王欽波，謝靜文，李書芬，唐 微

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聚乙二醇IFN α-2a聯(lián)合利巴韋林治療自身免疫抗體陽性慢性丙型肝炎的臨床療效及安全性評估

王欽波1，謝靜文1，李書芬2，唐 微3*

目的 探討聚乙二醇IFN α-2a聯(lián)合利巴韋林對自身免疫抗體陽性慢性丙型肝炎的臨床療效。方法慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染者102例，篩查自身抗體，分為自身抗體陽性組和陰性組，均給予IFN α-2a聯(lián)合利巴韋林治療。觀察治療前HCV RNA載量、治療過程中血ALT和AST水平變化、病毒學(xué)應(yīng)答情況及不良反應(yīng)。結(jié)果102例慢性HCV感染者中，共檢出自身抗體陽性患者31例，其中，抗線粒體抗體(AMA)陽性18例，抗平滑肌抗體(SMA)陽性10例，抗1型肝腎微粒抗體(LKM1)陽性3例。治療前，陽性組和陰性組HCV RNA載量，以及治療后快速和持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療0～20周，兩組患者ALT和AST水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療24周后，陽性組高于陰性組。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論聚乙二醇IFN α-2a聯(lián)合利巴韋林可有效治療自身抗體陽性和陰性慢性丙型肝炎患者，自身抗體的存在與否對治療安全性無明顯影響。

聚乙二醇IFN α-2a；利巴韋林；慢性丙型肝炎；自身抗體；安全性

0 引言

慢性丙型肝炎是嚴(yán)重威脅人類健康的感染性疾病之一，且近年來其發(fā)病率有不斷升高的趨勢。由于其慢性化的幾率高達(dá)50%～85%，丙型肝炎往往進(jìn)展為肝硬化和肝癌，成為患者的主要死因[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)，少數(shù)慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染者可伴發(fā)自身免疫現(xiàn)象，表現(xiàn)為自身抗體檢測陽性，但其具體的機(jī)制目前尚不清楚[3-4]。上世紀(jì)80年代，干擾素(IFN)用于治療丙型肝炎，并逐漸成為慢性感染的主要抗病毒治療藥物[5]。從藥理作用來講，IFN可以誘導(dǎo)體內(nèi)多種抗病毒基因的表達(dá)，產(chǎn)生能對抗病毒的酶和蛋白，從而起到抗病毒的效果。然而，IFN在體內(nèi)的半衰期較短使其臨床療效受到限制[6]。為了克服這一缺點(diǎn)，半衰期較長的聚乙二醇干擾素應(yīng)運(yùn)而生。目前，臨床主要采用聚乙二醇干擾素聯(lián)合其他抗病毒藥物對慢性HCV感染者進(jìn)行治療。然而，對于自身免疫抗體陽性的患者，其療效和安全性尚未得到確認(rèn)。本文對聚乙二醇IFN α-2a(Pegylated interferon，Peg-IFNα-2a)聯(lián)合利巴韋林治療自身免疫抗體陽性慢性丙型肝炎患者的臨床療效及其安全性進(jìn)行探討。

1 材料與方法

1.1 材料 2009年1月至2012年1月，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院確診的慢性HCV感染患者102例，其中男53例，年齡16～44歲，平均(35±7.3)歲；女49例，年齡15～47歲，平均(36±8.2)歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和傳染病與寄生蟲學(xué)分會制定的《丙型肝炎防治指南》[7]，并排除慢性HBV感染、HBV合并HCV感染、肝癌、肝硬化等其他肝臟疾病，并排除自身免疫性疾病患者。根據(jù)檢測結(jié)果，自身免疫抗體陽性31例，作為陽性組；自身抗體陰性患者71例，作為陽性組。

1.2 方法

1.2.1 治療準(zhǔn)備 確診為慢性HCV感染的患者首先檢測血常規(guī)和肝腎功能，同時(shí)進(jìn)行HCV RNA定量測定和自身免疫抗體的檢測。采用全自動血液分析儀(BC-5500，邁瑞公司，中國)進(jìn)行血常規(guī)檢查；采用全自動生化分析儀(DCX800，Beckman公司，美國)進(jìn)行肝腎功能檢測；自身免疫抗體檢測采用間接免疫熒光或酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法，檢測試劑由歐蒙醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷公司提供，檢測抗體包括抗線粒體抗體(AMA)、抗平滑肌抗體(SAM)、1型抗肝腎微粒體抗體(LKM1)等；HCV RNA載量檢測采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法(PE-5000 PCR擴(kuò)增儀，PE公司，美國)。

1.2.2 治療方案 所有患者給予Peg-IFNα-2a聯(lián)合利巴韋林治療，療程28周。根據(jù)患者對藥物的耐受性狀況以及患者的體重確定給藥劑量。皮下注射Peg-IFNα-2a的用量：體重≤65 kg，每周135 μg；體重>65 kg，每周180 μg。聯(lián)合應(yīng)用利巴韋林，分次口服，用量如下：體重≤65 kg，800 mg/d；體重65～75 kg，1 000 mg/d；體重≥75 kg,1 200 mg/d。治療開始后的1個(gè)月內(nèi)，每周復(fù)查血常規(guī)1次；治療后2～3個(gè)月，每2周復(fù)查血常規(guī)1次；4個(gè)月及以后，每個(gè)月復(fù)查血常規(guī)1次。分別于治療開始后的第4、8、12、16、20、24、28周以及停藥后24周復(fù)查肝功能和HCV RNA載量。

1.2.3 抗病毒療效評價(jià) 依據(jù)HCV RNA載量進(jìn)行評定。治療4周后，HCV RNA載量低于檢測值下限(HCV RNA拷貝數(shù)<1 000/mL)為快速病毒學(xué)應(yīng)答(Rapid virological response，RVR)；停藥24周后HCV RNA載量仍低于檢測值下限視為持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(Sustained virological response，SVR)。

2 結(jié)果

2.1 自身免疫性抗體檢出情況 102例患者中，共有31例患者自身免疫性抗體陽性，占總數(shù)的30.4%；其中AMA陽性18例，占總數(shù)的17.6%；SMA陽性10例，占9.8%；LKM1陽性3例，占2.9%。不同自身抗體陽性患者之間HCV RNA拷貝數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 HCV慢性感染者自身免疫性抗體檢出情況及HCV RNA拷貝數(shù)

2.2 治療前兩組肝功能及HCV RNA拷貝數(shù)比較 陽性組患者HCV RNA拷貝數(shù)、血ALT和AST含量絕對值略高于陰性組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 治療前兩組HCV RNA拷貝數(shù)及肝功能比較

2.3 兩組病毒學(xué)應(yīng)答情況比較 陰性組患者RVR、SVR獲得例數(shù)均略高于陽性組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組病毒學(xué)應(yīng)答情況比較(例，%)

2.4 兩組治療過程中血ALT和AST含量變化 治療期間，兩組患者血ALT和AST水平均呈逐漸下降的趨勢，第20周之后基本恢復(fù)到正常水平(參考值范圍：0～40 U/L)。治療第4、8、12、16、20周，兩組患者ALT和AST水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但在24周之后，陽性組患者AST水平明顯高于陰性組(P<0.05)；治療28周時(shí)，陽性組患者AST和ALT水平均明顯高于陰性組(P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組治療期間血ALT和AST含量變化

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 主要不良反應(yīng)包括頭痛、失眠、惡心/嘔吐、發(fā)熱/寒戰(zhàn)、白細(xì)胞減少、血小板減少、T3或T4升高等，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例，%)

3 討論

丙型肝炎是我國常見的感染性疾病之一，因其不易于根治而對患者的健康造成嚴(yán)重危害。干擾素是有效的治療藥物之一[8]。然而，單純的干擾素有其自身的缺點(diǎn)。例如，作為一種生物制品，干擾素在體內(nèi)外的穩(wěn)定性較差，從而限制了其在臨床的應(yīng)用[9]。因此，抗病毒治療方案從以前的普通干擾素治療發(fā)展到現(xiàn)在的聚乙二醇干擾素[10]。結(jié)合了聚乙二醇的干擾素的體內(nèi)穩(wěn)定性大大提高，從而使得其抗病毒療效也明顯增加。另一方面，作為一種人工合成的化學(xué)治療藥物，利巴韋林也是傳統(tǒng)的抗病毒藥物之一，且其抗病毒作用早已被臨床認(rèn)可。有報(bào)道，聚乙二醇聯(lián)合利巴韋林治療慢性HCV感染的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率可達(dá)73%[9]。本研究中，聚乙二醇聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的快速病毒學(xué)應(yīng)答率和持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率分別在67%和70%以上，與文獻(xiàn)報(bào)道相似[9]。然而，多年來的研究表明，慢性HCV感染的療效受病毒基因型、病毒RNA載量，以及患者性別、年齡、肝損傷程度、治療藥物種類和治療方案等多種因素的影響[11]。近年研究發(fā)現(xiàn)，慢性HCV感染者常常表現(xiàn)為自身抗體檢測陽性[12-13]。本研究中，102例患者中有31例患者自身免疫性抗體陽性，占總數(shù)的30.4%。其中AMA陽性18例，占總數(shù)的17.6%；SMA陽性10例，占9.8%；LKM1陽性3例，占2.9%。自身抗體的種類及最常見自身抗體的類型與文獻(xiàn)報(bào)道一致，但具體的比例有所不同[14]，這可能與人種、年齡、性別等的差異有關(guān)。另有研究表明，自身抗體的存在可能預(yù)示著較低的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率，但不同學(xué)者的研究結(jié)果尚不統(tǒng)一[15]。本研究中，自身抗體陽性患者的快速和持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率均略低于陰性患者，但兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；不同種類的自身免疫抗體陽性患者之間，其HCV RNA載量無明顯不同。提示自身抗體與HCV病毒之間無明顯關(guān)系。

慢性HCV感染患者中，盡管未發(fā)現(xiàn)自身抗體與HCV RNA載量之間的相關(guān)性，但有研究提示，自身抗體可能與血ALT和AST的含量有關(guān)，具體的機(jī)制尚不明確，可能與HCV感染誘導(dǎo)的自身免疫所致的肝損傷有關(guān)[13-14]。本研究中，開始治療前，自身抗體陽性的患者ALT和AST含量絕對值略高于陰性組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其原因一方面可能是由于樣本例數(shù)較少，標(biāo)準(zhǔn)差較大所致；另一方面可能是由于與HCV本身所致的肝損傷相比，自身免疫所致的損害較小，從而被掩蓋所致。開始治療后，兩組患者血ALT和AST含量均逐漸下降，從治療24周開始差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示自身抗體陰性的患者肝功能恢復(fù)較好較快。同時(shí)也表明，自身抗體的存在雖然未對HCV RNA載量產(chǎn)生明顯影響，但對肝功能卻存在一定程度的損傷。進(jìn)一步對該治療方案的安全性進(jìn)行評估發(fā)現(xiàn)，盡管自身抗體陽性和陰性患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況有所不同，但所有觀察的不良反應(yīng)在兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示自身抗體的存在與否并不影響該治療方案的安全性。

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Clinical efficacy and safety assessment of pegylated interferon α-2a combined with ribavirin on chronic hepatitis C with positive autoantibodies

WANG Qin-bo1,XIE Jing-wen1,LI Shu-fen2,TANG Wei3*

(1.Department of Pharmacy,The Six Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University,Guangzhou 510655,China; 2.Department of Clinical Laboratory,Nanfang Hospital Affiliated to South Medical University,Guangzhou 510000,China; 3.Department of Biochemistry,Hubei University of Medicine,Shiyan 442000,China)

Objective To research the therapeutic effect of pegylated interferon α-2a (Peg-IFNα-2a) combined with ribavirin on chronic hepatitis C with positive autoantibodies.MethodsThe autoantibodies were screened in 102 cases of chronic hepatitis C patients,and the patients were divided into positive group and negative group.Both the two groups were given Peg-IFNα-2a combined with ribavirin.The HCV RNA,virological response rate,blood concentrations of ALT and AST,and the adverse effects were observed before and after treatment.Results31 cases were positive in the autoantibodies test,including 18 cases of AMA,10 cases of SAM and 3 cases of LKM1.There was no significant difference in the quantity of HCV RNA and the virological response rate between the two groups before and after treatment.The concentrations of ALT and AST in positive group were slightly higher than those of negative group before and at 0～20 weeks after treatment with no significant difference(P>0.05),but there was significant difference after 24 weeks of treatment.No significant difference was found in the adverse effects rate between the two groups(P>0.05).ConclusionPeg-IFNα-2a combined with ribavirin is effective for chronic hepatitis C patients with or without autoantibodies.The autoantibodies have no effect on the safety of the treatment.

Peg-IFNα-2a; Ribavirin; Chronic hepatitis C; Autoantibody；Safety

2014-09-15

1.中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 510655；2.南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣州 510000；3.湖北醫(yī)藥學(xué)院生物化學(xué)教研室，湖北 十堰 442000

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201505018