatory bowel disease improve effectiveness.World J Gastrointest Pharmacol Ther,2012,3(5):74-82.

5Colombel JF,Rutgeerts P,Reinisch W,et al.Early mucosal healing with infliximab is associated with improved long-term clinical outcomes in ulcerative colitis.Gastroenterology,2011,141(4):1194-1201.

6El-Gazzaz G,Hull T,Church JM.Biological immunomodulators improve the healing rate in surgically treated perianal Crohn′s fistulas.Colorectal Dis,2012,14(10):1217-1223.

7Pikarsky AJ,Gervaz P,Wexner SD.Perianal Crohn′s disease:a new scoring system to evaluate and predict outcome of surgical intervention.Arch Surg,2002,137(7):774-777.

8American Gastroenterological Association Clinical Practice Committee.American Gastroenterological Association medical position statement:perianal Crohn′s disease.Gastroenterology,2003,125(5): 1503-1507.

9Figg RE,Church JM.Perineal Crohn′s disease:an indicator of poor prognosis and potential proctectomy.Dis Colon Rectum,2009,52 (4):646-650.

10 El-Gazzaz G,Hull T,Mignanelli E,et al.Analysis of function and predictors of failure in women undergoing repair of crohn′s related rectovaginal fistula.J Gastrointest Surg,2010,14(5):824-829.

11 Present DH,Rutgeerts P,Targan S,et al.Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn′s disease.N Engl J Med, 1999,340(18):1398-1405.

12 Gaertner WB,Decanini A,Mellgren A,et al.Does infliximab infusion impact results of operative treatment for Crohn′s perianal fistulas?Dis Colon Rectum,2007,50(11):1754-1760.

13 van der Hagen SJ,Baeten CG,Soeters PB,et al.Anti-TNF-α(in－fliximab)used as induction treatment in case of active proctitis in a multistep strategy followed by definitive surgery of complex anal fistulas in Crohn′s disease:a preliminary report.Dis Colon Rectum, 2005,48(4):758-767.

14 Thayu M,Leonard MB,Hyams JS,et a1.Improvement in biomarkers of bone formation during infliximab therapy in pediatric Crohn′s disease:results of the REACH study.Clin Gastroenterol Hepatol, 2008,6(12):1378-1384.

15 Schnitzler F,Fidder H,Ferrante M.Outcome in pregnancy in women with inflammatory bowel disease with antitumor necrosis factor therapy.Inflamm Bowel Dis,2011,17(9):1846-1854.

16 Narula N,Al-Dabbagh R,Dhillon A,et al.Anti-TNFα therapies are safe during pregnancy in women with inflammatory bowel disease:a systematic review and meta-analysis.Inflamm Bowel Dis,2014,20 (10):1862-1869.

17 Schreiber S,Reinisch W,Colombel JF,et al.Subgroup analysis of the placebo-controlled CHARM trial:increased remission rates through 3 years for adalimumab-treated patients with early Crohn′s disease.J Crohns Colitis,2013,7(3):213-221.

18 Louis E,L?fberg R,Reinisch W,et al.Adalimumab improves patient-reported outcomes and reduces indirect costs in patients with moderate to severe Crohn′s disease:Results from the CARE trial.J Crohns Colitis,2013,7(1),34-43.

19 Takazoe M,Matsui T,Motoya S,et al.Sargramostim in patients with Crohn′s disease:results of a phase 1-2 study.J Gastroenterol, 2009,44(6):535-543.

20 Miner P,Wedel M,Bane B,et al.An enema formulation of alicaforsen,an antisense inhibitor of intercellular adhesion molecule-1, in the treatment of chronic,unremitting pouchitis.Aliment Pharmacol Ther,2004,19(3):281-286.

21 Rutgeerts P,Vermeire S,Van Assche G.Biological therapies for inflammatory bowel diseases.Gastroenterology,2009,136(4):1182-1197.

22 Bellizzi A,Barucca V,Fioriti D,et al.Early years of biological agents therapy in Crohn′s disease and risk of the human polyomavirus JC reactivation.J Cell Physiol,2010,224(2):316-326.

23 Haddley K.Vedolizumab for the treatment of inflammatory bowel disease.Drugs Today(Barc),2014,50(4):309-319.

24 Sandborn WJ,Gasink C,Gao LL,et al.Ustekinumab induction and maintenance therapy in refractory Crohn′s disease.N Engl J Med, 2012,367(16):1519-1528.

25 Reinisch W,Hommes DW,Van Assche G,et al.A dose escalating, placebo controlled,double blind,single dose and multidose,safety and tolerability study of fontolizumab,a humanised anti-interferon gamma antibody,in patients with moderate to severe Crohn′s disease.Gut,2006,55(8):1138-1144.

26 Dassopoulos T,Sninsky CA.Optimizing immunomodulators and ante-TNF agents ln the therapy of Crohn disease.Gastroenterol Clin North Am,2012,4l(2):393-409.

27 Cosnes J,Nion-Larmurier I,Beaugerie L,et al.Impact of the increasing use of immunosuppressants in Crohn′s disease on the need for intestinal surgery.Gut,2005,54(2):237-241.

28Sands BE.The Risks and Benefits of Early Immunosuppression and Biological Therapy.Dig Dis,2012,30(Suppl 3):100-106.

29 Baumgart DC,Sandborn WJ.Crohn′S disease.Lancet,2012,380

(9853):1590-1605.

30Pariente B,Laharie D.Review article:why,when and how to deescalate therapy in inflammatory bowel diseases.Aliment Pharmacol Ther,2014,40(4):338-353.

31 Frolkis AD,Dykeman J,Negrón ME,et al.Risk of surgery for inflammatory bowel diseases has decreased over time:a systematic review and meta-analysis of population-based studies.Gastroenterology,2013,145(5):996-1006.

32 Molnár T,Lakatos PL,Farkas K,et al.Predictors of relapse in patients with Crohn′s disease in remission after 1 year of biological therapy.Aliment Pharmacol Ther,2013,37(2):225-233.

2014-12-20）

（本文編輯：龔偉）

10.3969/j.issn.1672-2159.2015.03.052

650032云南省第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科

黃華，E-mail：hhtrq@163.com