李 云 朱 蕓 李 明 張竹青 陳錫燕

1.濰坊醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)教研室，山東濰坊261053；2.濰坊醫(yī)學(xué)院附屬濰坊市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，山東濰坊261053

SLE患者中維生素D水平變化及臨床意義

李 云1△朱 蕓2▲李 明2張竹青2陳錫燕1

1.濰坊醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)教研室，山東濰坊261053；2.濰坊醫(yī)學(xué)院附屬濰坊市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，山東濰坊261053

目的檢測(cè)血清維生素D在初診系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者中的水平變化，并探討其臨床意義。方法采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法，檢測(cè)2014年5月～2015年8月35例初診SLE患者（SLE組）和35例健康體檢者（對(duì)照組）血清中25（OH）D3的水平，分析25（OH）D3與SLEDAI評(píng)分、腎臟受累、光過(guò)敏及SLE患者相關(guān)臨床指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果SLE患者血清25（OH）D3水平較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-3.97，P＜0.001），且SLE組25（OH）D3水平不足與缺乏的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組（χ2=11.46，P＜0.05），影響因素有腎臟受累、光過(guò)敏、抗dsDNA抗體；25（OH）D3水平與疾病活動(dòng)性、ESR、IgG、補(bǔ)體C3、尿微量白蛋白、24 h尿蛋白定量相關(guān),P均＜0.05；與抗Sm抗體、CRP、IgM、IgA、補(bǔ)體C4無(wú)相關(guān)性。結(jié)論初診SLE患者血清25（OH）D3水平明顯降低，可能參與了SLE的發(fā)生、發(fā)展，可作為SLE病情活動(dòng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡；維生素D；疾病活動(dòng)性；腎炎；光過(guò)敏

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，且累及多器官、多系統(tǒng)并有多種自身抗體出現(xiàn)的異質(zhì)性自身免疫性疾病。維生素D是一種類(lèi)固醇激素，與其受體（VDR）結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，而VDR主要表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞，這也許是維生素D介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)的靶點(diǎn)[1]，維生素D的主要循環(huán)形式是25（OH）D3，血清中25（OH）D3的水平更能反映維生素D的攝入和轉(zhuǎn)化，且其在循環(huán)中更易測(cè)得，故本實(shí)驗(yàn)通過(guò)測(cè)定血清25（OH）D3的水平來(lái)反映維生素D水平，并探討其臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年5月～2015年8月就診于濰坊市人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）風(fēng)濕免疫科門(mén)診及住院初診SLE患者35例，符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）1997年推薦的SLE分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，排除激素、骨化三醇等藥物及人為減少光照的干擾，并排除甲功異常、糖尿病、腫瘤及其他自身免疫性疾病，其中男3例，女32例，年齡15～39歲，平均（24.53±5.41）歲。收集同期來(lái)我院健康體檢的性別和年齡相匹配的正常人作為對(duì)照組，共35例，其中男4例，女31例，年齡17～40歲，平均（25.63±5.82）歲。SLE組與對(duì)照組之間年齡及性別構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 研究方法

（1）25（OH）D3的測(cè)定：采集SLE組與對(duì)照組非抗凝靜脈血5mL，室溫下凝固后分離血清，采用LIAISONRXL全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)血清25（OH）D3水平，檢測(cè)過(guò)程嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作步驟。參照Hamza等[3]標(biāo)準(zhǔn)，25（OH）D3水平低于10 ng/mL定義為維生素D缺乏，（10～30）ng/mL定義為維生素D不足，30 ng/mL以上定義為維生素D充足。

（2）常用臨床指標(biāo)的測(cè)定：采用國(guó)際公認(rèn)的常規(guī)檢測(cè)方法，數(shù)據(jù)來(lái)源于我院檢驗(yàn)科。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，正態(tài)分布計(jì)量資料以（x±s）表示，均數(shù)比較采用兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SLE組與對(duì)照組血清25（OH）D3水平比較

SLE組血清25（OH）D3水平為（19.07±8.04）ng/mL低于健康對(duì)照組（26.42±7.43）ng/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-3.97，P＜0.001）。

2.2 兩組25（OH）D3缺乏及不足分布情況

SLE組25（OH）D3水平不足及缺乏的患者共26例（74.28%），對(duì)照組12例（34.28%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 SLE組與對(duì)照組血清25（OH）D3不足及缺乏情況比較[n（%）]

2.3 SLE組血清25（OH）D3水平與SLEDAI評(píng)分的相關(guān)性

SLE組根據(jù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)性指數(shù)積分表（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）計(jì)算SLEDAI進(jìn)行評(píng)分，Pearson相關(guān)分析顯示，SLE患者25（OH）D3水平與SLEDAI評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.673，P＜0.001），見(jiàn)圖1。

2.4 SLE組中臨床及自身抗體因素對(duì)血清25（OH）D3水平的影響

SLE患者腎炎判定：蛋白尿＞0.5 g/d或+++，或者管型（顆粒管型、紅細(xì)胞管型、血紅蛋白管型或混合性管型）；將SLE組按影響因素分組比較，腎臟損害組、光過(guò)敏組、抗dsDNA抗體陽(yáng)性組血清25（OH）D3水平較低（P＜0.05），而抗Sm抗體對(duì)其水平無(wú)影響。見(jiàn)表2。

圖1 SLE患者血清25（OH）D3水平與SLEDAI評(píng)分呈負(fù)相關(guān)

表2 SLE組中臨床及自身抗體對(duì)血清25（OH）D3水平的影響（x±s）

2.5 SLE組血清25（OH）D3水平與活動(dòng)指標(biāo)及免疫指標(biāo)的關(guān)系

SLE組血清25（OH）D3水平與ESR、IgG、尿微量白蛋白、24 h尿蛋白呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與C3呈正相關(guān)（P=0.002）。與CRP、補(bǔ)體C4、IgA、IgM均無(wú)相關(guān)性。見(jiàn)表3。

表3 SLE患者25（OH）D3水平與活動(dòng)及免疫指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討論

維生素D屬于類(lèi)固醇激素，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其也是一種新的神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)激素，通過(guò)與VDR結(jié)合，除調(diào)節(jié)鈣磷代謝，防治骨質(zhì)疏松外，還可影響多種細(xì)胞的增殖、分化，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)[4]。大部分維生素D都是通過(guò)皮膚中7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線(xiàn)照射異構(gòu)而來(lái)，少部分由食物獲得，再分別經(jīng)肝、腎25、1位羥化為活性維生素D3。Penna etal[5]通過(guò)對(duì)人類(lèi)外周血DCs模型研究發(fā)現(xiàn)，維生素D能抑制DC分化成熟，增加抗炎因子IL-10的合成，減少I(mǎi)L-12的產(chǎn)生；可直接作用于Th1、Th2和Th17細(xì)胞；抑制抗原誘導(dǎo)性T細(xì)胞增生與細(xì)胞因子的產(chǎn)生；另外，其可抑制活性B淋巴細(xì)胞增殖，減少漿細(xì)胞與記憶性B細(xì)胞的產(chǎn)生及免疫球蛋白的分泌，從而誘導(dǎo)B細(xì)胞的凋亡[6]。因此，我們推測(cè)25（OH）D3缺乏是SLE發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素。

本研究對(duì)象為初診SLE患者，消除了應(yīng)用藥物、人為減少陽(yáng)光暴露等因素影響。結(jié)果顯示：SLE組25（OH）D3水平較對(duì)照組明顯降低，與郭培霞[7]等的研究相一致。國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道SLE患者維生素D不足與缺乏發(fā)生率在50%～75%[8，9]。本實(shí)驗(yàn)SLE組25（OH）D3水平不足與缺乏的發(fā)生率為74.29%，與文獻(xiàn)結(jié)果一致。有研究發(fā)現(xiàn)25（OH）D3水平與SLEDAI評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)[10]，且疾病活動(dòng)性較高的SLE患者血清中低水平維生素D與IL-1、TNF-α的表達(dá)有高度相關(guān)性。本實(shí)驗(yàn)中25（OH）D3水平SLEDAI評(píng)分呈明顯負(fù)相關(guān)，提示25（OH）D3可能對(duì)SLE病情有緩解作用。而Fragoso et al[11]的研究卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)維生素D與疾病活動(dòng)性的關(guān)系，這可能與研究樣本大小、種族、入組病例季節(jié)不同有關(guān)。

幾乎所有的SLE患者均有病理基礎(chǔ)上的腎臟受損，但只有部分患者出現(xiàn)相關(guān)臨床表現(xiàn)，本實(shí)驗(yàn)中典型腎炎組和非腎炎組比較，25（OH）D3水平顯著降低，可能因腎臟產(chǎn)生的1－α羥化酶是活化25（OH）D3所必需的酶，腎臟受損這一生物轉(zhuǎn)化受到抑制，有研究報(bào)道SLE患者合并LN，特別是腎功能不全更易發(fā)生維生素D缺乏[12]。王文姬等[13]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D3具有明顯腎臟保護(hù)作用。通過(guò)研究MRL/lpr小鼠SLE模型發(fā)現(xiàn)維生素D3能顯著減少尿蛋白，有效改善腎臟病變并延長(zhǎng)壽命。本實(shí)驗(yàn)中25（OH）D3水平與24 h尿蛋白、尿微量白蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，可能也反映了腎臟功能與25（OH）D3水平的關(guān)系。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有光過(guò)敏者25（OH）D3較無(wú)光過(guò)敏者顯著降低，這可能與光過(guò)敏者日光照射不足導(dǎo)致皮膚生成的內(nèi)源性維生素D減少有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)補(bǔ)充維生素D可減輕狼瘡鼠的皮膚損害，石慧等[14]比較86例SLE患者和62例健康對(duì)照組的維生素D水平，發(fā)現(xiàn)SLE患者維生素水平明顯降低，且維生素D水平與腎臟受損、光敏感有關(guān)。

本研究顯示抗dsDNA抗體陽(yáng)性組血清25（OH）D3水平明顯下降，與國(guó)外的研究結(jié)果[15]一致，這可能與維生素D對(duì)B細(xì)胞的抑制有關(guān)。此外，在SLE患者中發(fā)現(xiàn)抗維生素D抗體，并且該抗體與抗dsDNA抗體有顯著相關(guān)性[16]。有研究發(fā)現(xiàn)25（OH）D3與SLEDAI評(píng)分、低補(bǔ)體血癥、高滴度dsDNA顯著相關(guān)[17]，本實(shí)驗(yàn)顯示維生素D與C3呈正相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)與C4有相關(guān)性，有待于進(jìn)一步研究。

Chen等[6]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可抑制B細(xì)胞增殖、分化，抑制漿細(xì)胞產(chǎn)生IgG、IgM等，并可抑制B細(xì)胞功能，加速其凋亡，體外研究發(fā)現(xiàn)骨化三醇可有效減少I(mǎi)gG、IgM的產(chǎn)生。本實(shí)驗(yàn)中，SLE組25（OH）D3水平與IgG呈負(fù)相關(guān)，與IgM、IgA無(wú)明顯相關(guān)性，研究結(jié)果的差異性也說(shuō)明SLE免疫機(jī)制復(fù)雜，目前尚不能明確。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究得出，SLE患者的炎癥本身可能會(huì)加速維生素D的分解代謝[4]，維生素D水平低下可能會(huì)引起一個(gè)持續(xù)的炎癥過(guò)程。本實(shí)驗(yàn)中維生素D與ESR呈負(fù)相關(guān)，與CRP無(wú)明顯相關(guān)性，與石慧[18]等研究結(jié)果一致。

維生素D缺乏與不足在SLE患者中普遍存在，其缺乏與不足可增強(qiáng)自身免疫反應(yīng)的程度。SLE患者中維生素D的缺乏與不足，可能與因光過(guò)敏需要避免陽(yáng)光，腎臟受累致合成不足，以及抗維生素D抗體存在有關(guān)。檢測(cè)維生素D水平可作為判斷SLE患者病情的一個(gè)臨床指標(biāo)，Doria[19]等研究認(rèn)為維生素D是潛在的免疫調(diào)節(jié)因子，具有改善SLE患者病情甚至治療SLE的能力。

綜上所述，SLE患者在確診時(shí)就普遍存在維生素D缺乏及不足的問(wèn)題，其與疾病活動(dòng)性以及常見(jiàn)臨床指標(biāo)的相關(guān)性提示了維生素D有望作為SLE早期診斷、病情評(píng)估的手段，監(jiān)測(cè)及適當(dāng)補(bǔ)充維生素D對(duì)治療SLE有益。本研究與國(guó)內(nèi)外的研究都屬于回顧性研究，不能較好的反映血清維生素D與SLE之間的因果關(guān)系，維生素D缺乏與不足在SLE發(fā)病機(jī)制中的作用尚不清楚，且尚無(wú)大樣本前瞻性的關(guān)于SLE患者維生素D補(bǔ)充的臨床研究，所以仍有許多工作尚待完善。

[1]Veldman CM，Cantorna MT，DeLuca HF．Expression of 1，25-dihydroxyvitamin D（3）receptor in the immune system[J]．Arch Biochem Biophys，2000，374（2）：334-338．

[2]Hochberg MC.Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum1997；40（9）：1725.

[3]Hamza RT，Awwad KS，AliMK，et al．Reduced serum concentrations of 25-hydroxy vitamin D in Egyptian patients with systemic lupus erythematosus：relation to disease activity[J]．Med SciMonit，2011，17（12）：CR711-718．

[4]Ben-Zvi I，Aranow C，Mackay M，et al.The impact of vitamin D on dendritic cell function in patients with systemic lupuserythematosus[J].PLo SOne，2010，5（2）：e9193.

[5]Penna G，Adorini L．1 Alpha，25-dihydroxyvitamin D3inhibits differentiation，maturation，activation，and survival of dendritic cells leading to impaired alloreactive T cell activation[J]．J Immunol，2000，164（5）：2405-2411．

[6]Chen S，Sims GP，Chen XX，et al．Modulatory effects of 1，25-dihydroxy vitamin D3on human B cell differentiation[J]．J Immunol，2007，179（3）；1634—1647．

[7]郭培霞，汪國(guó)生，周晶晶，等.SLE血清25羥基維生素D3與漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞相關(guān)性研究[J].中華疾病控制雜志，2014，18（8）：748-751.

[8]Thudi A，Yin S，Wandstrat AE，et al．Vitamin D levels and disease status in Texas patients with systemic lupus erythematosus[J]．Am JMed Sci，2008，335（2）：99-104．

[9]鄭一君，胡大偉，陳盛，等．系統(tǒng)性紅斑狼瘡初發(fā)患者外周血中維生素D及其受體mRNA的水平和意義[J]．中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2009，13（9）：595-598．

[10]Amital H，Szekanecz Z，Szücs G，et al．Serum concentrations of 25-OH vitamin D in patients with systemic lupuserythematosus（SLE）are inversely related to disease activity：is it time to routinely supplement patients with SLE with vitamin D?[J]．Ann Rheum Dis，2010，69（6）：1155-1157．

[11]Fragoso TS，Dantas AT，Marques CD，et al.25-Hydroxyivitamin D3levels in patients with systemic lupus erythematosus and its association with clinical parameters and laboratory tests[J].Rev Bras Reumatol.2012；52（1）：60-5.

[12]Bogaczewicz J，Sysa-Jedrzejowska A，Arkuszewska C，etal．Vitamin D status in systemic lupus erythematosus patients and its association with selected clinical and laboratory parameters[J].Lupus，2012，21（5）：477－484．

[13]王文姬，陳楠．活性維生素D3與腎臟病[J]．腎臟病與透析腎移植雜志，2006，15（3）：261-266．

[14]石慧，任天麗，黃紅宇，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清維生素D水平變化及意義[J].山東醫(yī)藥，2011，51（2）：104-105.

[15]Mok CC，Birmingham DJ，Ho LY，et al.Vitamin D deficiency asmarker for disease activity and damage in systemic lupus erythematosus：a comparison with anti-dsDNA and anti-C1q[J].Lupus，2012；21（1）：36-42.

[16]Carvalho JF，Blank M，Kiss E，et al.Antivitamin D，vitamin D in SLE：preliminary results[J].Ann N Y Acad Sci. 2007，1109（1）：550-557.

[17]Attar SM，Siddiqui AM．Vitamin D deficiency in patients with systemic lupus erythematosus[J].Oman Med J，2013，28（1）：42-47．

[18]石慧，任天麗，林華，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡女性患者血清25（OH）D3水平測(cè)定及其與骨密度關(guān)系的研究[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2012，18（4）：313-316.

[19]Doria A，Zen M，Canova M，etal.SLE diagnosis and treatment：when early is early[J].Autoimmunity reviews，2010，10（1）：55-60.

Change of Vitam in D level in SLE patients and its clinical significance

LIYun1ZHU Yun2LIMing2ZHANG Zhuqing2CHEN Xiyan1
1.Department of Internal Medicine,Weifang Medical School,Weifang 261053,China;2.Department of Rheumatism Immunity,Weifang Medical School Affiliated Weifang People’s Hospital,Weifang 261053,China

ObjectiveTo detect the change of vitamin D level in first-diagnosed SLE patients and to discuss its clinical significance.MethodsThemethod of chemiluminescence immunoassay was applied to detect the 25(OH)D3level in 35 SLE patients(SLE group)first diagnosed during May 2014 and August 2015,and 35 healthy volunteers(control group).The relations of 25(OH)D3to SLEDAI scores,renal involvement,photosensitization,and clinical indicators of SLE patientswere analyzed.ResultsThe serum 25(OH)D3level in SLE patients was significantly lower than that in the control group(t=-3.97,P＜0.001).The incidence of insufficient 25(OH)D3was higher than that in the control group (χ2=11.46,P＜0.05),with impacting factors including renal involvement,photosensitization,and anti-dsDNA antibody. The 25(OH)D3levelwas related to disease activity,ESR,IgG,complement C3,urinemicroalbumin,and 24-hour urinary protein quantity(P＜0.05);and was not related to anti-Sm antibody,CRP,IgM,IgA,and complement C4.ConclusionThe 25(OH)D3level in first-diagnosed SLE patients is significantly reduced,which is probably involved in the development of SLE and can be considered as the predictive index of SLE disease activity.

Systemic lupus erythematosus;Vitamin D;Disease activity;Nephritis;Photosensitization

R593.22

B

1673-9701（2015）36-0021-04

2015-11-02）

△在讀碩士研究生

▲通訊作者