郭 鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科， 陜西西安 710061)

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Cell:顛覆性發(fā)現(xiàn)—PKC是腫瘤抑制蛋白

郭 鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科， 陜西西安 710061)

蛋白激酶K；腫瘤抑制蛋白；癌；佛波酯

數(shù)十年來(lái)人們一直相信蛋白激酶C(PKC)會(huì)促進(jìn)癌癥，并根據(jù)這一點(diǎn)全力開(kāi)發(fā)PKC抑制性藥物。然而加州大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，PKC其實(shí)是一個(gè)重要的腫瘤抑制蛋白，應(yīng)當(dāng)在治療過(guò)程中恢復(fù)癌細(xì)胞中的PKC活性。這一顛覆性研究成果最近發(fā)表在Cell (ANTAL CE, HUDSON AM, KANG E, et al. Cell, 160:1-14)雜志上。

蛋白激酶C是許多細(xì)胞活動(dòng)的催化劑，包括細(xì)胞生存、增殖、凋亡和遷移，而這些活動(dòng)都與癌癥相關(guān)。之前人們發(fā)現(xiàn)，腫瘤生產(chǎn)的佛波酯(phorbol ester)和植物生產(chǎn)的特定化合物能夠結(jié)合并激活PKC。由此形成了癌癥領(lǐng)域的一個(gè)經(jīng)典理論，佛波酯激活PKC能促進(jìn)致癌物誘導(dǎo)的腫瘤形成。

“三十年來(lái)，人們一直以為抑制或阻斷PKC信號(hào)能夠阻礙或中止腫瘤發(fā)展，并以此為基礎(chǔ)尋找新的癌癥療法，”這項(xiàng)研究的領(lǐng)導(dǎo)者NEWTON教授說(shuō)，“但PKC在化療中表現(xiàn)總是令人難以捉摸?！?NEWTON等人找到了原因，PKC并不促進(jìn)癌癥進(jìn)程，相反它們的作用是抑制腫瘤生長(zhǎng)。

目前，人們已經(jīng)在人類(lèi)癌癥中鑒定到了超過(guò)550種PKC突變。文章的第一作者ANTAL通過(guò)活細(xì)胞成像，對(duì)其中40多種突變進(jìn)行了研究。他發(fā)現(xiàn)，包括活性調(diào)節(jié)區(qū)域C2段和激酶活性區(qū)域內(nèi)的突變，大多數(shù)PKC突變減少或廢除了PKC活性，沒(méi)有一個(gè)突變是激活PKC的。這些突變能阻礙信號(hào)結(jié)合，阻止PKC形成正確結(jié)構(gòu)，或者損害PKC的催化活性。這一結(jié)果完全不符合PKC是促進(jìn)腫瘤發(fā)生的理論。

進(jìn)一步研究顯示，通過(guò)CRISPR技術(shù)在一個(gè)來(lái)源于病人的結(jié)腸癌細(xì)胞基因組中校正一個(gè)功能缺失的PKCβ突變，能抑制小鼠中移植瘤生長(zhǎng)。這說(shuō)明，PKC的正?；钚云鋵?shí)是抑制癌癥的。作者利用生物信息學(xué)技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，PKC突變經(jīng)常與抑癌基因P53突變同時(shí)發(fā)生，可能是因?yàn)镻KC能保護(hù)P53蛋白的穩(wěn)定性；PKC突變?cè)谀承┠[瘤中也以較高頻率與癌基因Ras突變同時(shí)存在，表明PKC可能抑制突變Ras的活性?？傊?，PKC的失活突變更利于腫瘤中的癌基因發(fā)揮作用，促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。

“大量癌癥臨床試驗(yàn)證明，抑制PKC是一個(gè)失敗的策略，而且PKC抑制還會(huì)影響患者對(duì)化療的響應(yīng)，”NEWTON說(shuō)?！皬奈覀兊难芯縼?lái)看，這些問(wèn)題都是理所當(dāng)然的。人們需要對(duì)治療策略做出改變，以恢復(fù)PKC活性為目標(biāo)，而不是抑制它。這與以往的癌癥信條完全相反。”

那么人們之前為什么會(huì)誤以為PKC促進(jìn)腫瘤呢？用佛波酯長(zhǎng)時(shí)間激活PKC會(huì)導(dǎo)致它們降解，文章第一作者ANTAL說(shuō)。之前的研究主要是將含量低于臨界值的致癌物涂在小鼠皮膚上，然后反復(fù)使用佛波酯?！胺磸?fù)使用佛波酯導(dǎo)致了PKC損失，減少了它們對(duì)致癌信號(hào)的抑制，結(jié)果就會(huì)出現(xiàn)促進(jìn)腫瘤的效果?！?/p>

點(diǎn)評(píng)：佛波酯在低劑量處理細(xì)胞時(shí)激活有抑癌作用的PKC，從這一角度看實(shí)際上它對(duì)腫瘤可能有一定的治療作用。但長(zhǎng)期反復(fù)處理細(xì)胞，PKC長(zhǎng)期高表達(dá)，可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)部的反饋抑制效應(yīng)，導(dǎo)致PKC的突變或降解，從而促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生。這一機(jī)制提示人們，使用有抑癌作用的化合物時(shí)，其長(zhǎng)期效應(yīng)也可能因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)部的類(lèi)似機(jī)制非常復(fù)雜，抑癌通路長(zhǎng)期激活最終導(dǎo)致其被抑制，抑癌藥物反而促進(jìn)了腫瘤發(fā)生。

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10.3969/j.issn.1009-8291.2015-04-019