白 宇

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西格列汀與胰島素聯(lián)合治療2型糖尿病的臨床研究

白 宇

目的 探討西格列汀聯(lián)合胰島素對(duì)單純應(yīng)用胰島素血糖控制不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者的療效及安全性。方法76例單純應(yīng)用胰島素治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者按目前所用胰島素分為2組，分別為基礎(chǔ)胰島素(胰島素類似物)聯(lián)合西格列汀組(B組)38例和預(yù)混30/70胰島素類似物聯(lián)合西格列汀組(P組)38例，治療12周，觀察治療前后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、體重指數(shù)(BMI)、嚴(yán)重不良事件(包括低血糖發(fā)生率、心腦血管疾病急性發(fā)作、惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng))、胰島素用量等指標(biāo)。結(jié)果治療前除胰島素用量外，兩組各項(xiàng)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組FBG、2 hPBG、HbA1c、胰島素用量均較前明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 但BMI無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);兩組間比較，F(xiàn)BG、2hPBG、HbA1c差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；安全性方面，B組低血糖發(fā)生率(3例，7.16%)與P組(9例，23.68%)相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。結(jié)論西格列汀可協(xié)助胰島素有效控制血糖，減少血糖波動(dòng)，與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合應(yīng)用，安全性更優(yōu)。

西格列汀；糖尿病，2型；胰島素

0 引言

隨著糖尿病病程的進(jìn)展，胰島細(xì)胞功能逐漸衰退，胰島素治療仍然是2型糖尿病患者的主要治療手段，而在臨床上有部分患者單純應(yīng)用胰島素，即使是在空腹血糖控制良好的情況下，餐后血糖仍不能控制達(dá)標(biāo)。并且隨著胰島素用量的增加，安全性又受到密切關(guān)注，如嚴(yán)重的低血糖、體重增加、心血管不良事件的發(fā)生、血糖波幅增大等。安全有效地改善患者血糖水平的同時(shí)，不增加患者不良事件的發(fā)生的措施往往是最佳選擇。西格列汀是二肽激肽酶4(DPP-4)抑制劑,可通過(guò)增加腸促胰島素激素的水平而降低血糖，特別是餐后血糖，并且可以保護(hù)2型糖尿病患者的胰島細(xì)胞功能。本研究旨在觀察西格列汀聯(lián)合胰島素治療單純應(yīng)用胰島素治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者的療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料 入選的76例患者均為2013年3月至2014年3月于我科住院的單純應(yīng)用胰島素血糖控制不佳的2型糖尿病患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合1999年WHO 糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)單純胰島素治療6個(gè)月以上且糖化血紅蛋白7%～11%;(3)年齡大于18歲；(4)病程1～15年；(5)自愿接受胰島素聯(lián)合西格列汀治療方案的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、腦、腎功能不全及腫瘤；排除1型糖尿病、特殊類型糖尿病及妊娠期糖尿病、嚴(yán)重胰腺炎病史者；無(wú)自主行為能力者。所有患者按原胰島素治療方案分為2組，基礎(chǔ)胰島素組(B組)及預(yù)混胰島素組(P組)。每組各38例，其中B組男17例，女21例，平均年齡(54.62±7.13)歲；病程(6.11±5.35)年；P組男20例，女18例，平均年齡(55.21±6.82)歲；病程(5.98±5.61)年；兩組基線特征相似，具有可比性。

1.2 治療方法 住院期間每天對(duì)患者進(jìn)行糖尿病教育，每次半小時(shí)，指導(dǎo)其注射胰島素、監(jiān)測(cè)血糖、飲食、運(yùn)動(dòng)等；兩組患者均在原治療基礎(chǔ)上增加磷酸西格列汀(商品名：捷諾維，默沙東制藥公司，劑量：100 mg/片)100 mg日1次口服。密切監(jiān)測(cè)日4次血糖(空腹及三餐后2 h)，每2天調(diào)整一次胰島素劑量，使空腹血糖控制在6.0～7.0 mmol/L，盡量避免發(fā)生低血糖。出院后每周電話隨訪1次，調(diào)整胰島素用量，直至12周結(jié)束時(shí)門診復(fù)查。治療期間如血糖低于3.9 mmol/L或出現(xiàn)明顯低血糖癥狀定義為低血糖癥，低血糖癥及心腦血管疾病急性發(fā)作計(jì)做嚴(yán)重不良事件；于治療0周及12周測(cè)FBG、2hPBG、HbA1C、TG、MA，計(jì)算BMI。本研究中血糖測(cè)定采用美國(guó)雅培公司ci16 200 自動(dòng)化分析儀，應(yīng)用已糖激酶法測(cè)定；HbA1c 采用美國(guó)Bio-Rad 公司 VARIAT II 生化儀，應(yīng)用離子交換高效液相色譜法測(cè)定；指尖血糖應(yīng)用便攜式血糖儀(拜安捷，型號(hào)1455，拜耳公司)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患者治療前年齡、病程長(zhǎng)短、FBG、2hPBG、HbA1c、BMI等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前一般資料比較

2.2 兩組治療前后療效比較 經(jīng)過(guò)12周治療，兩組FBG、2hPBG、HbA1c、胰島素用量均較前明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); BMI無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 兩組間療效比較 兩組間FBG、2 hPBG、HbA1c比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組嚴(yán)重不良事件均為低血糖癥，低血糖程度輕微，減少胰島素用量后即未再次出現(xiàn)。無(wú)嚴(yán)重低血糖及急性心腦血管疾病發(fā)生，但B組低血糖發(fā)生率明顯小于P組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組中共有2例出現(xiàn)輕微惡心、腹脹，經(jīng)觀察3～5 d后自行消失。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后觀察指標(biāo)對(duì)比

3 討論

最新調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)成人糖尿病患病率已高達(dá)11.6%，預(yù)計(jì)目前糖尿病成人患者數(shù)量約1.13億，僅有10%的患者血糖控制達(dá)標(biāo)。2型糖尿病的自然病程即胰島B細(xì)胞功能衰竭和功能紊亂，進(jìn)一步加重代謝異常。隨著病程的進(jìn)展，2型糖尿病患者應(yīng)用胰島素治療成為降低血糖的必須之選。國(guó)際上多家指南均支持早期啟用基礎(chǔ)胰島素能夠改善血糖控制，對(duì)2型糖尿病患者的遠(yuǎn)期預(yù)后有益。早期啟用胰島素的基本原理是基于患者多方面受益的證據(jù)：(1)解除高糖毒性，有利于胰島B細(xì)胞休息恢復(fù)；(2)保存胰島B細(xì)胞數(shù)量及功能；(3)改善胰島素敏感性；(4)胰島素的抗炎抗氧化作用保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能；(5)通過(guò)代謝記憶效應(yīng)保護(hù)終末器官[1]。盡管應(yīng)用胰島素治療的益處已被越來(lái)越多的研究證實(shí)，但在臨床工作中，單純接受胰島素治療的2型糖尿病患者為實(shí)現(xiàn)血糖控制目標(biāo)，需不斷增加胰島素用量。即便如此，仍有很多糖尿病患者的血糖不能達(dá)標(biāo)[2]，且隨著胰島素用量加大，會(huì)引起體重增加、低血糖發(fā)生增多、血糖波動(dòng)幅度增大等風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，大幅波動(dòng)的血糖較穩(wěn)定的高血糖更容易加劇氧化應(yīng)激，促進(jìn)糖尿病慢性并發(fā)癥尤其是微血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展[3]，安全有效的個(gè)體化降糖方案仍需要全世界內(nèi)分泌醫(yī)生不斷探索。

GLP-1是一種腸促胰素，主要由遠(yuǎn)端回腸、直腸和結(jié)腸的L細(xì)胞分泌，在進(jìn)食后由腸腔內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如脂肪、葡萄糖的直接刺激下釋放。當(dāng)血糖濃度升高或正常時(shí)，GLP-1可通過(guò)涉及環(huán)磷腺苷的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑增加胰島細(xì)胞對(duì)胰島素的合成和釋放，抑制高血糖素產(chǎn)生，抑制胃排空，增加飽腹感，促進(jìn)B細(xì)胞增殖等。在2型糖尿病患者，血清GLP-1水平明顯下降，但生物學(xué)活性是正常的。DPP是腸促胰島激素降解和滅活的關(guān)鍵酶，它的存在導(dǎo)致GLP-1的快速失活，極短暫的半衰期使得GLP-1的降糖作用無(wú)法持續(xù)[4-5]。西格列汀是Dipeptidyl peptidase-4(DPP-4)抑制劑，與DPP-4結(jié)合，抑制GLP-1降解，增加腸促胰素濃度，降低血糖，尤其是餐后血糖,保護(hù)胰島B細(xì)胞功能[6]。本研究中單純應(yīng)用胰島素血糖控制不佳的2型糖尿病患者聯(lián)合應(yīng)用西格列汀，明顯降低了2型糖尿病患者的FBG、2hPBG、HbA1c、胰島素用量(P<0.05)，該結(jié)果與諸多研究[7-9]類似。說(shuō)明西格列汀聯(lián)合胰島素使用的有效性。

本研究中入組患者均應(yīng)用胰島素治療6個(gè)月以上，存在血糖控制不達(dá)標(biāo)、糖化血紅蛋白仍較高等問(wèn)題，予以加用西格列汀聯(lián)合治療。在12周的治療過(guò)程中，兩組患者胰島素用量均較前明顯減少，且兩組中均未發(fā)生急性心腦血管不良事件及嚴(yán)重的低血糖。這與西格列汀能促進(jìn)胰島素分泌，改善胰島素敏感性，使胰島素用量減少有關(guān)。由于低血糖可能增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，在胰島素控制不佳的2型糖尿病合并心血管疾病患者中聯(lián)用西格列汀更適合，與Hong等[10]的研究結(jié)果一致。B組低血糖發(fā)生率低于P組，因此，在要求達(dá)到同樣血糖控制的前提下，每日一次皮下注射胰島素聯(lián)合西格列汀的降糖治療方案使胰島素用量更低，安全性優(yōu)于預(yù)混胰島素，提高了患者的依從性。

體重增加是2型糖尿病發(fā)生與發(fā)展的主要危險(xiǎn)因子[11]，糖尿病合并肥胖患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加約7倍[12]，而體重增加往往伴隨于糖尿病患者的胰島素治療過(guò)程中[13]，使胰島素成為糖尿病治療中的一大阻礙。本研究中兩種胰島素聯(lián)合西格列汀使血糖控制的同時(shí)并未增加患者體重[14],兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。西格列汀對(duì)體重?zé)o明顯影響可能與其保持尿葡萄糖排泄率與能量消耗關(guān)系平衡有關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道，西格列汀能增加近2倍的活性GLP-1[15]，從而導(dǎo)致飽腹感，減少食物攝入[16]。這一結(jié)果支持對(duì)關(guān)注體重增加的患者應(yīng)用西格列汀。

西格列汀在兩組胰島素治療方案中對(duì)FBG、2hPBG、HbA1c的改善并無(wú)明顯差異，這一結(jié)果與西格列汀的作用機(jī)制一致，即西格列汀具有葡萄糖依賴性的增強(qiáng)胰島B細(xì)胞釋放胰島素及抑制A細(xì)胞釋放胰高糖素的作用[16]，通過(guò)抑制B細(xì)胞凋亡及A細(xì)胞增殖降低血糖[17]。不同類型的胰島素聯(lián)合西格列汀均起到了良好的降糖作用。

近年來(lái)，DPP-4在除降糖之外的益處也逐漸被人們所認(rèn)識(shí)。有研究報(bào)道，DPP-4抑制劑能降低血壓，改善血脂[18]，能減少心肌細(xì)胞凋亡、肥大及纖維化[19]，降低心血管病的終點(diǎn)事件[20]。DPP-4抑制劑能夠提高血清脂聯(lián)素水平[21]，并未明顯增加胰腺炎的發(fā)生[22]等。然而本研究由于時(shí)間短，有許多的不足之處：(1)未能對(duì)胰島功能及胰島素敏感性、胰高血糖素水平進(jìn)行觀察；(2)沒(méi)有對(duì)其他研究中對(duì)控制血糖的益處之外的作用進(jìn)行驗(yàn)證。在進(jìn)一步的研究中應(yīng)當(dāng)進(jìn)行長(zhǎng)期、大樣本的研究，使觀察指標(biāo)更完善。

綜上所述，西格列汀聯(lián)合胰島素治療應(yīng)用于單用胰島素血糖未控制的2型糖尿病患者，不僅改善血糖、糖化血紅蛋白水平，而且減少了胰島素用量、不影響體重及未增加低血糖發(fā)生等不良事件，其安全性及有效性確保了患者的依從性，適合在臨床工作中推廣。

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Effect of sitagliptin combined with insulin in the treatment of type 2 diabetes mellitus

BAI Yu

(Department of Endocrinology,Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004，China)

Objective To observe the effect of sitagliptin combined with insulin in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients with poorly response to insulin alone.Methods76 cases of diabetic mellitus patients with poorly controlled by insulin were divided into two groups according to the insulin which they were using currently.Basic insulin group was treated with basal insulin analogue (B group,n=38) and premix insulin analogue (P group,n=38).The two groups were combined with sitagliptin,all the patients were treated for 12 weeks.The fasting blood glucose(FBG),2-hour postprandial blood glucose(2hPBG),glycated hemoglobin (HbA1c),body mass index (BMI),the times of hypoglycemia,acute cardiovascular and cerebrovascular diseases,nausea and emesis,insulin dose were monitored before and after 12 weeks′ treatment.ResultsThere was no significant difference in baseline characteristics between the two groups except the insulin dose (P>0.05).After treatment,the levels of fasting blood glucose,2-hour postprandial blood glucose,glycated hemoglobin and insulin dosage decreased significantly from baseline in both groups(P<0.05),no obvious changes occurred in BMI.The levels of fasting blood glucose,2-hour postprandial blood glucose,glycated hemoglobin were no significant differences between the two groups(P>0.05).However the total times of hypoglycemia decreased in the basal insulin group，there was significant difference between B group(3 cases,7.16%) and P group(9cases,23.68%)(P<0.05).ConclusionSitagliptin may improve the level and fluctuation of blood glucose in type 2 diabetic patients with insulin treatment,the safety and efficacy of basal insulin adding sitagliptin strategy is better than premix insulin.

Sitagliptin ; Diabetes mellitus; Type 2 ; Insulin

2014-10-04

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院內(nèi)分泌科，沈陽(yáng) 110004

10.14053/j.cnki.ppcr.201505013