于大林，明 利，唐賢勇，方顕文，永 星，李惠英，肖 軍

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·論著·

血漿標(biāo)志物與不同類型急性腦梗死的相關(guān)性研究

于大林，明 利，唐賢勇，方顕文，永 星，李惠英，肖 軍

目的 探討血漿標(biāo)志物D-二聚體(DD)、同型半胱氨酸(Hcy)、纖維蛋白原(Fib)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)與不同類型急性腦梗死(ACI)的關(guān)系。方法 選取2012年10月—2014年4月在雙流縣第二人民醫(yī)院第1次住院治療的ACI患者328例為研究對象，按照TOAST分型標(biāo)準(zhǔn)分為大動脈粥樣硬化性腦卒中(LAA)組、小動脈閉塞性腦卒中(SAO)組、心源性腦栓塞(CE)組、不明原因的缺血性腦卒中(SUE)組。另選取同期在雙流縣第二人民醫(yī)院體檢中心健康體檢者146例為對照組。收集受試者一般資料，測定血漿標(biāo)志物水平，對ACI患者采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)進(jìn)行評分后計(jì)算神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率，采用改良Rankin量表(mRS)評價神經(jīng)功能恢復(fù)程度。結(jié)果 各組DD、Hcy、Fib、CRP和ESR比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=26.542、18.725、6.752、32.890、35.634,P<0.05)。LAA組神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率為49.8%，F(xiàn)ib、CRP和ESR與神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.345、-0.352、-0.348，P<0.05)；CE組神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率為32.9%，DD、Fib、CRP和ESR與神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.479、-0.487、-0.481、-0.485，P<0.05)。Logistic回歸顯示，Hcy〔OR=2.031，95%CI(1.O41，3.051),P<0.001〕、Fib〔OR=1.680，95%CI(1.068，2.742)，P<0.001〕和CRP〔OR=1.430，95%CI(1.035，2.078)，P=0.012〕是LAA的危險因素,Fib〔OR=1.390，95%CI(1.016，2.352)，P=0.005〕和CRP〔OR=1.920，95%CI(1.008，2.956)，P<0.001〕是CE的危險因素。LAA組mRS評分≥3分患者的Fib、CRP和ESR水平高于mRS評分<3分患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CE組評分mRS≥3分患者的DD、Fib、CRP和ESR水平高于mRS<3分患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 在ACI患者中，高水平的Hcy、DD有助于ACI的病因?qū)W診斷，Hcy、Fib、 CRP是LAA的危險因素,Fib和CRP是CE的危險因素，不同血漿標(biāo)志物均能在一定程度上反映患者預(yù)后。

腦梗死；D-二聚體；同型半胱氨酸；纖維蛋白原；C反應(yīng)蛋白質(zhì)；紅細(xì)胞沉降率

于大林，明利，唐賢勇，等.血漿標(biāo)志物與不同類型急性腦梗死的相關(guān)性研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(5)：516-520.[www.chinagp.net]

Yu DL，Ming L，Tang XY,et al.Plasma markers and different subtypes of acute cerebral infarction:a correlation study[J].Chinese General Practice，2015，18(5)：516-520.

急性腦梗死(ACI)是神經(jīng)內(nèi)科常見病和多發(fā)病，由于其發(fā)病率高、致殘率高日益受到關(guān)注。ACI的溶栓治療能改善患者預(yù)后，但由于溶栓時間、條件的限制僅能使少數(shù)患者得到有效治療，大多數(shù)患者仍是接受藥物治療。因此，深入了解ACI的病理生理機(jī)制以便采取個體化治療尤為重要。除已知的危險因素外，進(jìn)一步探討不同類型ACI的潛在危險因素已成為目前研究的熱點(diǎn)，這對于ACI的一級、二級預(yù)防及個體化治療有著重要意義。本研究對血漿標(biāo)志物D-二聚體(DD)、同型半胱氨酸(Hcy)、纖維蛋白原(Fib)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)在不同類型ACI中的表達(dá)情況進(jìn)行對照分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012年10月—2014年4月在雙流縣第二人民醫(yī)院第1次住院治療的ACI患者328例為研究對象。患者均符合中華神經(jīng)科學(xué)會2010年制定的ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：(1)急性起?。?2)有局灶性神經(jīng)功能缺陷，少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺陷；(3)癥狀和體征持續(xù)數(shù)小時以上；(4)經(jīng)顱腦 CT或 MRI檢查排除腦出血和其他病變；(5)顱腦 CT或 MRI檢查顯示有責(zé)任梗死病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病前有感染、結(jié)核病、自身免疫性疾病、腫瘤、血液病及肝腎功能障礙等疾?。?2)近1個月內(nèi)使用過避孕藥、抗癲癇藥、葉酸及多巴胺類藥物。ACI患者按照TOAST分型標(biāo)準(zhǔn)[2]分為5組:大動脈粥樣硬化性腦卒中(LAA)組88例,小動脈閉塞性腦卒中(SAO)組105例,心源性腦栓塞(CE)組53例,不明原因的缺血性腦卒中(SUE)組73例及其他確定原因引發(fā)的缺血性腦卒中(SOE)組9例(該組例數(shù)較少，未納入分析)。另選取同期在雙流縣第二人民醫(yī)院體檢中心體檢健康者146例為對照組。將本次研究的具體細(xì)節(jié)告知所有受試者，并征得其同意，簽訂同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 記錄受試者的一般資料和臨床檢查結(jié)果，包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和超聲心動圖、心電圖、雙側(cè)頸動脈彩超、顱腦CT及MRI，部分患者行頭頸部CTA檢查或MRA檢查。

1.2.2 血漿標(biāo)志物 病例組在入院24 h內(nèi)抽取靜脈血2.7 ml，注入含有0.3 ml 3.8%枸櫞酸鈉的硅化玻璃試管內(nèi)，采用酶聯(lián)免疫金標(biāo)法測定DD；采用日立 7170全自動生化分析儀通過循環(huán)酶法技術(shù)測定Hcy；采用CA-1500全自動血漿分析儀通過Clauss免疫比濁法測定Fib；采用日立7170全自動分析儀通過免疫比濁法測定CRP；采用SA-6000型全自動血流變儀測定ESR。對照組于體檢當(dāng)天早晨空腹抽取靜脈血送檢。

1.2.3 神經(jīng)功能評價 神經(jīng)功能損害程度采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)進(jìn)行評分，分別于入院、出院時進(jìn)行測定。神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率=(入院時NIHSS評分-出院時NIHSS評分)/入院時NIHSS評分×100%。神經(jīng)功能恢復(fù)程度采用改良Rankin量表(mRS)進(jìn)行評分，mRS評分≥3分提示短期預(yù)后不良。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 各組性別、年齡、TC、LDL-C比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、冠心病、心房纖顫患病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其中病例組吸煙、飲酒、高血壓患病率高于對照組(P<0.05)，LAA組、SAO組、CE組糖尿病患病率高于對照組(P<0.05)，LAA組、CE組冠心病患病率高于對照組(P<0.05)，CE組、SUE組心房纖顫患病率高于對照組(P<0.05，見表1)。

2.2 各組血漿標(biāo)志物水平比較 各組DD、Hcy、Fib、CRP和ESR比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其中，CE組DD水平高于其他各組(P<0.05)，LAA組Hcy水平高于其他各組(P<0.05)，LAA組和CE組Fib、CRP和ESR水平高于SAO組、SUE組和對照組(P<0.05)，SAO組、SUE組CRP、ESR水平高于對照組(P<0.05，見表2)。

2.3 各組血漿標(biāo)志物與神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率相關(guān)性LAA組神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率為49.8%，F(xiàn)ib、CRP和ESR與神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.345、-0.352、-0.348，P<0.05)；CE組神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率為32.9%，DD、Fib、CRP和ESR與神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.479、-0.487、-0.481、-0.485，P<0.05)；SAO組、SUE組神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率分別為61.4%、41.1%，各血漿標(biāo)志物與神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率間無直線相關(guān)性(P>0.05)。

2.4 不同類型ACI影響因素的Logistic回歸分析 通過Logistic回歸校正性別、年齡、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、TC、LDL-C、冠心病和心房纖顫后，LAA的危險因素為Hcy〔OR=2.031，95%CI(1.041，3.051),P<0.001〕、Fib〔OR=1.680，95%CI(1.068，2.742)，P<0.001〕和CRP〔OR=1.430，95%CI(1.035，2.078)，P=0.012〕,CE的危險因素為Fib〔OR=1.390，95%CI(1.016，2.352)，P=0.005〕和CRP〔OR=1.920，95%CI(1.008，2.956)，P<0.001〕。

2.5 各組不同神經(jīng)功能恢復(fù)情況患者血漿標(biāo)志物水平的比較LAA組mRS評分≥3分患者Fib、CRP和ESR水平高于mRS<3分患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CE組mRS評分≥3分患者DD、Fib、CRP和ESR水平高于mRS<3分患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

表1 各組一般資料比較

注：LAA=大動脈粥樣硬化性腦卒中,SAO=小動脈閉塞性腦卒中,CE=心源性腦栓塞,SUE=不明原因的缺血性腦卒中，TC=總膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇；△為F值；與對照組比較，*P<0.05

表2 各組血漿標(biāo)志物比較±s)

注：DD=D-二聚體，Hcy=同型半胱氨酸，F(xiàn)ib=纖維蛋白原，CRP=C反應(yīng)蛋白，ESR=紅細(xì)胞沉降率；與對照組比較，*P<0.05；與LAA組比較，□P<0.05；與SAO組比較，△P<0.05；與CE組比較，▽P<0.05；與SUE組比較，○P<0.05

Table3Comparisonofplasmamarkersofpatientswithdifferentneurologicalrecoveryineachgroup

組別例數(shù)DD(μg/L)Hcy(μmol/L)Fib(g/L)CRP(mg/L)ESR(mm/1h)LAA組 mRS評分≥3分582168±457293±2049±11283±35144±19 mRS評分<3分302093±442279±1938±10201±29 90±12 t值13681309215622382549 P值02090227003400260014SAO組 mRS評分≥3分211983±382182±2031±0873±2033±05 mRS評分<3分841892±380182±1929±0873±2032±03 t值03820378036503810379 P值15641825187616131687CE組 mRS評分≥3分409011±2685178±2047±10291±35151±21 mRS評分<3分137694±1928179±2039±06213±33 99±16 t值23681425239822312581 P值00320263001900390011SUE組 mRS評分≥3分402053±393200±2031±0480±2036±06 mRS評分<3分332002±389199±1931±0479±2034±05 t值03790381037803830384 P值18231795185617621582

3 討論

ACI是一種由多種病理因素和危險因素參與的疾病，不同類型的ACI有著不同的病理生理特點(diǎn)，其預(yù)后也存在差異，闡明不同類型ACI的發(fā)病機(jī)制對于制定臨床治療方案、判斷臨床預(yù)后都有著重要意義。目前的研究主要致力于ACI患者的血漿生物標(biāo)記物及血栓形成參數(shù)方面，以進(jìn)一步揭示不同類型ACI的發(fā)生發(fā)展過程。

DD是交聯(lián)纖維蛋白降解的特異性分子標(biāo)志物[3]，反映體內(nèi)存在高凝狀態(tài)，對血栓形成性疾病的診斷有重要意義[4]。本研究顯示，CE組DD水平明顯高于其他各組，說明CE血栓形成及血栓脫落過程中堵塞血管造成纖溶亢進(jìn)，而LAA主要是血管狹窄和血小板聚集造成堵塞，SAO主要是小血管變性形成血管閉塞，因此LAA和SAO不會出現(xiàn)纖溶亢進(jìn)強(qiáng)烈反應(yīng)。高水平DD對心源性卒中事件有預(yù)測價值[5]，Park等[6]和Yuan等[7]進(jìn)一步指出DD可預(yù)測梗死面積及預(yù)后。本研究顯示，CE組DD水平高的患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況較差。

Tayama等[8]和Willinek等[9]研究認(rèn)為，Hcy水平與動脈硬化相關(guān)。本研究顯示，LAA組Hcy水平明顯增高，Logistic回歸分析顯示Hcy是LAA的獨(dú)立危險因素，結(jié)果與Bos等[10]研究一致。根據(jù)DD、Hcy水平在不同類型ACI的差異，高水平的DD、Hcy有助于ACI類型的判斷，早期控制Hcy的水平可能降低LAA的發(fā)病率。

Fib是由肝臟合成的血漿糖蛋白，也是參與凝血過程的炎性反應(yīng)標(biāo)志物。本研究顯示，F(xiàn)ib在LAA組、CE組中的水平升高，提示Fib參與了動脈粥樣硬化的形成過程。Fib促使血管平滑肌細(xì)胞遷移、脂質(zhì)在纖維斑塊中聚集，從而促使動脈粥樣硬化斑塊形成、發(fā)展[11-12]。Rallidis等[13]認(rèn)為Fib與血小板膜上的受體相結(jié)合，導(dǎo)致血小板聚集，增加血栓形成的危險性。另外，本研究顯示在LAA組、CE組Fib水平與神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率相關(guān)，Logistic回歸分析同樣顯示Fib是LAA、CE的獨(dú)立危險因素，與相關(guān)報道[14-15]一致，提示降纖治療可減輕ACI后的損傷環(huán)節(jié)。

CRP作為一種炎性標(biāo)志物，常用于急性炎癥、組織損傷的診斷；ESR作為紅細(xì)胞間聚集性的指標(biāo)，在出現(xiàn)炎性反應(yīng)、組織損傷時增高。本研究顯示，各組CRP、ESR水平均高于對照組，且LAA組、CE組高于SAO組、SUE組，說明各類型ACI患者均存在不同程度的腦組織損傷與炎性反應(yīng)，而LAA組、CE組中存在更嚴(yán)重的炎性反應(yīng)與組織損傷。另外，CRP、ESR水平與LAA組、CE組神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率存在相關(guān)性，與相關(guān)報道[16-18]相似。有研究顯示，CRP對預(yù)測ACI的預(yù)后有較大價值[19-21]。本研究同樣顯示，在LAA、CE組中mRS評分較高患者CRP、ESR水平也較高，提示短期預(yù)后不良。Logistic回歸分析顯示，CRP是LAA、CE的獨(dú)立危險因素，與Pfutzner等[22]報道一致。

綜上所述，在ACI患者中，高水平的Hcy、DD有助于ACI的病因?qū)W診斷，Hcy、Fib、CRP是LAA的危險因素,Fib和CRP是CE的危險因素，不同血漿標(biāo)志物均可在一定程度上反映患者預(yù)后。本研究由于樣本量較小，且并未將所有類型ACI納入研究，存在一定局限性，在下一步研究中可擴(kuò)大樣本量深入研究血漿標(biāo)志物與各類型ACI的關(guān)系。

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(本文編輯：吳立波)

Plasma Markers and Different Subtypes of Acute Cerebral Infarction:A Correlation Study

YUDa-lin，MINGLi，TANGXian-yong,etal.

DepartmentofNeurology,theSecondPeople′sHospitalofShuangliuCountry,Chengdu610213,China

Objective To study the relationship of D-Dimer(DD),homocysteine(Hcy),fibrinogen(Fib),C-reactive protein(CRP),erythrocyte sedimentation rate(ESR) to different subtypes of acute cerebral infarction(ACI).Methods From October 2012 to April 2014,in Second People′s Hospital of Shuangliu Country,328 ACI patients hospitalized for the first time were divided,according to TOAST classification criteria,into groups large artery atherosclerotic stroke(LAA),small artery occlusive strike(SAO),cardiogenic cerebral embolism(CE),unexplained ischemic stroke(SUE).Another 146 healthy subjects enrolled as control group.The general information was collected,levels of plasma markers determined.NIHSS was used to calculate the improvement rate of neurological function(NF),modified Rankin Scale(mRS) to evaluate the recovery of NF.Results There was significant difference in DD,Hcy,Fib,CRP,ESR among all groups(F=26.542,18.725,6.752,32.890,35.634,P<0.05).The improvement rate of NF of LAA group was 49.8%,negatively correlated with Fib,CRP,ESR(rs=-0.345,-0.352,-0.348，P<0.05),that of group CE was 32.9%,negatively with DD,Fib,CRP,ESR(rs=-0.479,-0.487,-0.481,-0.485，P<0.05).Logistic regression analysis showed that Hcy〔OR=2.031，95%CI(1.041，3.051),P<0.001〕,Fib〔OR=1.680，95%CI(1.068，2.742)，P<0.001〕,CRP〔OR=1.430，95%CI(1.035，2.078)，P=0.012〕 were risk factors of LAA,that Fib〔OR=1.390，95%CI(1.016，2.352)，P=0.005〕,CRP〔OR=1.920，95%CI(1.008，2.956)，P<0.001〕 were risk factors of CE.In LAA group,the levels of Fib,CRP,ESR were higher in patients with mRS≥3 than in patients with mRS<3,the difference was significant(P<0.05).In CE group,DD,Fib,CRP,ESR higher in patients with mRS≥3 than in patients with mRS<3,the difference was significant(P<0.05).Conclusion In ACI patients,high levels of Hcy,DD help diagnose the etiology of CI.Hcy,Fib,CRP are risk factors of LAA,Fib,CRP are risk factors of CE.Different plasma markers can reflect patients′ prognoses to certain extent.

Brain infarction;D-Dimer；Homocysteine；Fibrinogen；C-reactive protein；Erythrocyte sedimentation rate

2012年四川省衛(wèi)生廳科研項(xiàng)目(120588)

610213四川省成都市雙流縣第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(于大林，明利，唐賢勇，方顕文，永星，李惠英)；四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(肖軍)

肖軍，610072四川省成都市，四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；E-mail：xiaojun3@medmail.com.cn

R 743.33

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.05.008

2014-05-21；

2014-12-08)