*基金項目：安徽省高校省級自然科學(xué)研究重點項目(KJ2010A205)；安徽中醫(yī)學(xué)院臨床研究基金(2009LC1-003ZX)。

糖痹顆粒對60例糖尿病周圍神經(jīng)病變患者hs-CRP、ET-1和血液流變學(xué)的影響*

*基金項目：安徽省高校省級自然科學(xué)研究重點項目(KJ2010A205)；安徽中醫(yī)學(xué)院臨床研究基金(2009LC1-003ZX)。

★陳曉雯1**李玲1李廷振2(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院合肥 230031；2.亳州市華佗中醫(yī)院安徽 亳州 236800)

摘要：目的：探討糖痹顆粒對DPN患者hs-CRP、ET-1和血液流變學(xué)的影響。方法：將60例符合納入條件的DPN氣陰兩虛，痰瘀阻絡(luò)證患者隨機分為對照組和觀察組各30例。對照組：予以基礎(chǔ)降糖，甲鈷胺干預(yù)；觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上加服糖痹顆粒，療程均為1個月。比較分析兩組治療前后FPG、2hPG、HbA1c、hs-CRP、ET-1及血液流變學(xué)的變化。結(jié)果：(1)觀察組、對照組的hs-CRP在治療后均明顯降低(P<0.01)，兩組治療后比較觀察組降低更明顯(P<0.01)。(2)觀察組的ET-1在治療后有明顯降低(P<0.01)。對照組治療前后ET-1比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。兩組間治療后比較，觀察組的ET-1降低更明顯(P<0.01)。(3)觀察組治療后Hηb、Lηb、RAI、FIB較治療前下降明顯(P<0.01)；對照組各指標在治療后略有降低，但不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組間治療后比較，Hηb、Lηb、RAI 、FIB均明顯降低有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01)。結(jié)論：糖痹顆粒干預(yù)氣陰兩虛兼痰瘀阻絡(luò)證DPN血管障礙，其作用的機制可能與調(diào)節(jié)血管活性因子，降低血管炎性反應(yīng)，改善血液流變性等，以改善血管內(nèi)皮功能，減輕血管損傷，改善微循環(huán)有關(guān)。

關(guān)鍵詞：DPN；糖痹顆粒；hs-CRP；ET-1；血液流變學(xué)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病(DM)臨床上常見的慢性并發(fā)癥之一。DM病程超過10年，半數(shù)以上的患者會合并不同程度的周圍神經(jīng)病變，其發(fā)病率隨著年齡增長而逐年升高[1]。DPN發(fā)病機理尚未完全闡明，其中血管障礙主要包括血管形態(tài)結(jié)構(gòu)、功能障礙、血管活性因子改變和血液流變學(xué)的異常在DPN中的影響機制日益受到人們的關(guān)注，目前研究也比較多?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于DPN的治療以藥物治療為主，但缺乏特異性治療方法。目前，中藥復(fù)方干預(yù)DPN研究越來越受到重視，特別是對血管障礙研究較多，并且取得了一定的成果。本研究主要探討糖痹顆粒對DPN患者超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、內(nèi)皮素-1(ET-1)和血液流變學(xué)的影響。

1臨床資料

1.1病例來源 60例符合納入條件的DPN患者，皆為2010年10月—2012年10月，就診于安徽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院和門診病人。按就診順序依據(jù)隨機表隨機分為觀察組和對照組。

1.2一般情況 治療前兩組患者的年齡、性別、病程、空腹血糖(FPG)、餐后2H血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)、hs-CRP、ET-1、血液流變學(xué)各項指標比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1　治療前兩組患者一般資料比較 ±s)

1.3DPN 診斷標準西醫(yī)診斷標準參照《中國2型糖尿病防治指南》[2]；氣陰兩虛證和血瘀證診斷標準參照《糖尿病中醫(yī)防治指南》[3]。

1.4納入標準(1)符合西醫(yī)診斷標準：① 明確的DM病史；②在診斷DM時或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；③臨床癥狀和體征與DPN 的表現(xiàn)相符；④以下4項檢查中存在1項異常：踝反射異常(或踝反射正常，膝反射異常)，針刺感覺異常，振動覺異常，壓力覺異常；⑤除外頸腰椎病變、腦梗死等原因引起的周圍神經(jīng)病變；⑥出現(xiàn)神經(jīng)電生理檢查的異常改變。

(2)符合中醫(yī)氣陰兩虛夾瘀診斷標準：肢體麻木，肢端發(fā)涼，刺痛或脹痛，膚色、唇甲紫黯或皮膚瘀斑，少氣懶言或神疲乏力，五心煩熱或口渴思飲，頭重如裹或口黏乏味，形體消瘦或體胖身重，舌胖有齒痕或瘀斑，苔膩，脈細或澀。

(3)受試者均為自愿參加本研究并由受試者或其家屬(監(jiān)護人)簽署的同意參加本臨床研究的書面知情同意書。

(4)年齡20～70歲。

1.5排除標準(1)不符合上述納入標準者；(2)妊娠期或哺乳期婦女；(3)合并糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥者；(4)嚴重的肝腎損害或心腦血管疾病者；(5)其他原因引起的周圍神經(jīng)病變者；(6)其他不宜進行此項臨床研究者。

2方法

2.1治療方法依據(jù)上述標準，所有入組病人均采用常規(guī)降糖治療，原用的口服降糖藥或胰島素不變，配合食療、運動療法，使血糖控制在FPG<8 mmol/L， 2hPG<10 mmol/L, HbAlc<7%，并根據(jù)患者血壓、血脂情況選用適當降壓、調(diào)脂藥物，使血壓、血脂控制在正常的范圍內(nèi)。

2.1.1對照組 加用甲鈷胺(衛(wèi)材中國藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為500μg/片，批準文號：H20030812)500μg /次，口服,3次/d。

2.1.2觀察組 在對照組基礎(chǔ)上加服糖痹顆粒(由黃芪10g、生地黃10g、川芎6g、赤芍10g、紅花5g、桃仁10g、全蝎3g、延胡索10g、僵蠶10g組成)，采用廣東一方制藥廠生產(chǎn)的單味中藥顆粒劑，250mL開水沖服，每日2次。

2.2觀察指標

2.2.1一般性指標 FPG、2hPG測定采用靜脈血漿為血樣本，測定方法采用葡萄糖氧化酶法;HbA1c采用肝素抗凝血，測定方法采用免疫酶學(xué)分析法。

2.2.2血液流變學(xué)指標全血黏度高切(Hηb)、全血黏度低切(Lηb)、紅細胞聚集指數(shù)(RAI)、纖維蛋白原(FIB)。采集受試者空腹肘靜脈血4.5mL，肝素抗凝,室溫4h內(nèi)，采用MVIS-2035 全自動血液流變分析儀進行Hηb、Lηb、RAI 、FIB的檢測。

2.2.3單因素分析hs-CRP 采用透射免疫比濁法測定，使用日立7060型自動生化分析儀測定。

2.2.4 ET-1使用酶聯(lián)免疫吸附法測定，使用imark酶標儀測定，試劑盒由上海源葉生物科技有限公司提供，批號：APE358H。

3結(jié)果

見表2、3、4、5。

表2　治療前后FPG、2hPG及HbAlc的變化

從表2可以看出，觀察組、對照組的FPG、2hPG、HbA1c治療前后均無顯著差異(P>0.05)，組間比較無顯著差異(P>0.05)。說明兩組血糖、HbA1c在整個試驗中均控制在規(guī)定范圍內(nèi)，同時也排除血糖的波動對研究結(jié)果的影響，使治療結(jié)果前后具有可比性。

表3　治療前后hs-CRP的變化

注：與治療前比較，▲▲P<0.01；與對照組比較，★★P<0.01。

從表3可以看出，觀察組、對照組的hs-CRP在治療后均明顯降低(P<0.01)，兩組治療后比較觀察組降低更明顯(P<0.01)。說明糖痹顆粒有降低DPN患者hs-CRP的作用。

表4　治療前后ET-1的變化

注：與治療前比較，▲▲P<0.01；與對照組比較，★★P<0.01。

從表4可以看出，觀察組的ET-1在治療后有明顯降低(P<0.01)。對照組治療前后ET-1比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。兩組間治療后比較，觀察組的ET-1降低更明顯(P<0.01)。說明糖痹顆粒有降低DPN患者ET-1的作用。

從表5可以看出，觀察組治療后Hηb、Lηb、RAI 、FIB較治療前下降明顯(P<0.01)；對照組各指標在治療后略有降低，但不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組間治療后比較，Hηb、Lηb、RAI 、FIB有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01)。說明糖痹顆粒有降低DPN患者Hηb、Lηb、RAI 、FIB的作用。

表5　治療前后血液流變學(xué)指標的變化±s)

注：與治療前比較，▲▲P<0.01；與對照組比較，★★P<0.01。

兩組患者安全性指標觀察：兩組患者治療前后檢測肝功能、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)及心電圖均未見異常，治療前后無顯著性差異。治療過程中除對照組有1例患者出現(xiàn)低血糖反應(yīng)外，其余患者未出現(xiàn)消化系統(tǒng)及皮膚過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)。說明糖痹顆粒臨床應(yīng)用安全可靠。

4討論

DPN的發(fā)生與血管障礙密切相關(guān)，DPN時，常伴有血管內(nèi)皮的損傷，血管活性因子的產(chǎn)生、分泌異常；紅細胞變形指數(shù)下降，血液黏稠的增加，F(xiàn)IB升高，致血液性變性異常；多種原因使血流減慢，血液凝滯，血管管腔狹窄，神經(jīng)組織供血供氧不足，產(chǎn)生神經(jīng)損傷。ET-1是由血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的一種血管收縮肽，能夠強烈的縮血管及調(diào)節(jié)血管張力。DM時多種原因?qū)е卵軆?nèi)皮細胞的損傷，促使ET-1分泌增多，有研究證實升高的ET-1可引起周圍神經(jīng)的微血管長時間收縮,加重組織缺血缺氧，導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變發(fā)生[4]。Yagihashi等[5]研究發(fā)現(xiàn)，DM患者血液流性的異常，致使纖維蛋白易于沉積，血液處于高凝狀態(tài)，病情持續(xù)發(fā)展可致血管管腔狹窄、阻塞、微循環(huán)障礙，促使神經(jīng)組織供血供氧不足，引起神經(jīng)軸索變性和脫髓鞘改變，最終導(dǎo)致神經(jīng)病變發(fā)生。血液流變性異常對DM微血管病變的發(fā)生、發(fā)展起著極為重要的作用[6]。另有研究發(fā)現(xiàn)hs-CRP可促使多種炎癥因子釋放，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞分泌內(nèi)皮因子，刺激微血管基底膜增厚, 減少神經(jīng)組織的血流，使組織缺血、壞死，導(dǎo)致神經(jīng)以及神經(jīng)元和髓鞘的損傷，引起神經(jīng)沖動傳導(dǎo)速度減慢，最終導(dǎo)致神經(jīng)損害癥狀的出現(xiàn)。楊潔等[7]在臨床觀察CRP和DPN關(guān)系時得出結(jié)論：CRP與神經(jīng)電生理H反射呈正相關(guān)，認為CRP可刺激血管內(nèi)皮因子釋放，最終導(dǎo)致神經(jīng)損害，證實CRP在DPN的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。

DPN屬中醫(yī)學(xué)“消渴”日久而致的“脈痹”、“血痹”、“痿證”范疇。糖尿病以陰虛燥熱為本,日久耗氣傷陰,致氣陰兩虛,氣虛無力行血成瘀,陰虛燥熱煉液成痰,痰濁阻絡(luò),血絡(luò)不通,“不通則痛”而為痹。DPN的病機總屬氣虛血瘀,氣血不能濡養(yǎng)四肢肌肉筋脈,而致肢體麻木疼痛、下肢拘攣。糖痹顆粒正是針對DPN“氣陰兩虛、痰瘀內(nèi)阻”這一關(guān)鍵病機而組方的。全方具有益氣養(yǎng)陰、通絡(luò)止痛之功效。研究表明[8]，活血化瘀中藥均有不同程度的抗凝血、抗血栓及活血化瘀作用。岳海濤等[9]研究紅花注射液后大鼠全血黏度降低，血小板聚集受到抑制，紅細胞的變形能力提高，從而達到了延長凝血時間、抗血栓的功效。紅花中的多種有效成分可影響免疫，提高體內(nèi)NO水平，清除氧自由基,還能拮抗多種炎癥因子，有較好的抗炎作用[10]。桃仁的水提物還具有一定的抗炎作用，桃仁蛋白對炎癥引起的血管通透性亢進具有抑制作用[11]。研究表明[12]，糖痹顆粒能明顯改善DPN患者臨床癥狀及血管功能，改善周圍末梢神經(jīng)的缺血低氧狀態(tài)，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，使周圍神經(jīng)獲得更多的營養(yǎng)，從而減輕周圍神經(jīng)的損傷，使損傷的神經(jīng)元得以恢復(fù)。

本臨床研究結(jié)果顯示糖痹顆粒具有良好的調(diào)節(jié)血管活性因子，降低血管炎性反應(yīng)，改善血管功能，降低血黏度，改善微循環(huán)的作用，且無肝腎損傷及其它副作用。充分發(fā)揮了中醫(yī)在治療DPN上的優(yōu)勢，諸藥相輔相成，使氣旺血行，瘀去絡(luò)通。多途徑、多靶點的治療，能夠更有效的改善DPN的臨床癥狀，延緩DPN發(fā)展進程。

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The Influence of Tangbi Granule on hs-CRP、ET-1 and Hemorrheologic Mechanism of 60 Diabetic Perineuropathy Patients

CHEN Xiao-wen1,LI Ling1,LI Ting-zhen2

1.TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuitraditionalChineseMedicineUniversity,Hefei230031,China;

2.BozhouHuatuoHospitalofTCM,Bozhou236800,China.

Abstract:Objective: Discuss the influence of Tang bi Granule on hs-CRP、ET-1 and hemorrheologic mechanism of diabetic perineuropathy patients. Method: Divide 60 diabetic perineuropathy patients into control and observation group, 30 cases in each. Control group: curing with basic Hypoglycemic, using mecobalamin. Treatment group: curing with Tang-bi granule on the base of control group, the course of treatment is one month. Compare the FPG, 2hpg, hba1c, hs-CRP, ET-1 and hemorrheologic of post-treatment with the ones of pre-treatment. Result: (1) The hs-CRP of both groups decreased obviously after treatment(P<0.01) and the treatment group had a lower lever than the control group(P<0.01).(2)The ET-1 of the treatment group decreased obviously after treatment(P<0.01). But the ET-1 of the control group had no statistics significance comparing to pre-treatment(P>0.05). The treatment group had a lower lever than the control group(P<0.01). (3) The Hηb, Lηb, RAI and FIB of the treatment group decreased obviously after treatment(P<0.01). And the index of the control group decreased slightly without statistics significance(P>0.05). And the treatment group had a lower lever than the control group(P<0.01). Conclusion: Tang bi granule curing qiyinliangxu and tanyuzuluo diabetic perineuropathy angiopathy, the mechanism of action may have relationships with cerebrovasoreactivity, vasculitis, hemorrheologic, vascular endothelium function, vascular injury and microcirculation.

Key words:DPN;Tangbi Granule;Hs-CRP; ET-1;Hemorrheologic

收稿日期：(2014-06-29)編輯：秦小瓏

中圖分類號：R289.5

文獻標識碼：B

通信作者：**陳曉雯(1958-)，女，教授，主任醫(yī)師。E-mail:chxw001@yeah.net。