苗發(fā)安 范月超

徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇徐州221000

復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤再手術(shù)治療預(yù)后因素分析

苗發(fā)安 范月超▲

徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇徐州221000

目的探討復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤手術(shù)指征及相關(guān)預(yù)后影響因素。方法回顧性分析我院2008年5月～2013年5月收治的36例復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤再手術(shù)病例的臨床資料特點(diǎn)。結(jié)果本組無死亡病例，生存時(shí)間12～59周，平均生存時(shí)間（32.3±4.5）周，再手術(shù)后有22例KPS評(píng)分較術(shù)前提高，6例同術(shù)前，下降8例，繼發(fā)顱內(nèi)出血再手術(shù)1例，切口腦脊液漏1例。經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)單因素分析和Cox模型多因素分析，均顯示術(shù)前KPS評(píng)分、腫瘤是否全切除和術(shù)后是否放化療為影響預(yù)后的獨(dú)立因素（P＜0.05）。結(jié)論復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤再次手術(shù)治療具有較大意義，但需把握手術(shù)指證，術(shù)后結(jié)合放化療，以延長生存時(shí)間，提高生存質(zhì)量。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；復(fù)發(fā)；再手術(shù)；預(yù)后因素

腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最常見的顱內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤，約占所有顱內(nèi)腫瘤的12%～15%，占星形細(xì)胞腫瘤的50%[1]，其浸潤性生長的生物學(xué)特點(diǎn)決定了較高的術(shù)后復(fù)發(fā)率，有研究稱其術(shù)后復(fù)發(fā)率可達(dá)100%[2]，而復(fù)發(fā)后膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的繼續(xù)治療是該類患者不可回避的問題，是否可以在最大限度地保留患者神經(jīng)功能的前提下盡可能再次切除復(fù)發(fā)腫瘤組織，是值得探討的問題，本文現(xiàn)對(duì)我院在2008年5月～2013年5月期間進(jìn)行的36例復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤手術(shù)治療病例進(jìn)行回顧性分析，探討其預(yù)后與相關(guān)影響因素之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2008年5月～2013年5月收治的復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤再手術(shù)病例共36例，其中男25例，女11例，年齡最大73歲，最小33歲，平均（55.0±3.5）歲。根據(jù)卡氏評(píng)分（KPS）分級(jí)，術(shù)前KPS評(píng)分≤70分14例，＞70分22例。

1.2 腫瘤發(fā)生部位

根據(jù)“有利/不利手術(shù)區(qū)域”概念[3]分類：術(shù)前影像學(xué)檢查提示腫瘤位于有利手術(shù)部位（位置表淺、不在重要功能區(qū)和累及單一腦葉）22例，不利手術(shù)部位（位置較深或位于重要功能區(qū)或累及多個(gè)腦葉）14例，所有病例均為原位復(fù)發(fā)，未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.3 術(shù)后放化療情況

本次手術(shù)后單純輔以放療14例、化療6例，放療+化療10例，單純進(jìn)行手術(shù)未行放化療6例。其中化療均采取口服替莫唑胺方案，放療患者則轉(zhuǎn)入放療科根據(jù)其病理性質(zhì)、切除程度采取適當(dāng)劑量和療程進(jìn)行放療。

圖1 左側(cè)額顳葉基底節(jié)區(qū)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤術(shù)前術(shù)后影像對(duì)比

1.4 病理診斷

所有病例首次手術(shù)均經(jīng)病理診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHOⅣ級(jí)）。分級(jí)免疫組化指標(biāo)：GFAP（+），Vimentin（+），Ki67（＞30），EGFR（+），P53（+）。

1.5 復(fù)發(fā)間隔時(shí)間

本組病例患者首次術(shù)后1個(gè)月復(fù)查MR，以后每3～6個(gè)月復(fù)查。本組病例復(fù)發(fā)間隔時(shí)間最短為2個(gè)月，最長約35個(gè)月，平均（11.0±1.8）個(gè)月。

1.6 影像學(xué)資料

所有病例均行MR增強(qiáng)檢查，結(jié)果提示病灶明顯強(qiáng)化，中線移位超5mm 8例，5mm以內(nèi)28例。

1.7 手術(shù)治療方法

所有36例患者均采取顯微鏡下開顱病灶切除，術(shù)中均采取原手術(shù)切口開顱，仔細(xì)分辨腫瘤病灶與周邊水腫及壞死組織，分塊或整塊切除復(fù)發(fā)腫瘤病灶，其中2例因術(shù)后顱壓較高，去除或擴(kuò)大骨瓣減壓，切口拆線時(shí)間根據(jù)患者體質(zhì)及是否進(jìn)行過放療而適當(dāng)延長，仍有1例出現(xiàn)切口愈合不良，腦脊液切口漏。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS statistics 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用Log-rank檢驗(yàn)分析各因素的不同對(duì)患者預(yù)后的影響，采用Cox模型進(jìn)行多因素分析，探討?yīng)毩⒂绊懺偈中g(shù)預(yù)后的各種因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果

隨訪時(shí)間6個(gè)月～5年，生存時(shí)間12～59周，平均生存時(shí)間（32.3±4.5）周，所有患者行顯微鏡下復(fù)發(fā)腫瘤病灶切除，有26例增強(qiáng)病灶全切除，10例次全切除，術(shù)后病理檢查提示：有35例再次手術(shù)后病理檢查同首次病理診斷，仍為膠質(zhì)瘤母細(xì)胞瘤，另有1例結(jié)果提示大片放射性壞死組織及膠質(zhì)增生。術(shù)后多數(shù)患者KPS評(píng)分較術(shù)前提高，其中提高20分8例，提高10分14例，無變化6例，另有8例較術(shù)前下降，其中1例因術(shù)后繼發(fā)瘤腔出血，再次手術(shù)清除血腫。切口愈合不良繼發(fā)腦脊液漏1例。

2.2 預(yù)后影響因素分析

結(jié)果顯示術(shù)前KPS評(píng)分＞70分的患者平均生存時(shí)間為（38.5±7.2）周，而≤70分生存時(shí)間僅為（21.8± 3.8）周，根據(jù)治療方法的不同分類，單純手術(shù)和術(shù)后接受放（化）療的患者其生存時(shí)間則分別為（19.5±3.2）周、（34.5±6.3）周，而切除程度的不同同樣顯示出生存時(shí)間的差異，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)單因素分析結(jié)果表明上述因素均顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見表1。提示術(shù)前KPS評(píng)分、術(shù)后是否放化療和切除程度的不同為影響預(yù)后的獨(dú)立因素。對(duì)上述結(jié)果進(jìn)一步進(jìn)行Cox模型多因素分析，同樣顯示術(shù)前KPS評(píng)分、術(shù)后是否放化療及切除程度為影響預(yù)后的獨(dú)立因素（P＜0.05）。見表2。而結(jié)果顯示年齡、性別、及腫瘤部位的不同則未對(duì)生存時(shí)間產(chǎn)生差異性影響。

2.3 典型影像學(xué)資料

見圖1?；颊邌棠常行?，56歲，初次診斷左側(cè)額顳葉基底節(jié)區(qū)膠質(zhì)瘤（圖1a），行開顱腫瘤切除術(shù)，術(shù)后病理診斷：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤WHOⅣ級(jí)（封三圖2a），術(shù)后半年復(fù)發(fā)，MR顯示左側(cè)額顳基底節(jié)區(qū)病灶復(fù)發(fā)，明顯強(qiáng)化，中線結(jié)構(gòu)移位（圖1b），再次行開顱腫瘤切除手術(shù)，術(shù)中切除腫瘤病灶，病理再次診斷為術(shù)后膠質(zhì)母細(xì)胞瘤WHOⅣ級(jí)（封三圖2b），術(shù)后輔以放化療后復(fù)查MR見病灶明顯消失，中線結(jié)構(gòu)居中（圖1c）。患者KPS評(píng)分較術(shù)前明顯改善。

3 討論

腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤[4]，特別是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，其浸潤性生長方式?jīng)Q定了雖然經(jīng)過手術(shù)、放化療等綜合治療后仍有較高的復(fù)發(fā)率，原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤多數(shù)在2年內(nèi)死亡，而5年生存率僅為5%[1]。手術(shù)及術(shù)后放、化療無法根本阻止腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療目前仍是神經(jīng)外科難點(diǎn)之一，關(guān)于其復(fù)發(fā)機(jī)制，有學(xué)者對(duì)膠質(zhì)瘤臨床病理特點(diǎn)及復(fù)發(fā)的關(guān)系進(jìn)行研究，并提出精子蛋白32前體（OY-TES-1）在膠質(zhì)瘤的預(yù)后中發(fā)揮作用[5]。對(duì)于原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，手術(shù)治療是獲得認(rèn)可的首選治療方式[6]，而由于其較高的惡性程度及不良預(yù)后，復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤如何選擇治療方案，再次手術(shù)療效如何，值得探討。

表1 預(yù)后影響因素單因素分析（x±s）

表2 預(yù)后影響因素Cox多因素分析

對(duì)于高級(jí)別復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤，特別是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是否選擇再次手術(shù)治療，國外研究尚存在爭議，而國內(nèi)鮮有報(bào)道，曾有國外學(xué)者對(duì)232例復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行研究，其中102例（44%）在接受再手術(shù)后繼續(xù)進(jìn)行化療，而130例（56%）單純進(jìn)行化療，結(jié)果并未顯示明顯差異，并由此得出結(jié)論，再次手術(shù)對(duì)于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者病程的影響是有限的[7]。而Hervey-Jumper SL等對(duì)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤再次手術(shù)治療的預(yù)后影響因素分析則表明：術(shù)前KPS評(píng)分、腫瘤復(fù)發(fā)間隔時(shí)間、是否輔以放化療等均是影響生存時(shí)間的重要因素[8]。Quick J等[9]通過多變量分析結(jié)果顯示：復(fù)發(fā)增強(qiáng)病灶的徹底切除程度和預(yù)后有明確相關(guān)性，KPS評(píng)分和預(yù)后則顯示出相關(guān)趨勢，因此認(rèn)為對(duì)于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，選擇有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行再次手術(shù)徹底切除復(fù)發(fā)病灶是值得推薦的。而本組研究數(shù)據(jù)通過單因素分析結(jié)果顯示，術(shù)前評(píng)分＞70分病例22例，多可以取得較好療效，隨訪平均生存時(shí)間（38.5±7.2）周，而≤70分病例14例，平均生存時(shí)間為（21.8±7.8）周，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而通過Cox多因素分析，同樣顯示其為影響預(yù)后的獨(dú)立因素。

國內(nèi)曾有專家學(xué)者認(rèn)為，顱內(nèi)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤再次手術(shù)時(shí)腫瘤增強(qiáng)病灶全切除以及術(shù)后進(jìn)行放化療均可以顯著延長生存時(shí)間[10，11]，本組病例26全切除，其平均生存時(shí)間（36.4±6.6）周，而次全切除或活檢病例10例，平均生存僅為（20.6±3.4）周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。腫瘤的部位單因素和多因素分析及其預(yù)后均未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但淺部非功能區(qū)腫瘤的平均存活時(shí)間明顯長于深部功能區(qū)腫瘤，可能與腫瘤部位影響到切除程度有關(guān)。非功能區(qū)淺表部位的腫瘤再次手術(shù)，較易徹底切除，雖部分患者遺留相關(guān)神經(jīng)功能障礙，但整體預(yù)后優(yōu)于深部腫瘤病例。功能區(qū)及深部腫瘤由于其位置深，和重要神經(jīng)血管關(guān)系密切，為保留神經(jīng)功能，難以最大程度的徹底切除，術(shù)后可能出現(xiàn)較多的并發(fā)癥，且易反復(fù)發(fā)作，從而影響到整體預(yù)后，有報(bào)道利用術(shù)中喚醒麻醉、神經(jīng)電生理檢測、術(shù)中超聲等手段，以盡可能精確定位腫瘤病灶，在保留神經(jīng)功能的基礎(chǔ)上盡可能多的切除腫瘤組織[12]，而復(fù)發(fā)病例的年齡、性別、腫瘤大小則與預(yù)后無明顯相關(guān)性。而再次手術(shù)后是否接受放化療，也對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不同影響，國外曾進(jìn)行的多中心隨機(jī)對(duì)照研究表明，替莫唑胺聯(lián)合放療可明顯延長膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存時(shí)間[13]。國內(nèi)對(duì)于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤治療的專家共識(shí)也認(rèn)為首次術(shù)后未進(jìn)行聯(lián)合放化療的高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者如能接受再次手術(shù)，術(shù)后仍應(yīng)積極放化療[6]。替莫唑胺作為一種有效的、相對(duì)安全的耐受性較好的新型藥物，在惡性腦腫瘤中的治療作用逐步得到接受[14，15]，在本組30例術(shù)后接受放化療的患者，其病理結(jié)果均提示膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，經(jīng)再次手術(shù)治療及放化療治療，MR復(fù)查提示腫瘤病灶較術(shù)前復(fù)發(fā)病灶明顯消失（圖1），且KPS評(píng)分明顯提高，平均生存時(shí)間[（34.5±6.3）周]明顯長于單純接受再手術(shù)病例[（19.5±3.2）周]，經(jīng)多因素及單因素分析，均提示其為影響預(yù)后的獨(dú)立因素。

由此可見，對(duì)于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，再次手術(shù)治療仍不失為重要的治療措施，手術(shù)的原則是在不加重腦功能損傷的前提下盡可能切除復(fù)發(fā)腫瘤病灶。術(shù)前綜合評(píng)估其KPS評(píng)分、腫瘤部位以及是否可盡可能全切除腫瘤病灶，對(duì)于決定是否采取再次手術(shù)治療，具有重要意義，對(duì)于KPS評(píng)分＞70分，腫瘤位于非重要功能區(qū)腦葉的復(fù)發(fā)病例應(yīng)積極采取再次手術(shù)治療，盡可能全切除復(fù)發(fā)病灶，術(shù)后輔以放化療，以盡可能提高生存質(zhì)量，延長生存時(shí)間。

[1]趙繼宗.神經(jīng)外科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：381-385.

[2]徐志強(qiáng)，徐倫山，蔣曉江，等.膠質(zhì)瘤的臨床治療進(jìn)展[J].中國臨床神經(jīng)科學(xué)，2010，18（4）：431-435.

[3]Mineo JF，Bordron A，Baroncini M，et al.Prognosis factors of survival time in patients with glioblastoma multiforme：A multivariate analysis of 340 patients[J].Acta Neurochir（Wien），2007，149（3）：245-253.

[4]陳忠平.腦膠質(zhì)瘤的臨床治療方向[J].中華神經(jīng)外科雜志，2007，23（2）：81-82.

[5]嚴(yán)峻，盧桂花，阮玉山，等.腦膠質(zhì)瘤臨床病理特征與復(fù)發(fā)的關(guān)系[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2014，31（3）：636-638. [6]《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南》編寫組.中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南（2012）[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，93（31）：2424-2425.

[7]Franceschi E，Bartolotti M，Tosoni A，et al.The effect of re-operation on survival in patientswith recurrentglioblastoma[J].Anticancer Res，2015，35（3）：1743-1748.

[8]Hervey-Jumper SL，Berger MS.Re-operation for recurrent high-grade glioma：A currentperspective of the literature[J]. Neurosurgery，2014，75（5）：491-499.

[9]Quick J，Gessler F，Dützmann S，et al.Benefit of tumor resection for recurrent glioblastoma[J].JNeurooncol，2014，117（2）：365-372.

[10]陳雄輝，周幽心，孫春明，等.復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的綜合治療[J].臨床神經(jīng)外科雜志，2012，9（2）：88-90.

[11]李鳴，詹懷義，葉建平.復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤的治療體會(huì)[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2012，41（8）：124-126.

[12]郭效東，王本瀚，張長遠(yuǎn)，等.功能區(qū)膠質(zhì)瘤繼發(fā)癲癇的手術(shù)治療[J].中華神經(jīng)外科雜志，2013，29（1）：17-21.

[13]Stupp R，Mason WP，Van den BentMJ，etal.Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma[J].N Engl JMed，2005，352：987-996.

[14]甘燕玲，楊玉山，陳步東，等.替莫唑胺治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的近期不良反應(yīng)觀察[J].中華神經(jīng)外科雜志，2012，28（7）：693-695.

[15]武新虎，朱錫旭，沈澤天，等.替莫唑胺治療復(fù)發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤療效[J].江蘇醫(yī)藥，2012，38（7）：788-790.

Prognostic factors of patients with recurrent glioblastoma after reoperation

MIAO Fa'an FAN Yuechao
Department of Neurosurgery,the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College,Xuzhou 221000,China

ObjectiveTo explore the operation indication of recurrent glioblastoma and its prognostic factors.MethodsThe clinical characteristics of 36 reoperation cases with recurrent glioblastoma from May 2008 to May 2013 were analyzed retrospectively.ResultsAll patients survived,the overall survival time was from 12 to 59 weeks.The postopera tive survival time in whole caseswas(32.3±4.5)weeks,and the scores of Karnofsky in 22 caseswere improved after reoperation.The KPS in 6 cases were consistent with that of preoperative,and 8 cases were decreased.1 case received reoperation for secondary intracranial hemorrhage,and another one had cerebrospinal fluid leakage.The results showed that the scores of Karnofsky before reoperation,resection extentand whether they receive radiotherapy and chemotherapy after operation were independent prognostic factors according to univariate analysis and Cox regressionmodel（P＜0.05）.ConclusionThe reoperation has a significant effect in patientswith recurrent glioblastoma,but the operation indication should be evaluated strictly.Reoperation in combination with chemotherapy and radiation therapy could prolong survival time and improve the quality of life.

Glioblastoma;Recurrent;Reoperation;Prognostic factors

R739.4

B

1673-9701（2015）36-0037-04

2015-10-20）

▲通訊作者