劉 雪，馬淑梅

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氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑合用對亞急性支架內(nèi)血栓形成的影響

劉 雪，馬淑梅*

目的 探討氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)合用對PCI術(shù)后1個月內(nèi)亞急性支架內(nèi)血栓形成的影響。方法觀察6 209例PCI術(shù)后接受氯吡格雷治療的患者，分為使用PPIs組(1 182例)及未使用PPIs組(5 027例)。比較兩組PCI術(shù)后1個月內(nèi)亞急性支架內(nèi)血栓發(fā)生情況，分析氯吡格雷與PPIs合用對亞急性支架內(nèi)血栓形成的影響。結(jié)果兩組患者的一般資料、相關(guān)檢查化驗(yàn)、合并用藥及冠脈病變等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。發(fā)生亞急性支架內(nèi)血栓形成情況：未使用PPIs組34例(0.68%)，使用PPIs組4例(0.37%)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.797，P=0.18)。結(jié)論P(yáng)CI術(shù)后1個月內(nèi)接受氯吡格雷聯(lián)合PPIs治療，未觀察到有增加亞急性支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險。

氯吡格雷；質(zhì)子泵抑制劑；亞急性支架內(nèi)血栓。

0 引言

冠心病(Coronary artery disease,CAD)是一種常見疾病，嚴(yán)重危害人們健康，尤其是冠脈病變嚴(yán)重的急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome,ACS)。經(jīng)皮冠脈介入治療(Percutaneous coronary intervention，PCI)是臨床治療ACS最有效的治療方法。PCI術(shù)后需常規(guī)服用阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板來減少支架內(nèi)血栓形成。但是臨床治療中，一些PCI術(shù)后患者可能合并消化道疾病，或是因服用雙聯(lián)抗血小板藥物而出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)，對于這些患者，臨床常規(guī)會加用質(zhì)子泵抑制劑(Proton pump inhibitor)。近年來一些研究發(fā)現(xiàn)，因?yàn)榇x途徑中對代謝酶CYP2C19的競爭，使用PPIs可能會降低氯吡格雷抗血小板聚集的效果。為探討使用氯吡格雷抗血小板時，聯(lián)合使用PPIs是否會增加不良心血管事件的發(fā)生，本研究觀察了我院近年P(guān)CI術(shù)后服用氯吡格雷患者，并分析統(tǒng)計(jì)聯(lián)合使用PPIs是否影響術(shù)后1個月內(nèi)亞急性支架內(nèi)血栓的形成，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2009年1月至2013年6月收治的冠心病行PCI術(shù)患者6 209例，其中男4 405例，女1 804例?；颊咝g(shù)后全部服用氯吡格雷75～150 mg/d，其中使用PPIs組(PPIs 組)患者1 182例，未使用PPIs組(對照組)患者5 027例。

1.2 方法 將樣本分為使用PPIs組及未使用PPIs組，比較兩組患者的一般情況(年齡、性別、體重指數(shù)、血壓、心率、合并相關(guān)疾病、個人史、家族史等)、相關(guān)檢查化驗(yàn)結(jié)果、相關(guān)合并用藥、冠脈病變情況及氯吡格雷使用情況。統(tǒng)計(jì)術(shù)后1個月內(nèi)兩組患者亞急性支架內(nèi)血栓形成情況。分析PCI術(shù)后應(yīng)用氯吡格雷聯(lián)合PPIs是否增加亞急性支架內(nèi)血栓形成。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 使用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料比較使用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較使用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者的性別、年齡、體重指數(shù)、入院時血壓和心率、吸煙史、家族史及合并疾病(高血壓、糖尿病、腦卒中)、心肌梗死或PCI史等一般情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1、表2。

2.2 兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較 兩組患者入院時左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、總膽固醇、LDL膽固醇、血小板計(jì)數(shù)及纖維蛋白原、合并用藥情況及冠脈支架數(shù)量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3、表4。

表1 兩組患者入院時一般情況比較

表2 兩組患者合并疾病情況等比較(例，%)

2.3 兩組患者使用氯吡格雷劑量比較 兩組患者使用氯吡格雷劑量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

2.4 兩組發(fā)生亞急性支架內(nèi)血栓情況比較 PPIs組中，住院期間靜脈用藥559例，口服用藥623例，所有患者出院后均按照醫(yī)囑口服PPIs。

在6 209例PCI術(shù)后患者中，共觀察到40例(0.66%)患者發(fā)生亞急性支架內(nèi)血栓形成，排除1例合并有血小板增多癥(血小板542×109/L)的患者，1例因血小板減少(血小板44×109/L)而暫停使用抗血小板藥物的患者。PPIs組中，發(fā)生亞急性支架內(nèi)血栓患者4例(0.37%)，2例住院期間靜脈使用PPIs，2例住院期間口服PPIs，4例患者出院后均口服PPIs。在對照組中，發(fā)生亞急性支架內(nèi)血栓患者34例(0.68%)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.797，P=0.18)。

表3 兩組患者入院時各項(xiàng)指標(biāo)比較

表4 兩組合并用藥及冠脈支架情況比較(例，%)

表5 兩組患者使用氯吡格雷劑量例數(shù)比較(例，%)

5 討論

氯吡格雷反應(yīng)程度的個體差異性已得到醫(yī)學(xué)界廣泛認(rèn)可，而對于聯(lián)合使用PPIs是否影響氯吡格雷的臨床藥效尚無定論。

作為噻吩吡啶類衍生物，氯吡格雷本身不具有抗血小板聚集的生物活性，需經(jīng)過以CYP2C19為主的CYP450同工酶的氧化水解，其活性代謝產(chǎn)物才具有抗血小板聚集的作用[1-3]。而CYP2C19亦是PPIs代謝的主要代謝酶[4]，所以兩者合用時，可能會發(fā)生對CYP2C19的同一結(jié)合位點(diǎn)的競爭，因此造成藥物相互作用并影響藥效。Small等[5]發(fā)現(xiàn)，與蘭索拉唑合用時，氯吡格雷代謝初期無活性羧酸代謝物的產(chǎn)生不受影響，但其抗血小板聚集的效果顯著降低(P=0.046)。Juurlink等[6]及Ho等[7]的研究結(jié)果均顯示：冠心病患者在接受氯吡格雷治療的同時聯(lián)合使用PPIs會增加患者再入院甚至心梗再發(fā)的風(fēng)險。鄺潔云等[8]的一項(xiàng)納入29篇文獻(xiàn)、合計(jì)142 401患者的Meta分析結(jié)果顯示：氯吡格雷與PPIs聯(lián)合使用增加了心血管事件[RR=1.23,95%(1.06,1043)]及心肌梗死[RR=1.45.95%(1.20,1.76)]的風(fēng)險，并且增加了總病死率[RR=1.23,95%(1.01,1.86)]。Bhurke 等[9]在納入了10 101個病例的回顧隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，使用氯吡格雷時，加用PPIs組較單用氯吡格雷組，心血管不良事件的發(fā)生率明顯增加(HR 1.438,95%CI1.237～1.671)。李占魯?shù)萚10]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，冠脈介入治療術(shù)后氯吡格雷聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療組支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率明顯高于未使用質(zhì)子泵抑制劑治療組(19.6% vs. 8.0%，P<0.01)。朱鵬立等[11]選擇345例擇期PCI術(shù)患者，比較患者用藥前后實(shí)驗(yàn)室氯吡格雷抵抗及再發(fā)心血管事件情況，發(fā)現(xiàn)氯吡格雷聯(lián)合使用PPIs后上述情況的發(fā)生率明顯生高(48.4%∶27.6%，P<0.01；25.8%∶13.8%，P=0.001)，認(rèn)為PCI術(shù)后服用PPIs可能會減低氯吡格雷的療效，增加心血管不良事件的風(fēng)險。我國學(xué)者Zou等[12]進(jìn)行了長達(dá)5年的單中心回歸性隊(duì)列研究分析，納入6 188例患者使用雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合PPI治療，1 465例患者僅使用雙聯(lián)抗血小板治療，統(tǒng)計(jì)所有患者住院期間及出院后12個月內(nèi)的心血管不良事件的發(fā)生情況，結(jié)果提示，PPI使用組患者心血管不良事件的發(fā)生率有所增高(P=0.007)，其中支架內(nèi)血栓發(fā)生明顯增多(P=0.012)。

同時也有很多研究表明，合用PPIs不會影響氯吡格雷抑制血小板聚集的療效。O′Donoghue等[13]的研究表明，氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用PPIs并不增加不良心血管事件的風(fēng)險。Jereny 等[14]納入18 565例年齡≥65歲的PCI術(shù)后或ACS入院的患者，均使用氯吡格雷，合用PPIs組與未合用PPIs組比較，盡管再次心肌梗死(RR為1.22，95%CI：0.99～1.51)、死亡(RR為 1.20，95%CI：0.84～1.70)及再次血運(yùn)重建(RR為0.97，95%CI0.79～1.21)有輕度的增加，但研究者認(rèn)為此結(jié)果仍不能表明氯吡格雷與PPIs有明顯的相互作用，并且氯吡格雷與PPIs合用增加心血管不良事件的發(fā)生率不會超過20%。Naqata 等[15]對265例接受雙聯(lián)抗血小板的冠心病患者進(jìn)行血小板功能測定，通過檢測血小板聚集閾值指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)使用法莫替丁、蘭索拉唑、雷貝拉唑及奧美拉唑不影響日本人群的血小板聚集功能。Chen 等[16]的系統(tǒng)性回顧研究也未發(fā)現(xiàn)使用氯吡格雷時，合用PPIs能使主要心血管不良事件增加。并且，Gerson等[17]在2012年對當(dāng)時現(xiàn)有的研究進(jìn)行薈萃分析，沒有發(fā)現(xiàn)氯吡格雷與PPI聯(lián)合使用會有顯著的相互影響。使用氯吡格雷時，合用PPIs可明顯降低消化道出血的發(fā)生[18]。Kwok等[19]的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧研究認(rèn)為，目前尚無足夠的確定證據(jù)顯示，由于PPIs與氯吡格雷相互作用影響血小板功能與臨床心血管不良事件有直接關(guān)聯(lián)，并建議臨床對有消化道疾病風(fēng)險的患者，應(yīng)繼續(xù)常規(guī)使用PPIs來預(yù)防消化道出血事件。Wang等[20]研究發(fā)現(xiàn)，對于上消化道出血高風(fēng)險的冠心病患者，聯(lián)合使用PPIs及氯吡格雷來比較單用這兩種藥物的任何一種藥物，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用PPIs及氯吡格雷減少了總死亡率，并且減少心血管疾病的再發(fā)率。

本次臨床研究共觀察6 209例患者，共發(fā)生亞急性支架內(nèi)血栓40例(包括1例患有血小板增多癥，1例因其他原因停用抗血小板藥物)，亞急性支架內(nèi)血栓發(fā)生率為0.68%。其中，使用PPIs組(1 182例)發(fā)生亞急性支架內(nèi)血栓4例(0.37%)，2例住院期間靜脈使用PPIs，2例住院期間口服PPIs，4例患者出院后均口服PPIs，同組間未見PPIs使用途徑上的明顯差異。未使用PPIs組(5 027例)發(fā)生亞急性支架內(nèi)血栓34例(0.66%)，兩組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.18)，因此，本研究觀察到，在PCI術(shù)后1個月內(nèi)使用氯吡格雷治療時，合用PPIs不會增加亞急性支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險。

由于許多研究報告缺乏關(guān)于藥物相互作用的高質(zhì)量研究數(shù)據(jù)及研究設(shè)計(jì)并不完美，如：大多為回顧性研究，未將細(xì)胞色素酶多態(tài)性納入研究，未考慮吸煙、飲酒等生活方式的影響，故以此推斷出氯吡格雷和PPIs的相互作用使氯吡格雷抗血小板聚集作用下降，從而造成不良心血管事件再發(fā)增加依然比較牽強(qiáng)。

6 結(jié)論

許多研究表明，PPIs可明顯降低使用氯吡格雷時消化道出血的發(fā)生，氯吡格雷與PPIs聯(lián)合治療的獲益還是相當(dāng)大的。并且在本次臨床觀察及分析中，未發(fā)現(xiàn)使用氯吡格雷時聯(lián)合使用PPIs會增加PCI術(shù)后1個月內(nèi)亞急性支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險。因此，本研究認(rèn)為，接受氯吡格雷治療的患者可適當(dāng)給予PPIs進(jìn)行胃腸道保護(hù)。

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Influence of clopidogrel combined with proton pump inhibitors on subacute stent thrombosis

LIU Xue,MA Shu-mei*

(Department of Cardiology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Objective To explore the effect of clopidogrel combined with PPIs on subacute stent thrombosis after PCI.Methods6 209 patients received aspirin and clopidogrel treatment after PCI operation were divided into two groups: PPIs group (patients used PPIs,n=1 182) and non PPIs group (n=5 027).The status of subacute stent thrombosis between the two groups at a month after PCI was observed and compared.The effects of clopidogrel combined with PPIs on the formation of subacute stent thrombosis was analyzed.ResultsThere was no significant difference between the two groups in general information,related assays and examinations,concomitant medications as well as coronary artery lesion (P>0.05).34 cases (0.68%) in non PPIs group were diagnosed with subacute stent thrombosis,and 4 cases were found in PPIs group (0.37%),there was no significant difference (χ2=1.797，P=0.18).ConclusionThe risk of using clopidogrel with PPIs increases subacute stent thrombosis was not discovered during the observation.

Clopidogrel; Proton pump inhibitor; Subacute stent thrombosis.

2014-09-08

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心血管內(nèi)科，沈陽 110004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201505016