羅丹, 李小芳, 余琳, 羅麗佳, 冉茂蓮, 周維, 向志蕓

·炮制制劑·

基于液固壓縮技術葛根總黃酮片速釋機理探究

羅丹, 李小芳, 余琳, 羅麗佳, 冉茂蓮, 周維, 向志蕓

目的：探討液固壓縮技術提高葛根總黃酮溶出度的機制。方法：采用液固壓縮技術制備葛根總黃酮速釋片，比較液固壓縮片與原料藥、市售片的溶出度，通過差示掃描量熱法（DSC）、粉末接觸角測定儀等探討液固壓縮技術的增溶機制。結果：葛根總黃酮液固壓縮片較市售片、原料藥的溶出有大幅度提高。DSC表明葛根素的特征峰消失，隨著添加劑PVPK30占藥物溶液比例的增加，液固壓縮粉末的接觸角逐漸減小。結論：液固壓縮技術可提高葛根總黃酮溶出時的有效表面積，改善藥物潤濕性，使難溶性藥物快速釋放。

葛根總黃酮；液固壓縮技術；溶出度；接觸角

液固壓縮技術（Liquisolid Compacts technique）即溶液粉末化技術，將難溶性藥物溶解或懸浮于液體賦形劑中，與選取的載體和涂層材料混合均勻，轉(zhuǎn)化為具有良好流動性和可壓性的粉末[1]。目前，已確定液固壓縮技術能有效提高難溶性藥物的溶出度，但其增溶機制尚不明確[2]。

葛根總黃酮為葛根( Radix Pueraiae )的主要成分，具有抗心律失常、擴張冠狀動脈、松弛血管平滑肌、降低血壓、降低血糖，改善腦部缺血等作用，常用于治療高血壓、冠心病、心絞痛等疾病，被廣泛地應用于心腦血管疾病的治療[3]。然而，葛根總黃酮的主要成分葛根素的水溶性差，限制了其口服吸收，生物利用度低[4]。本實驗采用液固壓縮技術制備葛根總黃酮片劑，提高葛根總黃酮的溶出度，并探究液固壓縮片速釋的機制。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

DP-I型單沖壓片機（上海中藥機械廠）, ZRS-8G智能溶出試驗儀（天大天發(fā)科技有限公司），UV-6000型紫外可見分光光度計（上海美譜達儀器

有限公司），SB-5200DT型超聲儀（功率：200w，工作頻率：40KHz；寧波新芝生物科技股份有限公司），DSC差示掃描量熱儀（北京恒久科學儀器廠），JF99A型粉體接觸角測定儀（上海中晨數(shù)字技術設備有限公司）等。

1.2 試藥

葛根總黃酮（總黃酮含量80.85%，西安飛達生物技術有限公司，批號FD20130912）,葛根素對照品（98.0%，中國食品藥品檢定研究所，批號110752-200912），吐溫-80（成都市科龍化工試劑廠），微晶纖維素PH-101（MCC, 成都市科龍化工試劑廠），微粉硅膠200（成都市科龍化工試劑廠），羧甲基淀粉鈉（成都市科龍化工試劑廠），蒸餾水等。

2 方法與結果

2.1 處方與工藝

2.1.1 處方 低濃度液固壓縮片（C-PVP-0%、C -PVP-1%、C-PVP-5%、C-PVP-10%、C-PVP-25%）：藥液比1:4，葛根總黃酮10mg，吐溫-80 40mg，液體負載因子Lf=0.2046，載體和涂層材料比值R=15，微晶纖維素PH-101做載體，微粉硅膠200做涂層材料，5%羧甲基淀粉鈉為崩解劑，pvpk30做添加劑，分別占藥物溶液總重的0%，1%，5%，10%，25%（w/w）[5,6]。

高濃度液固壓縮片（C-LC）：葛根總黃酮10mg，配置藥物濃度為415.3g．L-1的藥物溶液，其他輔料比例與低濃度液固壓縮片一致。以上各處方組分參數(shù)見表1。

表1 葛根總黃酮液固壓縮片的處方參數(shù)值

2.1.2 工藝 將葛根總黃酮溶解于液體賦形劑吐溫-8 0中，并在藥物溶液中加入一定量的PVPK30（C-PVP-0%、C -PVP-1%、C-PVP-5%、C-PVP-10%、C-PVP-25%），再連續(xù)加入載體，研缽研磨均勻得濕混合物，然后加入涂層材料研磨均勻轉(zhuǎn)化為干燥粉末。最后，加入5%羧甲基淀粉鈉，混合均勻，直接粉末壓片?？刂朴捕仍?0～40N。

2.2 片劑的質(zhì)量評價

2.2.1 片重差異 根據(jù)2010 年版《中華人民共和國藥典》[7]附錄ⅠD 片劑的方法進行測定。取各片劑20 片，分別精密稱定每片的重量。每片重量與標示片重比較，標示片重0. 3g 以下的重量差異限度為±7. 5%，0.3g以上限度為±5%。超出重量差異限度不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。結果C-PVP-0%、C -PVP-1%、C-PVP-5%、C-PVP-10%、C-PVP-25%和C-LC的片重差異分別為±1.0%、±1.7%、±1.2%、±0.6%、±0.4%、±0.6%，均符合規(guī)定。

2.2.2 崩解時限 根據(jù)2010 年版《中華人民共和國藥典》[7]一部附錄Ⅻ A 崩解時限檢查法中的片劑方法進行測定。溫度37 ℃，取藥片6片分別置于吊籃的玻璃管內(nèi)，啟動崩解進行測定。結果市售片（愈風寧心片）崩解時限為38min23.4s，而C-PVP-0%、C -PVP-1%、C-PVP-5%、C-PVP-10%、C-PVP-25%和C-LC的崩解時限分別為5min29.5s、3min12.1s、1min29.7s、17min8s、23min11.4s、15min22.5s。

2.2.3 碎脆度 取各處方6片，除塵后進行稱量，然后置于脆碎測定的位置，振搖過后，取出片劑，除塵稱重，計算應不大于1%。結果C-PVP-0%、C -PVP-1%、C-PVP-5%、C-PVP-10%、C-PVP-25%和C-LC分別為0.43%、0.25%、0.63%、0.38%、0.67%、0.87%，均符合規(guī)定。

2.3 葛根總黃酮溶出度的測定

2.3.1 對照品溶液的制備 取葛根素對照品適量，精密稱定，蒸餾水定容于50 mL 容量瓶中，制成每1 mL 含0.2454mg 葛根素的對照品溶液。

2.3.2 標準曲線的制備 分別精密量取對照品溶液0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5 mL，于10 mL容量瓶蒸餾水定容，250 nm 波長處測吸光度。以葛根素質(zhì)量濃度為橫坐標，吸光度為縱坐標求得的線

性方程為Y =0.0754X-0.0082，R=0.9995，表明葛根素在4.908～ 12.27 μg．mL-1之間線性關系良好。

2.3.3 溶出度測定方法 采用2010 年版《中華人民共和國藥典》[7]二部附錄ⅩC 溶出度測定法中的漿法對各液固壓縮處方、原料藥和市售片（愈風寧心片）的溶出度進行測定。轉(zhuǎn)速為100 r．mL-1，溫度為37℃，以900 mL 超聲脫氣蒸餾水作溶出介質(zhì)。取片劑各6 片投入溶出杯內(nèi)，分別于1，3，5，10，20, 30, 60 min 取樣10 mL，經(jīng)孔徑0.8μm濾膜過濾，取續(xù)濾液，得樣品溶液，同時補充等體積等溫度的新鮮介質(zhì)，操作在30 s內(nèi)完成。根據(jù)“2.3.2”項下方法測定，結果見圖1、圖2。

圖1 溶出曲線

圖2 藥物5min內(nèi)的溶出百分率

由C-LC與C-PVP-0%可知，藥物溶液濃度越低，液固壓縮片的藥物釋放越快。這可能是當藥物濃度高于藥物在吐溫-80中的溶解度（415.3g．L-1）時，藥物以溶解狀態(tài)存在于液體賦形劑中的量變少，導致溶出度降低，這是加入添加劑PVPK30的主要原因[7]；通過各處方的Q5min可知，C-PVP-0%～5%，隨著PVPK30加入量的增加，藥物的溶出度增加，C-PVP-10%和C-PVP-25%的溶出度降低，可能使停滯擴散層的粘度增大反而阻礙了藥物的釋放。液固壓縮片的溶出度明顯優(yōu)于市售片和原料藥，表明液固壓縮技術可顯著改善藥物的溶出度[8]。

2.4 差式掃描量熱法（DSC）

分別取樣品原料藥、物理混合物、C-PVP-5%、PVPK30各約3～6mg，以10℃．min-1的掃描速率，在掃描范圍 25～350 ℃溫度內(nèi)掃描[9]，結果見圖3。

圖3 不同樣品的熱分析圖

由圖3可知，原料藥和物理混合物的熱分析曲線相似，它們分別在209.2℃和230.5℃處均有明顯的特征峰，說明物理混合物的藥物晶型未被破壞。輔料PVPK30在54.2℃處有一吸熱的寬峰為其特征峰，而液固壓縮片C-PVP-5%的藥物特征峰和PVPK30的輔料特征峰均消失，說明藥物在液固壓縮片中以分子或無定型狀態(tài)存在。

2.5 粉末接觸角的測定

根據(jù)Washburn法測定液體在壓實粉體床中的滲透速度測定粉體的接觸角[10]。在液體滲透過程中，壓縮粉體中氣體引起的壓力差平方(?P)2是時間t的函數(shù)，即

β為常數(shù)，其值僅與粉體床本身的性質(zhì)有關，如果每次實驗時粉體床的密度相同，則β應為定值，其中，γ為表面張力，η為溶液粘度，k為斜率。實際測定時，由于完全潤濕性的液體很難找到，往往只是以一種潤濕性較好的液體代替完全潤濕的液體，得出的值是一個相對值，相對接觸角θ的計算公式如下：

由（3）可知β值越大，相對接觸角θ越小，潤濕性越好。本實驗選取蒸餾水（溶出介質(zhì)）作為潤濕液，溫度為22℃，表面張力為72.6Mn．m-1，粘度為1.00mPa．s-1，原料藥、C-LC、C-PVP-0%、

C-PVP-1%、C-PVP-5%、C-PVP-10% 、C-PVP-25%為樣品。分別取50s～900s、50s～1000s、50s～1100s、50s～1200s、50s～1300s、50s～1400s6個時間段記錄β值，計算其平均值和相對標準偏差，結果見表2，原料藥及液固壓縮粉末（C-PVP-5%）的表面壓-時間曲線見圖4。

表2 不同樣品的β平均值及相對標準偏差

圖4 原料藥和液固壓縮粉末的表面壓-時間曲線

由圖4可知，液固壓縮粉末較原料藥的潤濕性有顯著的提高。由表2可知，低濃度粉末（C-PVP-0%）比高濃度粉末（C-LC）的潤濕性好，這可能是因為液體賦形劑的量較大，吐溫-80作為液體賦形劑可有效降低粉末與溶出介質(zhì)之間的表面張力，提高潤濕性。同時，隨著PVPK30的量不斷增加，β增大，相對接觸角減小，潤濕性逐漸提高。這可能是由于PVPK30作為一種親水性高分子聚合物，可增加液固粉末的潤濕性。

3 討論

液固壓縮技術提高藥物溶出度的機制可能與增加藥物溶出表面積和提高藥物粒子潤濕性有關[11]。根據(jù)“Noyes-Whiteny”方程和“擴散層模型”理論[12]，藥物溶出度（DR）的計算公式：

h為停滯擴散層的厚度，其為在藥物顆粒周圍溶解的液體；D為藥物分子通過擴散層的擴散系數(shù)；S為藥物溶出時的有效表面積，C為溶出介質(zhì)中藥物的濃度；Cs為藥物在溶出介質(zhì)中的飽和溶解度。其中，Cs為一個特征常數(shù)，只與藥物和溶出介質(zhì)有關。由于本實驗的溶出度實驗均在恒定的溶出條件（漿法，37℃，100 r．min-1）、相同溶出介質(zhì)（蒸餾水）中，我們可以假設停滯擴散層的厚度（h）和藥物分子的擴散系數(shù)（D）幾乎保持相同。據(jù)公式（4）可知，DR與停滯擴散層的濃度梯度（Cs-C）和藥物溶出有效表面積呈正比。由于液固壓縮片中藥物先溶解于液體賦形劑中，有效地提高了藥物溶出時的表面積，并且隨著PVPK30的加入，提高了藥物粒子的潤濕性，使得液固壓縮片的溶出度較原料藥和市售片有了顯著的提高。

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(責任編輯：李蕓霞)

Investigation of immediate-release mechanism of Radix Puerariae flavones tablets based on liquisolid compacts technique/

LUO Dan, LI Xiao-fang, YU Lin, LUO Li-jia, RAN Mao-lian, ZHOU Wei, XIANG Zhi-yun//(Pharmacy College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; The Ministry of Education Key Laboratory of Standardization of Chinese Herbal Medicine; Key laboratory of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources in Sichuan Province—Key Laboratory Breeding Base of Co-founded by Sichuan Province and MOST, Chengdu 611137, Sichuan)

Objective:To investigate the mechanism of improving dissolution rate of Radix Puerariae favones by liquisolid compacts technique.Method:Radix Puerariae flavones liquisolid tablets were prepared by liquisolid compacts technique. Dissolution rate of liquisolid tablets and crude drug, common tablets were compared. The mechanism of improving dissolution rate of liquisolid compacts was investigated by differential scanning calorimetry（DSC）and contact angles machine of powders.Result:Radix Puerariae favones liquisolid tablets were much more soluble than crude drug and common tablets.DSC showed that the characteristic peaks of drug in liquisolid tablets had vanished. The contact angle of liquisolid compacts powders was decreased along with the increased percentage of PVPK30 in drug solution.Conclusion:Liquisolid compacts can increase effective surface area of drugs dissolution and improve drugs wetting properties, then allow rapid dissolution of poorly soluble drugs.

Radix Puerariae favones；Liquisolid compacts technique；dissolution rate；contact angel

R 283.3

A

1674-926X(2015)02-014-04

四川省教育廳重點項目（編號：12ZA042）；成都中醫(yī)藥大學科技發(fā)展基金（編號：ZRMS201240）

成都中醫(yī)藥大學藥學院 中藥材標準化教育部重點實驗室四川省中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用重點實驗室—省部共建國家重點實驗室培育基地，四川 成都 611137

羅丹（1989-），女，在讀碩士研究生，主要從事中藥新劑型及新技術方向研究

Tel:13438024307 Email:929145900@qq.com

李小芳，女，教授，博士生導師；主要從事中藥新劑型及新技術方向研究

Email:lixiaofang918@163.com

2014-09-03